Diagnostico Prenatal, Monografías, Ensayos de Obstetricia

¡Descarga Diagnostico Prenatal y más Monografías, Ensayos en PDF de Obstetricia solo en Docsity! 283 CAPÍTULO 14 Diagnóstico prenatal Se identifi can anomalías congénitas mayores durante el emba- razo o poco después del nacimiento en 2 a 3% de los embarazos. Éstas causan el 20% de las muertes infantiles en Estados Unidos y rebasan al parto prematuro como la causa más frecuente (Kochanek, 2011). El diagnóstico prenatal es la ciencia que identifi ca malformaciones, alteraciones, anomalías cromosómi- cas y otros síndromes genéticos en el feto. Incluye las pruebas de detección habituales de aneuploidía y defectos en el tubo neu- ral; pruebas diagnósticas invasivas como el muestreo de vellosi- dades coriónicas y amniocentesis; detección adicional y pruebas diagnósticas ofrecidas a las personas con riesgo de trastornos genéticos específi cos y el diagnóstico de malformaciones estruc- turales mediante ecografía especializada y otras técnicas de ima- genología fetal descritas en el capítulo 10 (pág. 194). El objetivo del diagnóstico prenatal es proporcionar información exacta sobre el pronóstico a corto y largo plazos, el riesgo de recurren- cia y el tratamiento potencial para mejorar la asesoría y optimi- zar los resultados. Las anomalías estructurales fetales pueden desarrollarse al menos de tres maneras. El mecanismo más frecuente es la mal- formación, una anomalía intrínseca “programada” en el desarro- llo, sin importar si se conoce o no una causa genética precisa. Los ejemplos incluyen la espina bífi da y el onfalocele. Un segundo mecanismo es la deformación, en la que el feto se desa- rrolla de manera anormal por fuerzas mecánicas extrínsecas impuestas en el ambiente intrauterino. Un ejemplo es la con- tractura de las extremidades secundarias al oligohidramnios por agenesia renal bilateral. Un tercer tipo es la interrupción, que es un cambio más grave en la forma o la función producido cuando un tejido con rasgos genéticos normales se modifi ca a causa de una agresión específi ca. Un ejemplo es el daño por una banda amniótica, que puede producir un defecto por reducción de una extremidad. También puede haber múltiples anomalías estructurales o del desarrollo que conforman un síndrome, secuencia o asocia- ción. Un síndrome es un conjunto de anomalías o defectos que tienen la misma causa, como la trisomía 18. Una secuencia des- cribe anomalías desarrolladas en cadena a partir de una agresión inicial. Un ejemplo es la secuencia de Pierre-Robin, en la que la micrognatia causa desplazamiento posterior de la lengua, glo- soptosis, el cual genera una hendidura redondeada posterior en el paladar. Una asociación es un grupo de anomalías específi cas que con frecuencia ocurren juntas, pero no parecen tener un vínculo etiológico. Por ejemplo, el diagnóstico de la asociación VACTERL incluye tres o más de los siguientes: defectos verte- brales, atresia anal, defectos cardiacos, fístula traqueoesofágica, anomalías renales y alteraciones de las extremidades (limbs). Debido a la superposición de patrones de anomalías, resulta muy evidente que la clasifi cación de las malformaciones fetales es difícil y es necesario hacer clasifi caciones en forma periódica. DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Estos defectos incluyen anencefalia, espina bífi da, cefalocele y otras anomalías en la fusión (squisis) espinal. Las características de estas anomalías se detallan en el capítulo 10 (pág. 201) y la cirugía fetal para espina bífi da se trata en el capítulo 16 (pág. 325). Los defectos en el tubo neural (NTD, neural-tube defects) son la segunda clase más frecuente de defectos congénitos des- pués de las anomalías cardiacas; su frecuencia publicada es cer- cana a 0.9 por 1 000 nacimientos (Cragan, 2009; Dolk, 2010). Hace más de 40 años, Brock et al. (1972, 1973) observaron que en los embarazos complicados por NTD era más alta la concen- DEFECTOS DEL TUBO NEURAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 SÍNDROME DE DOWN Y OTRAS ANEUPLOIDÍAS . . . . . . 288 Detección en el primer trimestre . . . . . . . . . . . . . 289 Detección en el segundo trimestre . . . . . . . . . . . . 290 Detección ecográfica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 EMBARAZOS CON RIESGO ELEVADO DE TRASTORNOS GENÉTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PRENATALES Y PREVIAS A LA IMPLANTACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 284 Paciente fetal SECCIÓ N 5 tración de fetoproteína α (AFP, alpha-fetoprotein) en el suero materno y el líquido amniótico. Esto constituyó la base para la primera prueba de detección sérica de un defecto fetal. ■ Factores de riesgo El cuadro 14-1 muestra algunos factores de riesgo para NTD, los factores genéticos representan la categoría más grande. Los NTD aislados tienen un modo de herencia multifactorial. El riesgo de recurrencia es cercano al 3 a 5% si una pareja tuvo un hijo con anencefalia o espina bífi da; de 5% si alguno de los padres nació con un NTD, y de hasta 10% si una pareja tiene dos hijos afectados. Es importante señalar que 95% de los NTD se desarrollan sin antecedentes familiares. Los polimorfi smos en el gen de metileno tetrahidrofolato reductasa, que alteran el metabolismo de la homocisteína y folato, se relacionan con un mayor riesgo de anencefalia y espina bífi da, así como de malfor- maciones cardiacas (Aneji, 2012; Harisha, 2010; Munoz, 2007; Yin, 2012). Los NTD son un componente de más de 80 síndro- mes genéticos; muchos incluyen otras anomalías susceptibles de diagnóstico prenatal (Milunsky, 2004). Otros factores de riesgo para NTD incluyen hipertermia, medicamentos que alteran el metabolismo del ácido fólico e hiperglucemia por diabetes dependiente de insulina. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que la diabetes causa estas anomalías, los estudios en roedores encontraron que el estrés oxidativo por la hiperglucemia embrionaria se relaciona con apoptosis en el tubo neural en desarrollo (Li, 2012; Sugimura, 2009; Yang, 2008). El riesgo de estos defectos también aumenta en ciertos grupos raciales y étnicos, así como en las poblaciones de algunas regiones geográfi cas. Por ejemplo, datos recientes de registros poblacionales indican una prevalencia de NTD de 1.0 a 1.3 por cada 1 000 nacimientos en el Reino Unido, compa- rado con 0.9 por cada 1 000 en Estados Unidos (Cragan, 2009) Dolk, 2010). En Estados Unidos, el riesgo puede ser dos veces más alto entre las mujeres nacidas en México (Velie, 2006). Prevención La mayoría de las mujeres con riesgo elevado de NTD se bene- fi cia con 4 mg de ácido fólico al día antes de la concepción y durante el primer trimestre. Esto adquiere importancia particu- lar si la mujer tiene uno o más hijos con estos defectos o si la paciente o su pareja están afectados. Es probable que el ácido fólico complementario no reduzca el riesgo de NTD en pacien- tes con exposición a ácido valproico, diabetes previa a la gesta- ción, fi ebre o exposición a tinas de agua caliente durante el pri- mer trimestre o defectos relacionados con un síndrome genético (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013b). La política de fortifi cación habitual de los granos de cereal con ácido fólico, que se instauró en Estados Unidos desde 1998, proporciona cerca de 200 μg adicionales de ácido fólico al día y puede reducir la primera aparición de NTD en las mujeres de bajo riesgo en cerca del 20% (Honein, 2001). Se recomienda que todas las mujeres con riesgo bajo tomen 400 μg de ácido fólico oral al día antes de la concepción y durante el primer trimestre para reducir el riesgo de NTD hasta en 80% (cap. 8, pág. 159). ■ Detección por fetoproteína α sérica materna La fetoproteína α (AFP) es una glucoproteína producida por el saco vitelino fetal y más tarde por el tubo digestivo y el hígado del feto. Es la principal proteína sérica del embrión y el feto, por lo que es análoga a la albúmina. Como se muestra en la figura 14-1, su concentración aumenta de manera constante en el suero fetal y el líquido amniótico hasta las 13 semanas de gesta- ción, después de lo cual la cifra desciende con rapidez. Por el contrario, la AFP se encuentra en cantidades siempre crecientes en el suero materno después de las 12 semanas. El gradiente de concentración normal entre el plasma fetal y el suero materno es cercano a 50 000:1. Los defectos en el tegumento fetal, como CUADRO 14-1. Factores de riesgo para defectos en el tubo neural Causas genéticas Antecedente familiar, herencia multifactorial Mutación MTHFR: 677C→T Síndromes con herencia autosómica recesiva: Meckel Gruber, Roberts, Joubert, Jarcho-Levin, HARDE (hidrocefalia, agiria, displasia retiniana, encefalocele) Aneuploidía: trisomías 13 y 18, triploidía Exposiciones ambientales Diabetes, hiperglucemia Hipertermia: tinas de agua caliente o sauna, fiebre (controversial) Medicamentos: ácido valproico, carbamazepina, cumarínicos, talidomida, efavirenz Geográficos: grupo étnico, dieta y otros factores Reino Unido, India, China, Egipto, México, Estados Unidos al sur de los Apalaches MTHFR, tetrahidrofolato de metileno reductasa. Líquido amniótico (μg/ml) 10 3 20 30 40 Semanas de gestación Plasma fetal (mg/ml) Suero materno (ng/ml) F et o p ro te ín a α (A F P ) FIGURA 14-1. Diagrama de la concentración de fetoproteína α (AFP) a lo largo de la edad gestacional en plasma fetal, líquido amniótico y suero materno. La escala se refiere a la concentración plasmática fetal, que es casi 150 veces más alta que la del líquido amniótico y 50 000 veces mayor que la concentración en suero materno. 287Diagnóstico prenatal CA P ÍTU LO 1 4 cercana al 98% para los NTD abiertos, con una tasa de resultados positivos falsos de 0.4% (Milunsky, 2004). Otras anomalías feta- les relacionadas con la concentración de AFP en el líquido amnió- tico y resultado positivo para acetilcolinesterasa incluyen defectos de la pared ventral, atresia esofágica, teratoma fetal, extrofi a de la cloaca y anomalías cutáneas como la epidermólisis ampollosa. Elevación inexplicable de la AFP sérica materna Si no se detecta una anomalía fetal o placentaria después del examen ecográfi co especializado, con o sin amniocentesis, el aumento de la MSAFP se considera inexplicable. Estos embara- zos tienen riesgo alto de varios resultados adversos que incluyen anomalías fetales o síndromes genéticos no detectables en la eco- grafía, restricción del crecimiento fetal, oligohidramnios, des- prendimiento placentario, rotura prematura de membranas, parto prematuro y muerte fetal. Se asume que muchas de estas complicaciones se deben al daño o disfunción de la placenta. Es importante señalar que la elevación de la AFP no se considera útil en la clínica como herramienta de detección para resultados adversos del embarazo debido a su sensibilidad y valor predic- tivo positivo bajos. No se ha identifi cado un programa especí- fi co de vigilancia materna o fetal que tenga una infl uencia favo- rable en los resultados del embarazo (Dugoff , 2010). En el Parkland Hospital, la atención prenatal para estas mujeres no se modifi ca, a menos que surja una complicación específi ca. A pesar de la larga lista de resultados adversos posibles, resulta tranquilizador que la mayoría de las mujeres con aumento inex- plicable de la AFP tiene resultados normales. Los valores dema- siado altos o bajos de otros analitos séricos usados en protocolos para detección de aneuploidía se revisan en la página 290. ■ Tratamiento del feto con espina bífida Todavía existe controversia sobre el tipo de parto óptimo para un feto con espina bífi da abierta. Algunos recomiendan la ope- ración cesárea antes del inicio del trabajo de parto, e indican que puede reducir el riesgo de traumatismo mecánico e infección espinal. Aunque algunos observaron mejor función motora en A B FIGURA 14-4. A. Imagen de la cabeza fetal a nivel de los ventrículos laterales en presencia de espina bífida, muestra el arqueamiento interno o la ondulación de los huesos frontales (flechas), el signo del limón. La imagen también muestra ventriculomegalia. B. Imagen de la cabeza fetal a nivel de la fosa posterior, muestra la curvatura anterior del cerebelo (flechas blancas) con borramiento de la cisterna magna, el signo del plá- tano. CUADRO 14-2. Trastornos relacionados con concentraciones anormales de fetoproteína α en suero materno Concentraciones altas Subestimación de la edad gestacional Embarazo múltiplea Muerte fetal Defecto del tubo neural Gastrosquisis Onfalocele Higroma quístico Obstrucción esofágica o intestinal Necrosis hepática Anomalías renales: riñones poliquísticos, agenesia renal, nefrosis congénita, obstrucción de vías urinarias Extrofia cloacal Osteogénesis imperfecta Teratoma sacrococcígeo Anomalía congénita de la piel Quiste pilonidal Corioangioma de la placenta Trombosis intervellosa de la placenta Desprendimiento placentario Oligohidramnios Preeclampsia Restricción del crecimiento fetal Hepatoma o teratoma materno Concentraciones bajas Obesidada Diabetes mellitusa Trisomía 21 o 18 Enfermedad trofoblástica gestacional Muerte fetal Sobreestimación de la edad gestacional a La fetoproteína α se ajusta para estos factores cuando se calculan los múltiplos de la mediana. 