Anti-inflamatórios não esteroides - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)
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Neymar28 de Fevereiro de 2013

Anti-inflamatórios não esteroides - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)

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Apostilas sobre o estudo dos anti-inflamatórios não-esteroides, definição, classificação química, efeitos, usos clínicos.
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Anti-inflamatórios não esteroides

Os anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) são um grupo variado de fármacos que têm em comum a esteroides (AINEs) capacidade de controlar a inflamação, de analgesia (reduzir a dor), e de combater a hipertermia (febre). Apesar de em sua maioria serem constituídos por ácidos orgânicos, sua estrutura química não é rel relacionada. Caracterizam-se por inibir a atividade de subtipos da ciclo oxigenase, impedindo assim a síntese de eicosanoides pela via metabólica ciclo- oxigenase, da cascata do ácido araquidônico. Os AINEs são medicamentos muito conhecidos, em parte por alguns já estarem disponíveis há muito tempo, por serem de venda livre, e pelo vasto número de situações em que são usados. oníveis Exemplos desses fármacos incluem o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e naproxeno. O paracetamol também é classificado como AINE e, embora possua um efeito antipirético e analgésico, é praticamente desprovido de efeito efeito anti-inflamatório. Classificação química

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Mecanismo ação Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclo-oxigenase (COX). A COX possui duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas na cascata do ácido araquidônico, pois transformam o ácido araquidônico, uma substância formada a partir de lipídios presentes na membrana celular pela ação da fosfolipase A2, em dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos. O papel destes mediadores na inflamação e na dor, assim como em vários outros processos fisiológicos (como na coagulação), é amplamente aceito. No início da década de 1990, a descoberta dos dois subtipos de COX criou expectativas quanto à criação de novos fármacos que mantivessem as propriedades dos AINEs existentes e permitissem diminuir a incidência de efeitos colaterais. A diferente distribuição dos subtipos de COX levou a que fosse colocada a hipótese de que a COX-1 seria "constitutiva", ou seja, estaria sempre presente no corpo e era responsável por funções fisiológicas importantes, e que a COX-2 seria "induzida", surgindo na resposta inflamatória. Desta forma, os efeitos colaterais dos AINEs deveriam-se à inibição da COX-1[6]. Com o aparecimento de fármacos que inibem especificamente a COX-2, designados por coxibs (o primeiro fármaco deste grupo foi o celecoxib), foi possível constatar uma quase completa redução dos efeitos colaterais a nível gastrointestinal. Contudo, alguns estudos vieram colocar em causa o fundamento desta abordagem, ao demonstrar que a COX-2 também desempenhava um papel fisiológico (protetor) importante tanto no estômago como no rim. A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de prostaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a ativação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas provenientes da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina. Os efeitos anti- inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanoides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenômenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atração de mais leucócitos ao local.

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Efeitos dos AINEs Os AINEs têm três efeitos benéficos principais: (1) diminuem a resposta inflamatória; (2) reduzem a dor de causa inflamatória e (3) baixam a febre.

Efeitos adversos A maioria é devida à inibição da COX-1. No estômago as prostaglandinas levam à produção de muco que protege as células da mucosa dos efeitos corrosivos do ácido gástrico. • • • • • • • • • Maior risco de hemorragias (efeito anticoagulante); Hemorragia gástrica; Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica; Náuseas; Vômitos; Alergias como urticária na pele, eritemas e até raros casos de choque anafilático; Insuficiência renal reversível com a cessação da medicação; Nefropatia associada aos analgésicos: irreversível, por vezes com medicação contínua com paracetamol. Aspirina: Síndrome de Reye - grave condição causada raramente pela aspirina em crianças. (A Aspirina não é aconselhada para crianças). A overdose com aspirina causa acidose metabólica.

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Inibidores selectivos da COX-2: poderão ser trombóticos e causar raramente enfarte do miocárdio ou AVC.

Usos clínicos 1.Analgesia principalmente se a causa é inflamatória; 2.* Dores de cabeça 3.* Dismenorreia primária e menorragia (ambos oriundos do aumento de prostaglandinas) 4.* Dores em geral (no corpo) 5.* For pós-cirúrgica 6. Ação Anti-inflamatória: 7.* Artrite reumatoide 8.* Gota 9.* Qualquer outra condição inflamatória dolorosa. 10. Febre alta: as temperaturas acima de 40 °C são perigosas. São usados para diminuí-la (qualquer indivíduo com febre acima de 40 °C deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.

