Anemia Hemolítica  - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)
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Neymar28 de Fevereiro de 2013

Anemia Hemolítica - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)

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Apostilas sobre a anemia hemolítica, definição, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico, tratamentos, transplante de células-tronco hematopoéticas.
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Introdução:

É uma anemia hemolítica adquirida especial causada por defeito intrínseco da membrana eritrocitária, que resulta em marcada sensibilidade desta à ação do complemento. Caracteriza-se por eliminação de urina escura, em geral pela manhã, uma vez que a hemólise se acentua durante o período do sono. (LORENZI et al., 2006).

O termo noturna se refere à crença de que a hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono; esta ativaria o complemento, que destruiria os eritrócitos com menbrana celular desprotegida. Sabe-se hoje que a hemólise acontece durante todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria ocorre pela manhã por causa do aumento da concentração urinária durante a noite.

O quadro clínico do paciente caracteriza por anemia hemolítica intravascular, graus variáveis de insuficiência medular e tendência trombótica, geralmente manifestada por episódios trombóticos venosos em locais nobres com vasos cerebrais, território mesentéricoe supra- hepático (Budd – chiari).

Atualmente é classificada em HPN clássica, HPN subclínica e HPN associada a uma alteracão medular, como a Anemia Aplástica (AA) e Síndromes Mielodisplasicas

Na maioria dos pacientes a anemia é grave, o valor de hemoglobina muitas vezes é inferior a 6g/dL e há leucopenia ou até mesmo pancitopenia, com episódios freqüentes de infecção.

Trombose, pancitopenia e Síndrome Mielodisplásica (SMD) são as principais

complicações, ocorrendo em 28%, 15% e 8% dos casos, respectivamente.

Cerca de 65%dos pacientes com HPN sobrevivem 10 anos, sendo a trombose o principal fator de risco que afeta a sobrevida. Infecções bacterianas, SMD e leucemia são outras causas freqüentesde mortalidade. Há relatos de que em cerca de 15% dos casos possa ocorrer remissão espontânea.

O diagnóstico é feito por achados clínicos, testes de Ham e de sacrose, imunofenotipagem por citometria de fluxo e biologia molecular (estudo do gene PIG-A). Na citometria de fluxo a

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deficiência de GPI é detectada por uma redução na expressão dos antígenos CD55 e CD59 em eritrócitos e granulócitos; a expressão do CD14 pode também estar reduzida em monócitos.

Nos Estados Unidos estima-se um a cinco casos a cada milhão de habitantes, incidência cinco a 10 vezes menor que a de anemia aplásica.É provavelmente mais frequente no sul da Ásia e dentre os orientais.Sua história natural parece ser diferente entre americanos e europeus quando comparados com asiáticos.No geral, as manifestações de falência medular são mais comuns em asiáticos, enquanto trombose e infecção são mais frequentes em europeus e americanos, a base desta diferença fenotípica não são conhecidas, mais importante leva-las em consideração quando se tenta um plano terapêutico.

Fisiopatologia

Na hemoglobinuria paroxística noturna ocorre um clone de células eritrocitárias anormais que apresentam sensibilidade aumentada ao efeito lítico do complemento.

Existem três caminhos pelos quais o complemento é ativado: a via clássica, a via da lectina,e os caminhos alternativos, sendo que as três resultam na geração de complexos C3- covertase, que mediam a quebra de C3 em C3a e C3b. Células HPN são mais vulneráveis a ativação do complemento através de qualquer dessas vias, no entanto, a via alternativa está em um estado de contínua ativação de baixo nível, o que explica porque a maioria dos pacientes com HPN têm hemólise crônica contínua.

