Antídotos e medicamentos utilizados para tratar intoxica ções 2013, Teses de Bioquímica. Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
jeffmacedo
jeffmacedo6 de Junho de 2015

Antídotos e medicamentos utilizados para tratar intoxica ções 2013, Teses de Bioquímica. Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)

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Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 29 Sup:S167-S177, 2013

S167

Antídotos e medicamentos utilizados para tratar intoxicações no Brasil: necessidades, disponibilidade e oportunidades

Antidotes and medicines used to treat poisoning in Brazil: needs, availability and opportunities

Antídotos y medicamentos utilizados para tratar intoxicaciones en Brasil: necesidades, disponibilidad y oportunidades

1 Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, Brasil. 2 Hospital Universitário Getúlio Vargas, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Brasil. 3 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil. 4 Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Brasil.

Correspondência T. F. Galvão Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília. Campus Universitário, conjunto 16, sala 77, Asa Norte. Brasília, DF 70910-900, Brasil. taisgalvao@gmail.com

Tais F. Galvão 1,2

Fabio Bucaretchi 3

Eduardo M. De Capitani 3

Maurício G. Pereira 1

Marcus T. Silva 4

Abstract

Antidotes and certain other drugs are essential for treating some types of poisoning. Failures in their supply can jeopardize the population’s health and safety. The current study aimed to as- sess the availability of antidotes and other drugs used in the treatment of poisonings in Brazil. International guidelines were used as the basis for selecting 41 antidotes for analysis, none of which currently protected by patents. Of these, 27 are registered in Brazil, but 11 of these are available in inadequate forms for treating poi- soning, leaving 16 commercially available an- tidotes. Only one-third of the drugs needed for treating poisoning are included in the country’s list of essential drugs. The article also presents a proposal for supplying the demand for one of the antidotes, anti-digoxin antibody, consider- ing Brazil’s domestic capacity for manufactur- ing immunobiologicals. The study’s results show the limitations to adequate treatment for poison victims in Brazil and reinforce the urgent need to strengthen public policies in this area.

Poisoning; Antidotes; Pharmaceutical Preparations; Pharmaceutical Services; Health Technology Assessment

ARTIGO ARTICLE

Resumo

Antídotos e determinados medicamentos são es- senciais ao tratamento de algumas intoxicações e não podem sofrer falhas no abastecimento, sob o risco de prejudicar a saúde e a segurança da população. O objetivo deste trabalho foi avaliar a disponibilidade de antídotos e medicamentos recomendados para o tratamento de intoxica- ções no Brasil. A partir de consensos internacio- nais, foram selecionados 41 antídotos para aná- lise, todos sem patente em vigência. Desses, 27 são registrados, porém 11 estão disponíveis em formas inadequadas ao tratamento de intoxica- ções, restando 16 medicamentos comercialmente disponíveis. Somente um terço dos medicamen- tos necessários para o tratamento de intoxica- ções está incluído na relação de medicamentos essenciais do país. Em adição, é apresentada proposta de suprimento das demandas a um dos antídotos, anticorpo antidigoxina, considerando a capacidade de produção nacional de imuno- biológicos. Os resultados demonstram limitação da assistência adequada aos pacientes intoxica- dos no país e reforçam a necessidade urgente de políticas públicas na área.

Envenenamento; Antídotos; Preparações Farmacêuticas; Assistência Farmacêutica; Avaliação de Tecnologias de Saúde

http://dx.doi.org/10.1590/0102-311X00016113

Galvão TF et al.S168

Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 29 Sup:S167-S177, 2013

Introdução

A maior parte das intoxicações pode ser clinica- mente abordada apenas com tratamento de su- porte. Algumas condições, entretanto, requerem a administração de antídotos e medicamentos específicos, e a ausência desses nas unidades de emergência e serviços de referência representa importante fator limitante ao restabelecimento dos pacientes 1,2. A disponibilidade de tais tec- nologias é estratégica do ponto de vista de saúde pública e de segurança nacional 3.

A despeito da importância dos antídotos e medicamentos usados em intoxicações, diagnós- ticos anteriores apontam para falhas no abaste- cimento desses em diferentes contextos 4,5,6,7,8,9. Vários fatores estão associados a esse cenário, in- cluindo o custo e a necessidade de manutenção de estoques mínimos, que frequentemente vêm a perder validade e precisam ser repostos 8.