288 Paciente fetal SECCIÓ N 5 los niños nacidos por parto quirúrgico, otros no encontraron benefi cios en los resultados a corto o largo plazo (Lewis, 2004; Luthy, 1991; Merrill, 1998). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2013b) recomienda individualizar la vía del parto para el feto con espina bífi da. La cirugía fetal abierta para reparar los NTD ha sido tema de varios estudios clínicos. Adzick et al. (2011) publicaron un estu- dio crucial diseñado para comparar la cirugía fetal abierta para espina bífi da con la atención posnatal habitual. Estos autores del estudio Management of Myelomeningocele (MOMS) encontra- ron que en algunos casos, la cirugía fetal mejoraba los resultados motores y reducía la necesidad de la colocación de un cortocir- cuito ventriculoperitoneal a los dos o tres años de edad. Sin embargo, también publicaron que la cirugía misma se acom- paña de riesgos maternos y fetales signifi cativos. Esto se describe con más detalle en el capítulo 16 (pág. 325). SÍNDROME DE DOWN Y OTRAS ANEUPLOIDÍAS Al menos 8% de los productos de la concepción es aneuploide, y representa el 50% de los abortos en el primer trimestre y 5 a 7% de todos los mortinatos y muertes neonatales. Como se explica en la página 260, el riesgo de trisomías fetales aumenta con la edad materna, sobre todo después de los 35 años de edad. Los cuadros 14-3 y 14-4 muestran los riesgos de aneuploidía relacionada con la edad materna específi ca para los embarazos sencillos y gemelares. Otros factores de riesgo signifi cativos incluyen un embarazo previo con trisomía autosómica o triploi- día, o presencia de una anomalía cromosómica numérica o reacomodo estructural, como una translocación balanceada, ya sea en la madre o el padre. ■ Tipos de pruebas de detección Hasta mediados de la década de 1980, las pruebas diagnósticas prenatales para aneuploidía fetal se ofrecían por “edad materna avanzada”. Sin embargo, la edad sola es una prueba de detección defi ciente, ya que cerca del 70% de los embarazos con síndrome de Down ocurre en mujeres menores de 35 años. Hace casi 30 años, Merkatz et al. (1984) observaron que los embarazos con síndrome de Down se caracterizaban por concentraciones más bajas de AFP en suero materno entre las 15 y 20 semanas, y así se contó con la detección para mujeres más jóvenes. Durante los últimos 20 años se han realizado cuatro avances sustanciales en la detección de aneuploidía: 1. La adición de otros analitos séricos a la detección del segundo trimestre mejoró las tasas de detección de síndrome de Down hasta cerca del 80% para la prueba de cuádruple marcador (cuadro 14-5). 2. La detección en el primer trimestre entre las 11 y 14 semanas de gestación basada en la medición de la translucidez nucal fetal junto con analitos séricos alcanzó tasas comparables a las de la detección en el segundo trimestre en mujeres meno- res de 35 años (American College of Obstetricians and Gyneco- logists, 2013c). 3. Las combinaciones de la detección en el primer y el segundo trimestres producen tasas de detección del síndrome de Down de hasta 90 a 95% (Malone, 2005b). 4. Las pruebas de DNA fetal libre en el suero materno para trisomías 21, 18 y 13 se hicieron posibles para la detección en embarazos de alto riesgo, con una tasa de detección del 98% y tasa de resultados positivos falsos de 0.5% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b; Bianchi, 2012; Palomaki, 2011, 2012). Excepto por la prueba de DNA fetal libre, las pruebas para detección de aneuploidía en el primer y segundo trimestres se basan en un índice de probabilidad compuesto, y el riesgo rela- cionado con la edad materna se multiplica por este índice. Este principio también se aplica a la modifi cación del riesgo de sín- drome de Down con datos ecográfi cos específi cos (pág. 292). A cada mujer se le asigna un riesgo específi co expresado como CUADRO 14-3. Riesgo de síndrome de Down y cualquier aneuploidía relacionado con la edad materna en el segundo trimestre y al término en embarazos sencillos Síndrome de Down Cualquier aneuploidía Edad 2° Trimestre Término 2° Trimestre Término 35 1/250 1/385 1/132 1/204 36 1/192 1/303 1/105 1/167 37 1/149 1/227 1/83 1/130 38 1/115 1/175 1/65 1/103 39 1/89 1/137 1/53 1/81 40 1/69 1/106 1/40 1/63 41 1/53 1/81 1/31 1/50 42 1/41 1/64 1/25 1/39 43 1/31 1/50 1/19 1/30 44 1/25 1/38 1/15 1/24 45 1/19 1/30 1/12 1/19 Adaptado de Hook, 1983. CUADRO 14-4. Riesgo de síndrome de Down y cualquier aneuploidía relacionado con la edad materna en el segundo trimestre y al término en embarazos gemelares dicigóticosa Síndrome de Down Cualquier aneuploidía Edad 2° Trimestre Término 2° Trimestre Término 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 1/256 1/206 1/160 1/125 1/98 1/77 1/60 1/47 1/37 1/29 1/23 1/409 1/319 1/257 1/199 1/153 1/118 1/92 1/72 1/56 1/44 1/33 1/149 1/116 1/91 1/71 1/56 1/44 1/35 1/27 1/21 1/17 1/13 1/171 1/151 1/126 1/101 1/82 1/67 1/54 1/44 1/35 1/28 1/22 a El riesgo se aplica a uno o ambos fetos. Adaptado de Meyers, 1997. 289Diagnóstico prenatal CA P ÍTU LO 1 4 índice, 1:X. Sin embargo, cada prueba de detección tiene un valor predeterminado en el que se considera “positiva” o anor- mal. Para las pruebas del segundo trimestre, este umbral se esta- blece en el riesgo de síndrome de Down fetal en una mujer de 35 años, alrededor de 1 en 385 al término (cuadro 14-3). A las mujeres con una prueba de detección positiva se les debe ofrecer una prueba diagnóstica para cariotipo fetal por muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a). Asesoría Como los avances en la tecnología han mejorado la identifi cación de aneuploidía con las pruebas de detección disponibles, el Ame- rican College of Obstetricians and Gynecologists (2013c) recomienda que a todas las mujeres que acudan para atención prenatal antes de las 20 semanas se les ofrezca la detección. Los paradigmas de detección disponibles se muestran en el cuadro 14-5. Una prueba de detección positiva indica un mayor riesgo, pero no es diagnós- tica de aneuploidía. Por el contrario, un resultado negativo indica que el riesgo no está elevado, pero no garantiza un feto normal. Aunque el síndrome de Down es el centro de la mayoría de los protocolos para detección de aneuploidía, sólo representa cerca de la mitad de todos los casos de anomalías cromosómicas fetales. Las pruebas diagnósticas invasivas, como la muestra de vellosida- des coriónicas y la amniocentesis, son seguras y efectivas. Sin importar la edad, se asesora a todas las mujeres acerca de las dife- rencias entre las pruebas de detección y las diagnósticas, y se les da la opción de someterse a una prueba diagnóstica agresiva. ■ Detección en el primer trimestre