Na HPN os eritrócitos são mais vulneráveis à lise mediada pelo complemento devido a uma redução, ou total ausência, de duas importantes proteínas do grupo glicosilfosfatidilinositol (GPI), proteínas reguladoras do complemento (CD55 e CD59). O CD59 é uma glicoproteína de peso molecular de aproximadamente 20 kDa, que interage diretamente com o complexo de ataque à membrana (MAC) para evitar a formação do poro lítico na superfície celular a partir da agregação de C9 (12;13) . A ausência desta proteína resulta em hemólise intravascular crônica, um processo que está relacionado com a morbidade e mortalidade da HPN. O CD55, é uma glicoproteína com peso molecular que varia de 50 a 100 kDa, tem como função acelerar a taxa de destruição de C3- convertase ligada a membrana e reduzir a quantidade de C3 dissociada a C3a e C3b.

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Assim, CD55 reduz a quantidade de C3 clivado e CD59 reduz o número de MAC que são formados. Dos dois, o CD59 é mais importante na proteção das células de complemento.

Atualmente, admite-se que a HPN decorra de um dano medular (adquirido) que lesa a célula precursora (célula- tronco), a qual origina o clone anômalo.

A células eritrocitárias que originam desse precursor podem apresentar deficiências de várias proteínas da membranas: (1) acetilcolinesterase; (2) DAF, ou CD55; (3) MIRL, ou CD59; (4) HRF/C8bp ou homologous restriction factor/ C8 binding protein; (5) CD58/LAF3; (6) CD16; (7) u- tPA; (8) antigeno CD14. A deficiencia de uma proteína (ou mais de uma) entre as citadas é resultado de mutações genéticas. Reconhecem três tipos de genes envolvidos na síntese dessas substâncias: (1) gene pig-a, mapeado no cromossomo X;

gene pig-f, mapeado no cromossomo 12; gene pig-h, localizado no cromossomo 17.

A fosfatase alcalina é outra proteína deficiente nos granulócitos da HPN. Eles apresentam alterações funcionais de quimiotaxia e fagocitose, o que explicaria a maior tendência dos pacientes para apresentar quadro infeccioso. As plaquetas costuma ter sobrevida encurtada, e a lesão na membrana pode resultar em maior tendência para manifestações trombóticas.

Embora o mecanismo de trombose na HPN não é totalmente compreendido, há evidências que a hemólise intravascular contribua para os episódios tromboembólicos visto que, pacientes com clones HPN maiores apresentam maior incidência de tromboembolismo e estes eventos se correlacionam temporalmente com os surtos hemolíticos. Estudos in vitro sugerem ainda que o complemento terminal possa ativar diretamente as plaquetas de pacientes com HPN. Além disto, ativação do complemento induz alteração das membranas de eritrócitos com formação de microvesículas, o que potencialmente contribui para a trombogênese (20; 21). A ausência de proteínas normalmente ancoradas pela GPI também pode contribuir para o aumento de incidência de trombose. Citam-se o receptor do ativador de plasminogênio uroquinase, cuja ausência gera redução da fibrinólise local, e o inibidor da via do fator tecidual que, se ausente, permitiria o aumento da atividade pró-coagulante deste fator.

No entanto, nenhuma destas anomalias identificadas e coagulação das plaquetas podem explicar o estado de hipercoagulabiladade na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

O óxido nítrico (NO) é um regulador importante da fisiologia vascular, e muitas

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manifestações clínicas da HPN são facilmente explicadas pela depleção de óxido nítrico em nível tecidual. Normalmente, a óxido nítrico sintetase do endotélio utiliza o oxigênio e a arginina para produzir NO. O óxido nítrico atua na parede vascular para manter o tônus normal e limitar a ativação plaquetária.

A hemoglobina livre no plasma tem uma afinidade enorme pelo óxido nítrico e serve como um limpador de óxido nítrico potente (retira-o de circulação). Na HPN, a falência em regular o complemento na superfície eritrocítica leva a hemólise intravascular maciça e liberação de grandes quantidades de hemoglobina livre e arginase eritrocitária no plasma. Isso leva à eliminação do óxido nítrico e também diminui o substrato (arginina) para a síntese de óxido nítrico. A haptoglobina é um mecanismo compensatório para a remoção de hemoglobina livre, mas a concentração de hemoglobina plasmática na HPN excede a capacidade da haptoglobina para remover a hemoglobina do plasma. A depleção tecidual de óxido nítrico se manifesta clinicamente como astenia, dor abdominal , espasmo esofágico, disfagia, disfunção erétil masculina, e, possivelmente trombose. De fato, hemoglobinúria, trombose, disfunção erétil masculina, espasmo esofágico são muito mais comuns em pacientes com grandes populações de clone HPN (15- 19).