Para orientar o abastecimento desses insu- mos, consensos internacionais baseados em evidência foram desenvolvidos 5,10 resultando em melhor assistência aos pacientes intoxica- dos 11,12. Os Centros de Informações Toxicoló- gicas (CIT), unidades especializadas em prover informações sobre o tratamento de intoxicações, prestam papel essencial nessa tarefa, principal- mente fornecendo dados sobre a magnitude do problema 13. No Brasil, o relatório mais atual mostra que 25 dos 35 CIT do país atenderam cer- ca de 100 mil intoxicações em 2010, sendo os me- dicamentos o grupo de agentes mais frequente. Pelos dados fornecidos, não é possível conhecer as substâncias mais envolvidas, informação que auxiliaria no planejamento da assistência farma- cêutica desse agravo.

Os CIT brasileiros possuem diferentes inser- ções institucionais, sendo ligados principalmente a universidades e a secretarias estaduais e munici- pais de saúde (Associação Brasileira de Centros de Informação e Assistência Toxicológica. Informa- ções sobre os Centros de Informação e Assistên- cia Toxicológica do Brasil. http://www.abracit. org.br/abracit_site/index.php?option=com_ wrapper&view=wrapper&Itemid=4, acessado em 15/Mai/2013). Muitos deles enfrentam difi- culdades em obter recursos para sua manuten- ção, apesar de existirem evidências nacionais e internacionais que comprovam sua efetividade e viabilidade econômica 14,15. Em que pesem a importância dos dados dos CIT para vigilância sanitária e epidemiológica, esses são dependen- tes da qualidade da principal atividade que os CIT desempenham: assistência presencial ou à distância em caso de intoxicação 13. Atendendo demandas da sociedade civil organizada, foi ini- ciado um grupo de trabalho no âmbito do Siste-

ma Único de Saúde (SUS) para elaboração das diretrizes em toxicologia no SUS, incluindo a questão dos CIT e antídotos 16. Até o momento, entretanto, não há definição de uma política na- cional de saúde pública na área.

O presente trabalho teve como objetivo ava- liar a disponibilidade de antídotos e outros me- dicamentos recomendados para o tratamento de intoxicações no Brasil. A partir do diagnóstico obtido, foi possível identificar os produtos com dificuldades de acesso e apresentar uma propos- ta de solução para um dos antídotos.

Método

Identificação dos medicamentos

Considerando as inúmeras possibilidades de intoxicações, foi realizada uma revisão da rela- ção dos antídotos e medicamentos necessários ao tratamento de intoxicações, orientada por listas de antídotos adotadas em outros países 17,18,19,20,21, definidas por instituições e socieda- des científicas da área. Não foram considerados soros heterólogos para o tratamento de acidentes com animais peçonhentos, por já estarem inse- ridos e atendidos integralmente pelo Programa Nacional de Controle de Acidentes por Animais Peçonhentos 22.

Foi elaborada uma lista simples contendo to- dos os medicamentos presentes nas listas inter- nacionais. Essa relação foi avaliada por dois au- tores, experientes na área de toxicologia clínica (F.B., E.M.D.C.), para confirmação da relevância dos medicamentos no país.

Informações clínicas

Todos os medicamentos foram classificados de acordo com o Anatomical Therapeutic Chemi- calClassification System (Norwegian Institute of Public Health, Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, World Health Organiza- tion. ATC/DDD index 2013. http://www.whocc. no/atc_ddd_index/, acessado em 15/Jan/2013). As indicações do uso dos medicamentos segui- ram as definições dos consensos internacionais 17,18,19,20,21.

Por meio de buscas nas bases de dados MEDLINE, UpToDate e Micromedex, foi identifi- cado o delineamento epidemiológico da melhor evidência disponível sobre a eficácia ou efetivi- dade do medicamento.

O tempo de acesso que o insumo deveria estar disponível para o tratamento de intoxica- ções foi extraído das recomendações existentes nas listas internacionais de antídotos 17,18,19,20,21,

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sendo classificados como: (1) de disponibilidade imediata (medicamentos que devem estar dispo- níveis no primeiro atendimento, em ambulân- cias e unidades de emergência); (2) disponível em até 1 hora (medicamentos que devem estar disponíveis em unidades de emergência); (3) dis- ponibilidade em estoque (medicamentos arma- zenados em hospitais de referência).