El protocolo más usual es la medición ecográfi ca de la transluci- dez nucal y dos analitos séricos maternos. Esto se realiza entre las 11 y las 14 semanas de gestación. Translucidez nucal La translucidez nucal (NT, nuchal translucency) es el grosor máximo de la región subcutánea translúcida entre la piel y el tejido blando que cubre la espina fetal en la parte posterior del cuello (fig. 14-5). Se mide en el plano sagital, cuando la longi- tud corona-rabadilla es de 38 a 84 mm. El cuadro 10-3 presenta los criterios específi cos para la medición de la NT. Esta medida se expresa como múltiplo de la mediana específi ca para la edad gestacional, similar a lo descrito para los marcadores séricos en la detección de aneuploidía. El mero aumento del grosor de la NT no es una anomalía fetal, sino un marcador que conlleva un mayor riesgo. Casi un tercio de los fetos con aumento en el gro- sor de la NT tiene una anomalía cromosómica, de las cuales casi la mitad es síndrome de Down (Snijders, 1998). Como se muestra en el cuadro 14-5, como marcador aislado, la NT detecta 64 a 70% de los fetos con síndrome de Down, con una tasa positiva falsa del 5% y su sensibilidad máxima se alcanza a las 11 semanas (Malone, 2005b). El riesgo que con- fi ere el aumento en el grosor de la NT es independiente del de los analitos séricos, y la combinación de la NT con los valores de dichos analitos mejora mucho la detección de aneuploidía (Spencer, 1999). Por tanto, la NT casi siempre se usa sólo como CUADRO 14-5. Algunas estrategias para detección de síndrome de Down y su tasa de detección Estrategia Analitos Tasa de deteccióna (%) Detección 1er trimestre NT NT, PAPP-A y hCG o β-hCG libre NT sola 79–87 64–70 Prueba triple MSAFP, hCG o β-hCG libre, uE3 61–70 Prueba cuádruple MSAFP, hCG o β-hCG libre, uE3, inh 74–81 Detección integrada Detección de 1er trimestre y prueba cuádruple, los resultados se detienen hasta que se complete la prueba cuádruple 94–96 Detección secuencial por pasos Detección de 1er trimestre y prueba cuádruple Al 1% se le ofrece prueba diagnóstica después de la detección del 1er trimestre En 99% se procede a la prueba cuádruple, los resultados se detienen hasta que se complete ésta 90–95 Detección secuencial contingente Detección de 1er trimestre y prueba cuádruple Al 1% se le ofrece prueba diagnóstica después de la detección del 1er trimestre En 15% se procede a la prueba cuádruple, los resultados se detienen hasta que se complete ésta Al 84% no se le practican pruebas adicionales después de la detección del 1er trimestre 88–94 Prueba de DNA fetal libre (embarazos de alto riesgo) Sin analitos, secuenciación genómica paralela masiva 98 a Con base en una tasa de detección positiva del 5%. β-hCG libre, subunidad β libre de la hCG; hCG, gonadotropina coriónica humana; inh, inhibina dimérica α; MSAFP, fetopro- teína α en suero materno; NT, translucidez nucal; PAPP-A, proteína plasmática A relacionada con el embarazo; uE3, estriol no conjugado. Datos de Alldred, 2012; American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b; Cuckle, 2005; Malone, 2005b; Wapner, 2003. 292 Paciente fetal SECCIÓ N 5 tiva para aislar DNA fetal libre del plasma materno (pág. 279). Estudios recientes con estas técnicas en embarazos de alto riesgo producen tasas de detección de trisomías 21, 18 y 13 cercanas al 98%, con tasa de resultados positivos falsos de 0.5% o menos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b; Bianchi, 2012; Palomaki, 2011, 2012; Sparks, 2012). Esta tec- nología novedosa está disponible en la clínica como prueba de detección desde hace poco tiempo, pero no se considera susti- tuto para una diagnóstica. Se recomienda asesoría previa a la prueba. Si se obtiene un resultado anormal, debe ofrecerse ase- soría genética para confi rmarlo. Por ahora, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012b) recomienda ofrecer la prueba a los grupos siguientes: • Mujeres de 35 años o más al momento del parto. • Pacientes con signos ecográfi cos indicativos de riesgo alto de aneuploidía fetal. • Mujeres con un embarazo previo complicado por trisomías 21, 18 o 13. • La paciente o su pareja portan una translocación robertso- niana balanceada, que conlleva un mayor riesgo de trisomía fetal 21 o 13. • Pacientes con resultado anormal para aneuploidía en una prueba de detección del primer, segundo o combinada de primer y segundo trimestres. El College no recomienda ofrecer la prueba a las mujeres con embarazos de bajo riesgo o embarazo múltiple (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b). ■ Detección ecográfica Las anomalías mayores y los marcadores ecográfi cos menores contribuyen de manera signifi cativa a la detección de aneuploi- día. Como se muestra en el cuadro 14-6, con pocas excepciones el riesgo de aneuploidía relacionado con cualquier anomalía mayor es lo bastante alto para que esté indicado el ofrecimiento de una prueba con penetración corporal para análisis del cario- tipo fetal o de micromatrices multigénicas cromosómicas (pág. 275). Es importante señalar que un feto con una anomalía puede tener otras con menor probabilidad de ser detectadas por ecografía, incluso indetectables por este medio, pero que tam- bién afectan mucho el pronóstico. La mayoría de los fetos con una aneuploidía que implica una alta probabilidad de causar la muerte intrauterina, como las trisomías 18 y 13, y la triploidía, casi siempre causan anomalías ecográfi cas que pueden obser- varse en el segundo trimestre. Sin embargo, sólo 25 a 30% de los fetos con síndrome de Down que están en el segundo trimes- tre tienen una malformación mayor identifi cable mediante eco- grafía (Vintzileos, 1995). Marcadores ecográficos en el segundo trimestre: “signos blandos” Durante más de dos décadas, los investigadores han reconocido que la detección ecográfi ca de la aneuploidía, en particular del síndrome de Down, puede mejorarse con marcadores menores que en conjunto se conocen como “signos blandos”. Los marca- dores menores son variantes normales, más que anomalías feta- les, y en ausencia de aneuploidía o alguna anomalía, no tienen infl uencia signifi cativa en el pronóstico. Los ejemplos de estos signos ecográfi cos se presentan en el cuadro 14-7. Seis de dichos marcadores han sido el centro de estudios con ecogramas gené- ticos, en los que se calcularon índices de probabilidad que per- miten calcular un riesgo numérico (cuadro 14-8). Por lo general se usan sólo de las 15 a las 20 o 22 semanas de gestación. El riesgo de aneuploidía aumenta mucho con el número de marca- dores identifi cados. Por desgracia, al menos 10% de los embarazos no afectados tienen sólo uno