A HPN pode estar relacionada a outra patologias. Foi referido que alguns casos de anemia aplástica com longa evolução apresentam quadro de HPN secundário, sendo possível evidenciar a presença de células deficientes em GPI no sangue. De outro lado, a HPN ás vezes já se inicia com quadro clínico de aplasia. A hematopoiese deficiente pode ocorrer devido a diminuição da produção de células sanguíneas com hipoplasia de medula óssea, assim, os pacientes tem chance de 10-20% de desenvolver anemia aplástica em seu curso, e os pacientes com anemia aplástica, evemtualmente, desenvolverão HPN em 5% dos casos.

Quadro Clínico

A hemólise crônica traz frande morbidade para os pacientes afetados. Eles se queixam de letargia, astenia, mialgia difusa e perda da sensação de bem estar, o que significativamente reduz a qualidade de vida. Durante os surtos de hemólise intravascular aguda, os chamados paroxismos, ocorre hemoglobinúria, notada por urina marrom-escura, que pode vir acompanhada de sintomas gastrointestinais, náuseas, icterícia, dor abdominal (inclusive simulando abdome agudo),disfagia,espasmo esofagiano, disfunção erétil masculina e piora da astenia. Os sintomas de HPN são geralmente desproporcionais ao grau de anemia. Existe ainda evidência de redução de função renal pelo depósito de hemossiderina no parênquima renal.

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A hemólise pode ser monitorada pelos níveis séricos da enzima desidrogenase lática, liberada em situações de destruição de hemácias. Esta enzima está tipicamente aumentada em pacientes com HPN, podendo chegar a até 20 vezes o limite superior da normalidade durante paroxismos graves.

A historia natural da HPN foi definida a partir de várias séries de casos analisados retrospectivamente, em diferentes populações. Não há nenhuma publicação em relação à história natural da HPAN em pacientes brasileiros.

Diagnóstico

A presença de quadro sugestivo de anemia hemolítica, com hemoglobinúria e

teste de coobms negativo deve ser sempre investigada para HPN.

O diagnóstico é baseado em por achados clínicos e testes laboratoriais como:

teste de Ham, teste de sacrose, imunofenotipagem por citometria de fluxo e

biologia molecular (estudo do gene PIG-A). Outros exames menos específicos

podem apresentar alterações que sugerem HPN.

No hemograma ocorre anemia freqüente, que pode ser explicada por três

mecanismos: (a) hemólise, com hemoglobinúria intermitente; (b) ferropenia

secundária a perda de ferro pela urina (hemossiderinúria); (c) insuficiência

medular (crises de aplasia). Os esfregaços de sangue mostram macrócitos e

eritrócitos policromáticos. Costumeiramente há reticulocitose, exceto quando se

instala aplasia medular. Os leucócitos costumam estar em número diminuído,

havendo neutropenia. A fosfatase alcalina nos neutrófilos está muito baixa ou

ausente. As plaquetas podem estar em número normal ou reduzido.

O mielograma mostra hiperplasia de precursores eritroblásticos, que desaparece na fase aplástica. A reação de Perls mostra ausência de ferro de depósito nos macrófagos medulares,

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uma vez que este se perde constantemente pela urina. A reação de Perls em esfregaços de sedimento urinário evidencia a presença de ferro (hemossiderinúria).

O teste de Ham é feito com eritrócitos do paciente e soro normal compatível

acidificado a um pH aproximado de 6,2. Coloca-se essa mistura para incubar e

depois observa-se se houve hemólise. A positividade maior ou menor do teste

depende do número de células derivadas dos clones anômolos e resulta da

ativação da via alternada do complemento (properdina), que provoca a lise

celular.