Informações de acesso

De posse da lista de medicamentos, os auto- res consultaram o registro de cada item na ba- se da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA. Consulta de produtos: medicamentos. http://www.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_ produto/Medicamentos/frmConsultaMedica mentos.asp, acessado em 15/Jan/2013) e verifi- caram a compatibilidade da forma farmacêutica registrada com a formulação indicada para tra- tar intoxicações.

Foi conferida a inclusão dos medicamentos nas relações da Organização Mundial da Saú- de (OMS) para uso adulto e infantil 23,24 e na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) 25.

Por fim, o perfil de proteção patentária de cada medicamento foi consultado nas bases de registro Orange Book do U.S. Food and Drug Administration (http://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/ob/default.cfm, acessado em 15/Jan/2013) e European Patent Office (http:// www.epo.org/searching.html, acessado em 15/ Jan/2013) a fim de se verificar impedimentos le- gais para a produção nacional.

Avaliação dos medicamentos no âmbito nacional e recomendações

Os dados coletados foram sumarizados para aná- lise do perfil de cada produto, sendo confron- tadas as informações clínicas e de acesso para identificar os insumos cuja produção nacional é necessária e oportuna.

A partir desses resultados, elegeu-se um dos medicamentos para propor um cenário envol- vendo incentivo à produção nacional, visando resolver a disponibilidade desse insumo no SUS. O cenário foi apresentado seguindo os itens: (1) informações epidemiológicas e de magnitude do agravo principal coberto pela tecnologia; (2) evidências sobre o uso da tecnologia; e (3) capa- cidade instalada no país para o desenvolvimento do produto.

Resultados

Seleção dos medicamentos

A partir das listas internacionais, foram identi- ficados 43 medicamentos. Após avaliação das informações clínicas 26, dois foram excluídos da análise, resultando em 41 medicamentos anali- sados quanto ao acesso no país (Figura 1).

Dos 41 medicamentos analisados, 27 pos- suem autorização para comercialização conce- dida pela ANVISA. Entretanto, 11 desses estão disponíveis em formas farmacêuticas ou em apresentações inadequadas ao tratamento de in- toxicações. O que resultou em 16 medicamentos comercialmente disponíveis para o tratamento de intoxicações. Todos os 41 medicamentos ana- lisados estão livres de patente.

A principal indicação no tratamento de into- xicações está descrita na Tabela 1. A maior parte dos medicamentos pertence ao grupo “V – vá- rios” da ATC e deve estar disponível, de forma imediata, para uso e sua evidência primária é baseada em estudos observacionais (Tabela 2).

Cerca de um terço dos medicamentos ne- cessários para o tratamento de intoxicações está incluído na RENAME, e menos da metade está prevista nas listas da OMS.

Produtos com dificuldade de acesso

A Tabela 3 apresenta os 25 medicamentos não disponíveis em apresentações comerciais no pa- ís. A maior parte deles está disponível somente por importação 27,28 ou é comercializada associa- da a outros produtos ou em apresentações não adequadas para o tratamento de intoxicações. Por exemplo, a acetilcisteína (solução injetável 3mg/mL) e a atropina (solução injetável 0,25mg/ mL) são comercializadas em concentrações mui- to abaixo do recomendado para o tratamento de intoxicação (acetilcisteína: solução injetável de 200mg/mL em apresentações de 30mL; soluções para uso por via oral ou tubagem nasogástrica, em apresentações de 30mL a 20%; atropina: so- lução injetável 1mg/mL) 17,18,19,20,21. O carvão ati- vado, adsorvente utilizado em intoxicações por ingestão de algumas substâncias, é disponível em comprimidos de 250mg, enquanto que, para o tratamento de intoxicações, deve ser usado na forma de pó, em doses de acordo com o peso do paciente, geralmente de 1g/kg 17,18,19,20,21.

Para contornar a falta de antídotos e de ou- tros insumos necessários ao tratamento de in- toxicações, hospitais e CIT mais estruturados adquirem os medicamentos por meio de ma- nipulação por farmácias magistrais. É particu- larmente comum a manipulação dos seguintes

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Figura 1

Processo de seleção e análise dos medicamentos para o tratamento de intoxicações.