Inibidores não seletivos da COX-2 Inibem ambas COX-1 e COX-2: • • • • • • Aspirina ou ácido acetilssalicílico; Ibuprofeno; Naproxeno. Paracetamol (nos EUA conhecido por Acetaminophen): pouca atividade anti-inflamatória mas alto poder analgésico. Diclofenaco; Indometacina e Piroxicam: mais fortemente anti-inflamatórios.

Inibidores preferenciais da COX-2 Existe uma outra classe de AINES denominada "preferenciais" para COX-2, enquadrando-se a nimesulida e meloxicam. Estes exibiram in vitro maior seletividade que in vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos". Inibidores seletivos da COX-2 Alguns autores denominam esta classe de anti-inflamatórios com "específicos", mas na realidade eles podem também interagir com a COX-1, embora em baixíssima escala. Alguns inibidores da COX-2 foram recentemente retirados do mercado voluntariamente devido a receios que fossem pró-trombóticos e aumentassem a

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probabilidade de um enfarte do miocárdio ou AVC. Estes problemas só surgem provavelmente depois de vários anos de uso continuado. AINE e antiulcerosos É comum observarmos a prescrição de anti-inflamatórios não esteroidais associados a inibidores da bomba de prótons ou anti-histamínicos h2 a fim de que reduzindo a secreção gástrica ácida os efeitos diretos e indiretos do AINE sobre a mucosa gástrica sejam minimizados, uma vez que a secreção normal possa comprometer uma mucosa agora desprotegida e em contato com o AI. No entanto as condições de pH estomacal estão alteradas, portanto há de se considerar que existe repercussão também na absorção do fármaco AINE (caráter ácido fraco), comprometendo em determinado grau a eficácia do anti-inflamatório. Por que pró-trombótico? Deve ser considerado que a COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Alguns tecidos, como renal, cerebral e pulmonar e células endoteliais sintetizam fisiologicamente a enzima ciclo-oxigenase-2. Esta origina a prostaciclina (PGI2), responsável pela atividade antiagregante plaquetário (papel inverso dos tromboxanos) e, uma vez que grande percentagem desta COX-2 encontra-se inibida, a concentração de prostaciclina torna-se reduzida. Uma vez que não consegue-se inibir tromboxanos em grande quantidade devido a maior seletividade cox-2/cox-1, tende-se a esperar uma redução no tempo de sangramento, com uma coagulação mais rápida. A PGI2 é um produto das células do endotélio vascular cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Desta forma acredita-se que a prostaciclina é um eicosanoide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese. Por que usar AINES seletivos? A maior vantagem do uso dos AINES Seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que não inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsável pela mucoproteção gástrica, como ocorre nos não seletivos. No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais. *Alguns autores já relatam também o desenvolvimento de úlceras com AINES seletivos tomados por grandes períodos de tempo. Exemplos de medicamentos AINES seletivos para a COX-2: Celecoxib: nome comercial Celebrex. Lumiracoxib: nome comercial Prexige, Novartis Etoricoxib: nome comercial Arcoxia, Merck-Sharp Rofecoxib:retirado do mercado, nome comercial Vioxx. Estes receios, mesmo que sustentados, deverão ser pouco significativos em relação aos benefícios de que alguns doentes podem usufruir com o seu uso, portanto há de se estipular o risco-benefício de se utilizar a longo prazo estas drogas anti-inflamatórias (ex. tratamento paliativo da artrite reumatoide) Com a descoberta da Cox-4 e Cox-5, e as possíveis diferenciações entre Cox-1a e Cox-1b, entre Cox-2a, Cox-2b e Cox-2c, e ainda Cox-3 com seus sub-tipos alfa e beta, não há como citar os reais efeitos de tais fármacos, já que tais enzimas foram negligenciadas nas pesquisas, o que quer dizer que nenhum dos fármacos é seguro.

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Referências:

1 Brunton, Laurence L.; John S. Lazo, Keith L. Parker. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 ed. ed. [S.l.]: McGraw-Hill, 2006. ISBN 0-07-142280-3 2 Bertolini, A; Ferrari A, Ottani A (2006). "Paracetamol: new vistas of an old drug". CNS Drug Reviews: 12(3- 4):250-75. PMID 17227290. 3 Lafont, O (2007). "From the willow to aspirin". Revue d'histoire de la pharmacie: 55(354):209-16. PMID 18175528. 4 Khanapure SP; Garvey DS, Janero DR, Letts LG (2007). "Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers". Current Topic in Medicinal Chemistry: 7(3):311-40. PMID 17305573. 5 Süleyman H; Demircan B, Karagöz Y (2007). "Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors". Pharmacological reports: PR: 59(3):247-58. PMID 17652824. 6 Bertolini A; Ottani A, Sandrini M (2001). "Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal". Pharmacological Research: 44(6):437-50. PMID 11735348.

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