A dosagem de acetilcolinesterase pode estar normal ou diminuída, dependendo

do número de células eritrocitárias anômalas, que são deficitárias dessa enzima.

Também pode ser feito o teste da determinação da sobrevida dos eritrócitos que é feito com eritrócitos marcados (51Cr) esse teste mostra a presença de duas populações de células. Uma com sobrevida normal ou próxima do normal e uma com sobrevida encurtada.

O teste de Coombs é sempre negativo.

A prova mais sensível e mais específica para o diagnóstico de HPN e a determinação por Citometria de Fluxo (CMF) da ausência ou diminuição das proteínas ligadas ao GPI nos eritrócitos, leucócitos ou plaquetas. A utilização da CMF tem vantagens sobre os outros métodos clássicos, pois analisa o defeito molecular nos leucócitos e plaquetas (não só nos eritrócitos), quantifica o número de células GPI-deficientes em proporção, avalia a evolução da doença baseada na quantificação de células HPN e detecta clones deficientes

em doentes com Anemia Aplástica (2;22-23). Na AA, o clone HPN é melhor detectado através da imunofenotipagem de granulócitos e monócitos, uma vez que os pacientes são constantemente submetidos a regimes transfusionais.

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Alguns investigadores acreditam que, usando uma metodologia apropriada, como a CMF de alta sensibilidade, até mesmo mínimos clones HPN podem ser identificados, com provável valor prognostico.

Laboratórios modernos utilizam anticorpos monoclonais contra as proteínas específicas GPI ancorada em conjunto com a citometria de fluxo para o diagnóstico da HPN. O anti- CD59 é mais comumente usado porque é amplamente expresso e é exibido em todas as linhagens hematopoéticas. A citometria de fluxo mede o tamanho do clone HPN em linhagens celulares diferentes e é muito sensível e específico, se realizado em granulócitos.

Idealmente, pelo menos dois anticorpos monoclonais dirigidos contra dois diferentes proteínas GPI ancoradas, em pelo menos duas linhagens celulares diferentes, devem ser usados para diagnosticar um paciente com HPN, a fim de se evitar falsos resultados.

Apenas triagem glóbulos vermelhos para a HPN pode levar à falsa testes negativos, especialmente na criação de um episódio de hemólise recente ou uma transfusão de sangue recente.

Tratamento

Tratamentos disponíveis

Pacientes com HPN são com frequência ferropênicos, pela perda constante de ferro na urina (hemossiderinúria e hemoglobinúria). Assim, muitas vezes é necessária a reposição deste elemento, já que a deficiência de ferro limita a eritropoese51. Além disso, recomenda-se também a reposição de folatos, que são espoliados pela eritropoese aumentada secundária à hemólise crônica52.

A associação entre hemólise contínua e hematopoese ineficaz pode levar à dependência transfusional. Além de aumentar a concentração de hemoglobina, transfusões podem reduzir hemólise a partir da supressão da eritropoese normal e clonal.

Apesar de toda a tecnologia envolvida nos processos de hemoterapiada atualidade, com a crescente preocupação em evitar as principais complicações transfusionais, incluídas aí infecções

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crônicas passíveis de transmissão pelo sangue, hemotransfusão ainda é um procedimento de risco.

Assim, o ideal é restringir as transfusões ao mínimo necessário. Em pacientes com grande componente de hematopoese ineficaz, a sobrecarga de ferro

passa a ser um problema relevante, inclusive com necessidade

de uso crônico de quelantes.

Anticoagulação pode ser indicada profilaticamente para pacientes com grandes clones e outros fatores de risco para complicações trombóticas. Por outro lado, pacientes que já apresentaram um evento tromboembólico deverão ser anticoagulados por toda a vida, ou enquanto houver persistência do clone HPN1.

Em pacientes com anemia aplásica grave e sintomas mais relacionados a esta doença que à própria HPN, indica-se em primeira linha tratamento imunossupressor ou transplante de células- tronco hematopóeticas alogênicas (TCTHa). Os corticosteroides e os andrógenos, abordagens primariamente utilizadas no tratamento de anemia aplásica, não têm comprovação de eficácia clínica que contrabalance os riscos1, mas ainda são muito utilizados pela sua disponibilidade.