* O ácido fólico indicado pelos consensos é na forma injetável, não disponível no Brasil. Optou-se por incluir apenas o ácido

folínico que já está disponível na forma recomendada.

itens: álcool absoluto, azul de metileno, carvão ativado, nitrito de sódio, solução de polietileno- glicol e tiossulfato de sódio. Outros insumos que requerem tecnologias específicas para produ- ção, como o anticorpo antidigoxina e o nitrito de amila, podem ser obtidos por importação direta, seguindo processo de compra específico em ca- da instituição, em geral de difícil execução. Em alguns casos, há necessidade de importação de princípios ativos 27,28 por farmácias magistrais, como o dimercaprol, o ácido dimercaptosuccí- nico (succímer) e edetato cálcico dissódico, por exemplo, para então proceder à manipulação farmacêutica.

Cenário selecionado: anticorpo antidigoxina

• Informações epidemiológicas e de magnitude do agravo principal coberto pela tecnologia

Os glicosídeos cardiogênicos (digoxina, di- gitoxina, deslanósido) são indicados para o tratamento de insuficiência cardíaca e para o controle da taxa de resposta do ventrículo em pacientes com fibrilação atrial 29. Algumas plan- tas como a Digitalis lanata, Nerium oleander e Thevetia peruviana também possuem glicosí- deos cardiogênicos 30. É característica de tais substâncias ter índice terapêutico estreito, sen- do comum a toxicidade em pequenas doses 31.

O tratamento de primeira linha recomendado nas intoxicações graves é feito com fragmento de anticorpo (Fab) antidigoxina, objetivando a correção de hipocalemia, bradicardia, ectopia ventricular e disritmias 30,31. Na ausência desse medicamento, é indicado o uso de atropina e de marca-passo dentre outras terapias com efetivi- dade muito menor 30.

Não estão disponíveis dados epidemioló- gicos nacionais sobre as intoxicações por gli- cosídeos cardiogênicos. Os dados disponíveis apontam apenas que os medicamentos, como um todo, representam cerca de um terço do to- tal das intoxicações em 2010 (Sistema Nacional de Informações Toxico Farmacológicas, Funda- ção Oswaldo Cruz. Casos registrados de intoxi- cação e/ou envenenamento. http://www.fio cruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start. htm?sid=379, acessado em 21/Jan/2013). Nesse mesmo ano, nos Estados Unidos, foram regis- trados 2.458 casos de intoxicações por medica- mentos com glicosídeos cardiogênicos, sendo 166 casos graves e 32 óbitos 32. É esperado in- cremento nos casos de exposição a compostos digitálicos no Brasil, em especial devido à tran- sição epidemiológica e ao aumento nos casos de insuficiência cardíaca requerendo tratamento farmacológico 33,34. Em países desenvolvidos, a despeito da redução de consumo de medica- mentos digitálicos, a frequência de intoxicação é crescente 35.

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Tabela 1

Medicamentos e principal indicação considerada na análise.

Medicamentos [forma farmacêutica] Principal indicação (nos casos de intoxicação por determinado agente,

apenas o nome da substância é apresentado)

Acetilcisteína (NAC) [injetável] Paracetamol

Anticorpo antidigoxina [injetável] Esteroides cardioativos (glicosídeos digitálicos)

Atropina [injetável] Inibidores da acetilcolinesterase

Bicarbonato de sódio [injetável] Antidepressivos tricíclicos e outras drogas com efeito semelhante à quinidina

(alcalinização sérica); salicilatos e fenobarbital (alcalinização urinária)

Carvão vegetal ativado [pó] Adsorvente para descontaminação gastrointestinal

Ciproeptadina [comprimido] Síndrome serotoninérgica

Cloreto de cálcio [injetável] Betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio

Cloreto de metiltionínio (azul de metileno) [injetável] Agentes metemoglobinizantes

Dantroleno [injetável] Síndrome neuroléptica maligna

Desferroxamina [injetável] Sais de ferro

Diazepam [injetável] Tratamento de convulsões, agitação e para precordialgia (p.ex.: cocaína e anfetaminas)

Difenidramina [injetável] Distonia aguda desencadeada por bloqueadores dopaminérgicos

(p.ex.: metoclopramida, butirofenonas e fenotiazínicos)

Dimercaprol (DMPS) [injetável] Mercúrio, arsênio, ouro

Dinitrato de isossorbida [injetável] Anfetaminas, fenilciclidina e cocaína (hipertensão)