de estos signos blandos, lo que limita mucho su utilidad para la detección en la población general (Bromley, 2002; Nyberg, 2003). La incorporación de marcadores menores en protocolos para detección en el segundo trimestre se ha estu- diado sobre todo en las poblaciones de alto riesgo. En estas cir- cunstancias se informan tasas de detección de 50 a 75% para el síndrome de Down (American College of Obstetricians and Gy- necologists, 2013c). Excepto por el grosor del pliegue nucal, la identifi cación de un marcador aislado en el segundo trimestre en un embarazo de bajo riesgo casi nunca se considera sufi ciente para indicar un estado de “alto riesgo”. Un metaanálisis con- CUADRO 14-6. Riesgo de aneuploidía relacionado con algunas anomalías fetales mayores Anomalía Prevalencia natal Riesgo de aneuploidía (%) Aneuploidías frecuentesa Higroma quístico 1/5 000 50–70 45,X; 21; 18; 13; triploidía Hidropesía no inmunitaria 1/1 500–4 000 10–20 21, 18, 13, 45X, triploidía Ventriculomegalia 1/1 000–2 000 5–25 13, 18, 21, triploidía Holoprosencefalia 1/10 000–15 000 30–40 13, 18, 22, triploidía Malformación de Dandy-Walker 1/12 000 40 18, 13, 21, triploidía Labio/paladar hendidos 1/1 000 5–15 18, 13 Defectos cardiacos 5–8/1 000 10–30 21; 18; 13; 45,X; 22q11.2 microdeleción Hernia diafragmática 1/3 000–4 000 5–15 18, 13, 21 Atresia esofágica 1/4 000 10 18, 21 Atresia duodenal 1/10 000 30 21 Gastrosquisis 1/2 000–4 000 Sin aumento Onfalocele 1/4 000 30–50 18, 13, 21, triploidía Pie zambo 1/1 000 5–30 18, 13 a Los números indican trisomías autosómicas, excepto cuando se indique; por ejemplo, 45,X indica síndrome de Turner. Datos de Best, 2012; Canfield, 2006; Colvin, 2005; Cragan, 2009; Dolk, 2010; Ecker, 2000; Gallot, 2007; Long, 2006; Orioli, 2010; Pedersen, 2012; Sharma, 2011; Solomon, 2010; Walker, 2001. 293Diagnóstico prenatal CA P ÍTU LO 1 4 cluyó que si los marcadores menores se usaran como base para decidir si se ofrece la amniocentesis, se producirían más pérdidas fetales que el número de casos de síndrome de Down identifi ca- dos (Smith-Bindman, 2001). El American College of Obstetri- cians and Gynecologists (2013c) recomienda que el ajuste de riesgo basado en marcadores ecográfi cos en el segundo trimestre se limite a centros especializados. El pliegue nucal se mide en la vista transcerebelar de la cabeza fetal, desde el borde externo del cráneo al borde externo de la piel (fig. 14-6A). Una medición ≥6 mm casi siempre se consi- dera anormal (Benacerraf, 1985). Este dato se encuentra en casi 1 de cada 200 embarazos y confi ere un riesgo más de 10 veces mayor de síndrome de Down (Bromley, 2002; Nyberg, 2001; Smith-Bindman, 2001). A diferencia de otros marcadores pre- CUADRO 14-7. Marcadores ecográficos del segundo trimestre o “signos blandos” relacionados con el síndrome de Down Marcador ecográficoa Ángulo iliaco ampliado Arteria umbilical única Ausencia o hipoplasia del hueso nasal Braquicefalia o lóbulo frontal acortado Clinodactilia (hipoplasia de la falange media del 5° dedo) Dilatación de la pelvis renal (leve) Engrosamiento del pliegue nucal Facies plana Fémur corto Foco intracardiaco ecógeno “Hueco de sandalia” entre el 1er y 2º dedos del pie Húmero corto Intestino ecógeno Oreja corta Pliegue palmar transversal único a Listados en orden alfabético. CUADRO 14-8. Índices de probabilidad y tasas de resultados positivos falsos para los marcadores aislados del segundo trimestre usados en protocolos para detección de síndrome de Down Marcador ecográfico Índice de probabilidad Prevalencia en fetos no afectados (%) Engrosamiento de pliegue cutáneo nucal 11–17 0.5 Dilatación de la pelvis renal 1.5–1.9 2.0–2.2 Foco intracardiaco ecógeno 1.4–2.8 3.8–3.9 a Intestino ecógeno 6.1–6.7 0.5–0.7 Fémur corto 1.2–2.7 3.7–3.9 Húmero corto 5.1–7.5 0.4 Un marcador, cualquiera 1.9–2.0 10.0–11.3 Dos marcadores 6.2–9.7 1.6–2.0 Tres o más 80–115 0.1–0.3 a Más alto en individuos asiáticos. Datos de Bromley, 2002; Nyberg, 2001; Smith-Bindman, 2001. B C D E F A FIGURA 14-6. Marcadores ecográficos menores que se relacionan con un mayor riesgo de síndrome de Down. A. Engrosamiento del pliegue cutáneo nucal (llave). B. Foco intracardiaco ecógeno (flecha). C. Dilatación leve de la pelvis renal (pielectasia) (flechas). D. Intestino ecógeno (flecha). E. Clinodactilia: hipoplasia de la falange media del 5° dedo que crea una curvatura (flecha). F. “Espacio de sandalia”. 294 Paciente fetal SECCIÓ N 5 sentados en el cuadro 14-8, el engrosamiento del pliegue nucal obliga a una ecografía enfocada y a considerar la amniocentesis, incluso como dato aislado en una paciente por lo demás con bajo riesgo. Un foco intracardiaco ecógeno (EIF, echogenic intracardiac focus) es una calcifi cación focal en el músculo papilar que no representa una anomalía cardiaca estructural ni funcional. Casi siempre está en el lado izquierdo (fi g. 14-6B). Se encuentra un EIF en casi 4% de los fetos, pero hasta en el 30% de los indivi- duos asiáticos (Shipp, 2000). Como signo aislado, un EIF casi duplica el riesgo de que el feto tenga síndrome de Down (cuadro 14-8). En particular, cuando el signo es bilateral, es muy fre- cuente la trisomía 13 (Nyberg, 2001). Como se explica en la página 214, la dilatación leve de la pelvis renal casi siempre es transitoria o fi siológica y no repre- senta una anomalía subyacente (Nguyen, 2010). Las pelvis renales se miden en sentido anteroposterior en la imagen trans- versal de los riñones, con el calibrador situado en los bordes internos de la colección de líquido (fi g. 14-6C). Se encuentra una medida de 4 mm o más en 2% de los fetos y casi duplica el riesgo de síndrome de Down (cuadro 14-8). La dilatación pél- vica a más de 4 mm se correlaciona con la probabilidad de una anomalía renal subyacente y casi siempre se realiza otra valora- ción alrededor de las 34 semanas (cap. 10, pág. 215). El intestino fetal ecógeno se observa tan brillante como el hueso y se encuentra en casi 0.5% de los embarazos (fi g. 14-6D). Aunque casi siempre se relaciona con resultados normales, aumenta casi seis veces el riesgo de síndrome de Down (cuadro 14-8). El intestino ecógeno a veces representa pequeñas cantida- des de sangre deglutida y puede observarse en presencia de cifras altas de AFP (pág. 287). También se ha relacionado con infec- ción fetal por citomegalovirus y fi brosis quística, lo cual se explica por el meconio espeso. El fémur y el húmero son un poco más cortos en los fetos con síndrome de Down, aunque el índice entre la longitud del fémur y el perímetro abdominal (FL/AC, femur length/abdomi- nal circumference) casi siempre se mantiene en el intervalo nor- mal durante el