Até recentemente não se conhecia tratamento eficaz de baixo risco que bloqueasse a hemólise crônica e/ou reduzisse sintomas em pacientes com HPN. Os tratamentos disponíveis eram primariamente de suporte e as demais opções eram limitadas, com índice-terapêutico desfavorável e resultados insatisfatórios, além de resposta ruim ou com alto perfil de toxicidade.

Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas

O único tratamento curativo para HPN é o TCTHa, porém este está associado a morbimortalidade considerável28. Em um grupo de pacientes submetidos a TCTHa aparentado entre 1975 e 1995, com mediana de idade de 28 anos, observou-se 56% de sobrevida em dois anos53. Não há complicações especificamente relacionadas à HPN; observou-se falha de pega do enxerto em cerca de 6% e doença do enxerto-versus-hospedeiro aguda e crônica em 15% a 30% e 20% a 35% dos pacientes transplantados, respectivamente23, 54. Por outro lado, a

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possibilidade de utilização de células-tronco de cordão umbilical, da avaliação de compatibilidade de doadores não-aparentados no nível molecular, além da disponibilidade de condicionamentos menos tóxicos e a melhoria do suporte clínico pós-transplante vem aumentando suas taxas de sucesso.

Há relatos bem sucedidos de transplantes mieloablativos55 e não-mieloablativos56, tanto de doadores aparentados quanto de doadores de banco de doadores57. As taxas de cura parecem ser maiores nos transplantes alogênicos que nos singênicos, o que indica que o efeito “enxerto- versus-clone HPN” deva ser importante para o sucesso desta modalidade terapêutica

Atualmente indica-se transplante apenas para os pacientes com fatores de risco para pior evolução de doença e morte, especialmente nos casos de síndromes de falência medular com citopenias graves. Ainda, alguns autores consideram o TCTHa o primeiro tratamento para crianças e adolescentes com HPN e anemia aplásica, considerando-se que pacientes mais jovens, apesar de apresentarem boa resposta ao tratamento imunossupressor, apresentam sobrevida curta por recaída

.

Infelizmente, ainda hoje a maioria dos pacientes não é candidata ao TCTHa, ou por não terem condições clínicas de serem submetidos ao procedimento, ou pela ausência de doadores

.

Além disso, pelo fato de a doença não ter um curso definido de progressão, inclusive com possibilidade de remissão espontânea 9, 50, e com a recente evidência de eficácia do eculizumab em relação à hemólise e na prevenção de tromboembolismo, há dúvidas em relação ao melhor momento para realizá-lo.

No Brasil o eculizumab está em processo de regulamentação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e deve estar disponível no mercado ainda em 2010. A grande desvantagem da droga é seu custo, que gira em torno de 400.000 dólares por ano por paciente nos Estados Unidos23, e a necessidade de tratamento contínuo para manutenção do efeito. Além disso, adroga a princípio não tem efeito sobre a alteração mutacional da célula-tronco hematopoética e sobre a falência medular. Assim, pacientes com HPN associada a anemia aplásica ou síndromes mielodisplásicas como manifestações primárias terão sua melhor chance terapêutica em esquemas de imunossupressão e no TCTHa25.

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Considerações Finais

Pacientes com anemia hemolítica adquirida Coombs-negativa, tromboses inexplicadas especialmente em sítios pouco comuns, citopenias e síndromes de falência medular, disfagia, odinofagia, dores abdominais e impotência sexual masculina sem causa aparente devem ser submetidos à pesquisa para HPN.

Tendo em vista os avanços recentes no entendimento da doença, sua alta morbimortalidade e a disponibilidade de tratamentos eficazes, inclusive com potencial de cura, é fundamental que os médicos pensem neste diagnóstico.

Os portadores de HPN podem se beneficiar amplamente dos tratamentos disponíveis, com redução do risco de sequelas graves e melhora considerávelda qualidade de vida.

Refrências:

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