Edetato dicobáltico (EDTA dicobáltico) [injetável] Cianeto

Edetato cálcio dissódico [injetável] Metais (principalmente chumbo)

Etanol (álcool absoluto) [injetável] Metanol; etilenoglicol

Fentolamina [injetável] Medicamentos simpatomiméticos, inibidores da MAO e clonidina

(hipertensão resistente)

Folinato de cálcio (ácido folínico) [injetável] Metotrexato; metanol; ácido fórmico

Fisostigmina [injetável] Agentes anticolinérgicos

Flumazenil [injetável] Benzodiazepínicos

Fomepizol [injetável] Metanol; etilenoglicol

Glicose 50% [injetável] Hipoglicemiantes (ex: sulfonilureias)

Glucagon [injetável] Betabloqueadores; bloqueadores de canal de cálcio; antidepressivos tricíclicos

Gluconato de cálcio [injetável, gel] Bloqueadores de canal de cálcio; ácido fluorídrico (casos graves: injeção intra-arterial

próxima ao local do contato)

Hexacianoferrato férrico (azul da Prússia) [injetável] Tálio; césio

Hidroxicobalamina [injetável] Cianeto

Iodeto de potássio [comprimido] Iodo radioativo

Isoproterenol [injetável] Verapamil; cloroquina; propranolol

Kit cianeto (nitrito de amila – inalatório; nitrito de sódio –

injetável; tiossulfato de sódio) [injetável]

Cianeto

Mesna [injetável] Ciclofosfamida

Naloxona [injetável] Opioides

Octreotida [injetável] Hipoglicemiantes orais (p.ex.: sulfonilureias)

Penicilamina [comprimido] Mercúrio; níquel; chumbo; arsênio; cobre

Pentetato cálcio trisódico (cálcio DTPA) [injetável] Plutônio; amerício; cromo

Piridoxina [injetável] Isoniazida; hidralazina e derivados

Polietilenoglicol [enema (solução eletroliticamente

balanceada)]

Irrigação intestinal nas intoxicações por comprimidos de sais de ferro, lítio e na ingestão

de envelopes de cocaína ou heroína para tráfico de drogas (“mulas”)

Prociclidina [injetável] Síndrome de liberação extrapiramidal

Protamina [injetável] Heparina

Succímer (DMSA) [comprimido] Chumbo; arsênio; mercúrio

Vitamina K1 (fitomenadiona) [injetável] Anticoagulantes cumarínicos

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Tabela 2

Características dos medicamentos usados em intoxicações (n = 41).

Características n %

Classificação anatômico-terapêutica (código) 20

Vários (V) 23 56

Aparelho digestivo e metabolismo (A) 4 10

Sangue e órgãos hematopoiéticos (B) 3 7

Aparelho cardiovascular (C) 2 5

Preparações hormonais sistêmicas, excluindo hormônios sexuais e insulinas (H) 2 5

Sistema musculoesquelético (M) 2 5

Sistema nervoso (N) 2 5

Aparelho respiratório (R) 2 5

Medicamentos dermatológicos (D) 1 2

Recomendação de disponibilidade no serviço

Imediata (ambulâncias e unidades de emergência) 19 46

Em 1 hora (unidades de emergência) 15 37

Estoque (estoques estratégicos em hospital de referência) 6 15

Não definida 1 2

Delineamento da melhor evidência disponível

Ensaio clínico randomizado 6 15

Estudo observacional controlado 12 29

Estudo observacional não-controlado 21 51

Modelos animais 1 2

Opinião de especialistas 1 2

Registrados na ANVISA 27 66

Disponíveis no mercado brasileiro em formas farmacêuticas inadequadas 11 27

Livres de proteção patentária 41 100

Disponível na RENAME 2012 12 29

Disponível na lista de medicamentos essenciais da OMS 17 41

ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária; OMS: Organização Mundial da Saúde; RENAME: Relação Nacional de

Medicamentos Essenciais.

• Evidências sobre o uso da tecnologia

Uma revisão sistemática da Colaboração Co- chrane aponta que o uso de anticorpo antidigo- xina reduz significativamente a mortalidade nos casos de intoxicação por glicosídeos digitálicos (RR = 0,60; IC95%: 0,44-0,81) 36.