segundo trimestre. El fémur se considera “corto” en la detección de síndrome de Down si mide ≤90% de lo anti- cipado. La longitud femoral esperada es la que se relaciona con el diámetro biparietal medido (Benacerraf, 1987). Aunque este signo puede identifi carse en casi 4% de los fetos, su sensibilidad varía según el grupo étnico. Por lo general, como signo aislado en un embarazo de bajo riesgo, no se considera indicador de un riesgo sufi ciente para ameritar un cambio en la asesoría. De igual manera, un húmero corto, ≤89% de lo anticipado, según el diámetro biparietal, también se relaciona con un mayor riesgo de síndrome de Down (cuadro 14-8). Datos ecográficos en el primer trimestre A diferencia de los signos blandos del segundo trimestre, que se ven con facilidad en el ecograma habitual, los signos del primer trimestre relacionados con aneuploidía requieren entrenamiento especializado. La NT fetal es única, ya que se ha convertido en un componente de la detección de aneuploidía que se ofrece a todas las mujeres. Otros signos del primer trimestre vinculados con un riesgo más alto de síndrome de Down incluyen ausencia de hueso nasal fetal, ángulo frontomaxilar más amplio, indica- tivo de un perfi l facial plano, insufi ciencia tricuspídea y fl ujo anormal en el conducto venoso (Borenstein, 2008; Cicero, 2001; Faiola, 2005; Huggon, 2003; Matias, 1998; Sonek, 2007). Estos datos también se relacionan con un mayor riesgo de trisomía 18, trisomía 13 y otras aneuploidías. Sin embargo, estos signos no tienen una aplicación habitual muy difundida en Estados Unidos. Hueso nasal fetal. En casi dos tercios de los fetos con sín- drome de Down, el hueso nasal no es visible en el examen a las 11 a 14 semanas (Cicero, 2004; Rosen, 2007; Sonek, 2006). En la actualidad, éste es el único marcador del primer trimestre, aparte de la NT, y el Nuchal Translucency Quality Review Pro- gram estableció un programa para su valoración. Los criterios para la valoración adecuada incluyen que el feto ocupe la mayor parte de la imagen; que el ángulo de incidencia sea de 45 grados respecto al perfi l fetal; que el perfi l esté bien defi nido en el plano mediosagital, con la punta de la nariz y el tercer y cuarto ventrí- culos visibles, y que la brillantez del hueso nasal sea mayor o igual a la de la piel que lo cubre (Nuchal Translucency Quality Review Program, 2013). En la fi gura 14-5 se muestra un ejem- plo. El optimismo inicial por este marcador se apagó un poco cuando el estudio FASTER (First- and Second-Trimester Evalua- tion of Risk) concluyó que la difi cultad para realizar la valoración limitaría su utilidad en la detección de aneuploidía (Malone, 2004, 2005a). EMBARAZOS CON RIESGO ELEVADO DE TRASTORNOS GENÉTICOS A las parejas con antecedente personal o familiar de un trastorno genético hereditario se les debe ofrecer asesoría genética. Se les debe indicar cuál es el riesgo estimado de tener un hijo con el trastorno y deben recibir información sobre los benefi cios y limitaciones de las pruebas prenatales disponibles. Como se explica en el capítulo 13 (pág. 260), el sitio web GeneTests, patrocinado con fondos públicos, contiene información deta- llada sobre cientos de trastornos genéticos específi cos e informa- ción sobre pruebas de laboratorio para más de 3 000 enfermeda- des genéticas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests). Es factible que haya una forma de diagnóstico prenatal si se conoce(n) la(s) mutación(es) causante(s) de la enfermedad. Por otra parte, muchos trastornos genéticos se caracterizan por un alto grado de penetrancia, pero expresividad variable, por lo que todavía no es posible predecir el fenotipo, incluso si hay familia- res afectados. Los ejemplos frecuentes incluyen la neurofi bro- matosis, esclerosis tuberosa y síndrome de Marfan. También hay trastornos en los que el cálculo del riesgo puede refi narse mediante la detección de las alteraciones ecográfi cas relaciona- das o la identifi cación del sexo, si está ligado al cromosoma X. La detección del estado portador basado en el grupo étnico se realiza para ciertos trastornos autosómicos recesivos que son más frecuentes en grupos raciales o étnicos específi cos (cuadro 14-9). Cuando un gen por lo demás raro se encuentra con mayor frecuencia en cierta población y puede rastrearse hasta un solo integrante de la familia o un pequeño grupo de ancestros, se conoce como efecto fundador. Este fenómeno puede ocurrir cuando generaciones de individuos procrean sólo dentro de su propio grupo a causa de prohibiciones religiosas o étnicas, o por aislamiento geográfi co. La detección del estado portador debe ofrecerse a los que tienen mayor riesgo de algunos trastornos autosómicos recesivos, ya sea antes de la concepción o al inicio del embarazo. 297Diagnóstico prenatal CA P ÍTU LO 1 4 • El análisis enfocado de mutación en el gen HEXA tiene una sensibilidad del 94% en los judíos asquenazi, pero no se recomienda para la detección en grupos de bajo riesgo por- que la tasa de detección puede ser menor de 50%. • El análisis bioquímico por medición de la concentración sérica de hexosaminidasa A tiene una sensibilidad del 98% y es la prueba que debe realizarse en sujetos de grupos étnicos de bajo riesgo. Debe usarse la prueba leucocítica si la mujer ya está embarazada o toma anticonceptivos orales. • Los resultados ambiguos o positivos en la prueba de detec- ción deben confi rmarse mediante análisis bioquímico y del DNA para la mutación más frecuente. Esto permite identifi - car a los individuos portadores de genes relacionados con la enfermedad leve o con estados de seudodefi ciencia. En tales casos es útil la referencia a un genetista. • Si ambos miembros de la pareja son portadores de la enfer- medad de Tay-Sachs, debe ofrecerse asesoría genética y diag- nóstico prenatal. La actividad de la hexosaminidasa puede medirse en muestras de vellosidades coriónicas u obtenidas por amniocentesis. ■ Otras enfermedades recesivas en judíos asquenazi La tasa de estado portador entre individuos de origen judío euro- peo oriental (asquenazi) es cercana a 1 en 30 para la enfermedad de Tay-Sachs, 1 en 40 para la enfermedad de Canavan y 1 en 32 para la disautonomía familiar. Por fortuna, la tasa de las pruebas de detección para cada una de estos trastornos es de al menos 98% en esta población. Debido a su prevalencia relativamente alta y feno- tipo siempre grave y predecible, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2009a) recomienda ofrecer la detección del estado portador para estos tres trastornos a los judíos asquenazi, ya sea antes de la concepción o al inicio del embarazo. Además, otros trastornos para los que debe mantenerse disponible la detección de portadores incluyen la mucolipidosis IV, enfermedad de Nie- mann-Pick tipo A, anemia de Fanconi del grupo C, síndrome de Bloom y enfermedad de Gaucher. Las características de estos tras- tornos se muestran en el cuadro 14-11. La enfermedad de Gau- cher difi ere de los otros trastornos en que tiene un fenotipo muy variable, desde la enfermedad infantil hasta la ausencia de sínto- mas durante toda la vida. Además, existe un tratamiento efectivo mediante reposición enzimática (Zuckerman, 2007). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2009a) tiene las siguientes recomendaciones para la detección de porta- dores: • Cuando sólo un miembro de la pareja es de origen judío asquenazi, esa persona debe hacerse la detección primero; si resulta portador, se ofrece la detección al otro miembro de la pareja. Salvo con la fi brosis quística y la enfermedad de Tay- Sachs, se desconocen la frecuencia del estado de portador y la tasa de detección para cada uno de los trastornos presentados en el cuadro 14-11. • A las personas con antecedente familiar de uno de estos tras- tornos se les debe ofrecer la detección de portador, y podrían benefi ciarse con la asesoría genética. • Cuando ambos miembros de la pareja son portadores de alguno de estos trastornos, deben referirse para asesoría gené- tica y se les ofrece diagnóstico prenatal. • Cuando se identifi ca un portador, se le debe alentar a informar a sus familiares en riesgo de ser portadores de la misma mutación. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PRENATALES Y PREVIAS A LA IMPLANTACIÓN Los procedimientos con penetración corporal usados para el diagnóstico prenatal (amniocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas y muestreo de sangre fetal) permiten hacer una gran variedad de diagnósticos genéticos sofi sticados antes del naci- miento. El diagnóstico genético previo a la implantación per- mite hacer diagnósticos similares en los ovocitos o embriones antes de su implantación. Las mejoras en las pruebas para detección de aneuploidía durante la última década, descritas en la sección previa, han deri- vado en un descenso signifi cativo en el número de procedimien- tos diagnósticos prenatales. En un estudio en más de 160 000 embarazadas de 35 años de edad y más, la aceptación entre las pacientes de los procedimientos de amniocentesis disminuyó de 56 a 36% entre 2001 y 2008, mientras que la del muestreo de vellosidades coriónicas descendió de 36 a 24% (Nakata, 2010). Los procedimientos de muestreo sanguíneo fetal también se han reducido, pero por diferentes razones. La amniocentesis con hibridación in situ con fl uorescencia (FISH) ha disminuido la necesidad de cariotipifi cación rápida en sangre fetal (cap. 13, pág. 276); el número de pruebas basadas en DNA que se realizan en líquido amniótico ha aumentado mucho; y los estudios Doppler de la arteria cerebral media fetal han mejorado la exac- titud de la detección de anemia fetal (cap. 10, pág. 221). ■ Amniocentesis La extracción transabdominal de líquido amniótico se mantiene como el procedimiento más frecuente usado para diagnosticar aneuploidía fetal y otros trastornos genéticos. Por lo general, se realiza entre las 15 y 20 semanas de gestación, aunque también puede realizarse más tarde. Por lo general, la indicación es el estudio del cariotipo fetal, aunque el uso de FISH y los estudios de hibridación genómica comparativa basada en micromatrices multigénicas han aumentado de manera considerable, como se explica en la página 275. Como los amniocitos deben cultivarse antes de poder valorar el cariotipo fetal, el tiempo necesario para la cariotipifi cación es de siete a 10 días. Fuera del contexto del análisis genético prenatal, a veces se extrae un volumen grande de líquido amniótico con fi nes terapéuticos, para aliviar el poli- hidramnios sintomático (pág. 236). La misma técnica descrita a continuación se aplica también para esta indicación. Técnica La amniocentesis se realiza con técnica aséptica, bajo guía eco- gráfi ca directa, con una aguja espinal calibre 20 a 22 (fig. 14-7). Una aguja espinal corriente mide alrededor de 9 cm de largo y según la complexión de la paciente, a veces se requiere una aguja más larga. La aguja se dirige a un saco claro de líquido amnió- tico mientras se evitan el feto y el cordón umbilical; lo ideal es que se haga sin atravesar la placenta. Se hacen los esfuerzos nece- sarios para perforar el corioamnios, en lugar de “elevarlo” de la pared uterina subyacente. La molestia por el procedimiento se considera menor y casi nunca se usa anestésico local (Mujezino- vic, 2011). El volumen de líquido que suele necesitarse para los análisis frecuentes se muestra en el cuadro 14-12. Como es posible que los primeros 1 a 2 ml de líquido aspirado estén contaminados con células maternas, casi siempre se desechan. Luego se recolec- 298 Paciente fetal SECCIÓ N 5 tan cerca de 20 ml de líquido para el análisis cromosómico fetal antes de retirar la aguja. Se emplea la ecografía para observar el sitio de punción uterina a fi n de descartar hemorragia; al fi nal del procedimiento se documenta el movimiento cardiaco fetal. Si la paciente es Rh D-negativa y no está sensibilizada, se aplica inmu- noglobulina anti-D después del procedimiento (pág. 311). Se documentan el color y claridad del líquido. El líquido amniótico debe ser claro e incoloro o amarillo pálido. Es más frecuente obtener líquido sanguinolento si la aguja pasó a través de la placenta, pero casi siempre se aclara con la aspiración con- tinua. La placenta está insertada en la pared anterior del útero en casi la mitad de los embarazos y si éste es el caso, se atravesará CUADRO 14-11. Enfermedades genéticas autosómicas recesivas frecuentes en personas de ascendencia judía de Europa oriental Trastorno Incidencia de la enfermedad Frecuencia de portadora Tasa porcentual de detección Descripción Enfermedad de Tay-Sachs 1/3 000 1/30 94, prueba molecular 98, prueba bioquímica Deficiencia de hexosaminidasa A; disfunción neurológica motora y mental con muerte infantil; sin tratamiento efectivo Enfermedad de Canavan 1/6 400 1/40 98 Deficiencia de aspartato acilasa; trastorno neurológico con retraso del desarrollo, hipotonía, cabeza grande, convulsiones, ceguera, reflujo gastrointestinal y muerte infantil; sin tratamiento efectivo Fibrosis quística 1/2 500–3 000 1/24 94 Mutaciones en el gen CFTR; la forma típica causa daño pulmonar progresivo y compromiso pancreático; mediana de supervivencia 37 años; los varones a menudo tienen ausencia congénita de conductos deferentes e infertilidad Disautonomía familiar 1/3 600 1/32 99 Mutaciones en el gen IKBKAP; trastorno neurológico con alimentación deficiente, sudación anormal, dolor e insensibilidad al dolor, presión sanguínea lábil y escoliosis; no hay cura, pero algunos tratamientos prolongan y aumentan la calidad de vida Anemia de Fanconi grupo C 1/32 000 1.89 99 Mutaciones recesivas; anemia grave, pancitopenia, retraso en el desarrollo, falta de progreso y retraso mental; el trasplante de médula ósea puede ser exitoso Enfermedad de Niemann-Pick 1/32 000 1/90 95 Deficiencia de esfingomielinasa; trastorno neurodegenerativo con muerte infantil; sin tratamiento efectivo Mucolipidosis IV 1/62 500 1/127 95 Trastorno neurodegenerativo por almacenamiento lisosómico; retraso psicomotor marcado y degeneración retiniana; la esperanza de vida puede ser normal; sin tratamiento efectivo Síndrome de Bloom 1/40 000 1/100 95–97 Aumento de rotura cromosómica, susceptibilidad a infecciones y neoplasias malignas, deficiencia de crecimiento, signos cutáneos y retraso mental; la muerte suele acaecer en la 3ª década de edad, relacionada con cáncer; sin tratamiento efectivo Enfermedad de Gaucher (tipo 1) 1/900 1/15 95 Deficiencia de glucosidasa β; afecta el bazo, hígado y huesos; se desarrolla a cualquier edad con un cuadro clínico amplio que incluye anemia, equimosis y hemorragia, hepatoesplenomegalia y osteoporosis; el tratamiento enzimático mejora la calidad de vida a Se desconocen la frecuencia del estado portador y las tasas de detección en poblaciones no judías, excepto para la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística. CFTR, regulador de conductancia transmembranosa de fibrosis quística; IKBKAP, inhibidor del intensificador del gen del polipéptido ligero κ en las célu- las B, proteína relacionada con el complejo de cinasa. Datos de American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009a, 2010; National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2012a–d. 299Diagnóstico prenatal CA P ÍTU LO 1 4 con la aguja en casi 60% de las ocasiones (Bombard, 1995). Por fortuna, esto no se relaciona con pérdida del embarazo (Mar- thin, 1997). El líquido pardo oscuro o verdoso puede ser indi- cación de un episodio previo de hemorragia intraamniótica. Amniocentesis en embarazo múltiple. En los embarazos gemelares a menudo se inyecta una pequeña cantidad de pig- mento carmín índigo diluido antes de retirar la aguja del saco amniótico. Esto puede hacerse con 2 ml de una solución con 1 ml de indigotina (carmín de índigo) diluido en 10 ml de solu- ción salina estéril. Cuando se entra al segundo saco, el retorno de líquido amniótico confi rma la posición de la aguja dentro del segundo saco. El pigmento azul de metileno está contraindicado porque se relaciona con atresia yeyunal y metahemoglobinemia neonatal (Cowett, 1976; van der Pol, 1992). Como también se han informado casos aislados de atresia yeyunal después del uso de indigotina, se ha sugerido que la visualización ecográfi ca debe ser lo bastante clara para evitar la necesidad del pigmento (Brandenburg, 1997). Complicaciones La tasa de pérdida relacionada con el procedimiento después de la amniocentesis en el segundo trimestre se considera de 1 en 300 a 500 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a). La tasa de pérdida puede duplicarse en mujeres con obesidad grado 3, las que tienen índice de masa corporal (BMI, body mass index) ≥40 kg/m2 (Harper, 2012). En los embarazos gemelares, Cahill et al. (2009) publicaron un aumento de 1.8% en la tasa de pérdidas atribuibles a la amniocentesis. Algunas pérdidas no se relacionan con el procedimiento, sino que se deben a la implantación anormal o desprendimiento de la pla- centa, anomalías uterinas, anomalías fetales o infección. Wens- trom et al. (1990) analizaron 66 muertes fetales después de casi 12 000 amniocentesis en el segundo trimestre y encontraron que 12% se debía a una infección intrauterina preexistente. Otras complicaciones de la amniocentesis incluyen fuga de líquido amniótico en 1 a 2% y corioamnionitis en menos del 0.1% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a). Después de la fuga de líquido amniótico, que casi siem- pre ocurre en las 48 h siguientes al procedimiento, la supervi- vencia fetal es mayor del 90% (Borgida, 2000). Las lesiones fetales con la aguja son raras. El cultivo del líquido amniótico es exitoso en más del 99% de los casos, aunque es menos probable que las células crezcan si el feto es anormal (Persutte, 1995). Amniocentesis temprana Si se realiza entre las 11 y 14 semanas, la amniocentesis se deno- mina “temprana”. La técnica es la misma que para la amniocen- tesis habitual, aunque la punción del saco amniótico puede ser más difícil por la falta de fusión de la membrana con la pared uterina. Además, casi siempre se extrae menos líquido, alrede- dor de 1 ml por cada semana gestacional (Shulman, 1994; Sun- dberg, 1997). La amniocentesis temprana se relaciona con tasas mucho más altas de complicaciones relacionadas con el procedimiento que otros procedimientos fetales. En el Canadian Early and Mid-Trimester Amniocentesis Trial (1998), que incluyó a más de 4 000 mujeres a las que se practicó amniocentesis temprana, las tasas de fuga de líquido amniótico, pérdida fetal y pie equino- varo (pie zambo) fueron más altas después de la amniocentesis temprana que con la habitual. En comparación con el muestreo de vellosidades coriónicas, la amniocentesis temprana se rela- ciona con una tasa cuatro veces más alta de pie equinovaro (Phi- lip, 2004). Otro problema de la amniocentesis temprana es que la tasa de falla en el cultivo celular es más alta, lo que amerita un segundo procedimiento. Por todas estas razones, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012a) desaconseja el uso de la amniocentesis temprana. CUADRO 14-12. Algunas pruebas realizadas en líquido amniótico y volumen típico de líquido requerido Prueba Volumen (ml)a Cariotipo fetal 20 Hibridación in situ con fluorescenciab 10 Fetoproteína α 2 Pruebas de PCR para citomegalovirus, toxoplasmosis o parvovirus 1-2 cada una Cultivo de citomegalovirus 2–3 OD 450 Δ (análisis de bilirrubina) 2–3 Estudios de genotipo (aloinmunización) 20 Pruebas de madurez pulmonar fetal 10 a El volumen de líquido necesario para cada prueba varía según las especificaciones de cada laboratorio. b FISH: la hibridación in situ con fluorescencia casi siempre se realiza para los cromosomas 21, 18, 13, X y Y, o en caso de una anomalía car- diaca conotroncal fetal, para la microdeleción 22q.1.1. PCR, reacción en cadena de la polimerasa. Placenta Transductor de ultrasonido FIGURA 14-7. Amniocentesis.