Quanto aos custos, estão disponíveis duas análises de custo-efetividade sobre o uso do an- ticorpo antidigoxina em intoxicações digitálicas, ambas realizadas nos Estados Unidos e mostran- do a intervenção como custo-efetiva. A primeira limitou-se a casos graves em adultos e em crian- ças, e observou que o tratamento com anticorpo

antidigoxina reduz a probabilidade de morrer nos pacientes mais graves, sendo estimado custo de 1.900 a 5.400 dólares por vida 37. Quando o anticorpo é usado nos pacientes menos graves, os gastos totais diminuem devido à redução no tempo de internação e menos uso de tratamen- tos agressivos como a implantação de marca- passo. O outro estudo disponível avaliou casos não graves por meio de um modelo de decisão, sendo observado gasto total adicional de 54 dó- lares com a tecnologia avaliada comparada à te- rapia padrão, e foi estimada redução do tempo de internação em 72% dos casos 38.

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Tabela 3

Antídotos e outros medicamentos usados no tratamento de intoxicações com dificuldade de acesso no Brasil (n = 25).

Medicamento Comentários

Acetilcisteína (NAC) A apresentação disponível é de dose muito baixa para o tratamento da intoxicação

Anticorpo antidigoxina Disponibilidade apenas por importação

Atropina A apresentação disponível é de dose muito baixa para o tratamento da intoxicação

Carvão vegetal ativado A forma farmacêutica disponível é inadequada para o tratamento da intoxicação

Ciproeptadina A forma farmacêutica disponível está associada a outros medicamentos

Cloreto de cálcio A forma farmacêutica disponível está associada a outros medicamentos

Cloreto de metiltionínio (azul de metileno) A forma farmacêutica disponível é inadequada para o tratamento da intoxicação

Dimercaprol (DMPS) Disponibilidade apenas por importação

Edetato cálcio dissódico Disponibilidade apenas por importação

Edetato dicobáltico Disponibilidade apenas por importação

Etanol (álcool absoluto) Produto não disponível na forma de medicamento

Fentolamina A forma farmacêutica disponível é inadequada para o tratamento da intoxicação

Fisostigmina Disponibilidade apenas por importação

Fomepizol Autorização para importação não disponível

Glucagon Apenas um produtor nacional; custo elevado

Hexacianoferrato férrico (azul da Prússia) Disponibilidade apenas por importação

Hidroxicobalamina Disponibilidade apenas por importação

Iodeto de potássio A forma farmacêutica disponível é inadequada para o tratamento da intoxicação

Isoproterenol Disponibilidade apenas por importação

Kit cianeto (nitrito de amila, nitrito de sódio, tiossulfato de sódio) Disponibilidade apenas por importação

Pentetato cálcio trisódico (cálcio DTPA) Disponibilidade apenas por importação

Piridoxina A forma farmacêutica disponível está associada a outros medicamentos

Polietilenoglicol, solução eletroliticamente balanceada A forma farmacêutica disponível é inadequada para o tratamento da intoxicação

Prociclidina Disponibilidade apenas por importação

Succímer (DMSA) Disponibilidade apenas por importação

• Capacidade instalada no país para o desenvolvimento do produto

O Brasil domina a tecnologia de produção em escala de diversos imunobiológicos, incluindo os soros heterólogos antiveneno tipo F(ab’)2 para tratamento de pacientes picados por animais peçonhentos, com padrão de qualidade reco- nhecido pela OMS, que serve outros países por meio de exportação 39,40. Os principais institutos produtores no Brasil são o Instituto Butantan, em São Paulo; a Fundação Ezequiel Dias, em Minas Gerais; o Instituto Vital Brazil, no Rio de Janeiro; e o Centro de Produção e Pesquisa em Imunobio- lógicos, no Paraná.

Recente pesquisa sobre a produção e carac- terização de anticorpo antidigoxina monoclonal (fragmento Fab) no país demonstram resultados promissores, apontando para a factibilidade da produção nacional do antídoto 41,42.

Discussão

Nossa revisão apontou que pouco mais de um terço dos antídotos e outros medicamentos re- comendados para o tratamento de intoxicações estão em formas farmacêuticas adequadas e co- mercialmente disponíveis no mercado brasileiro. A maior parte dos produtos requer importação ou é comercializada em apresentações impró- prias à terapia. Esses achados indicam que a qua- lidade da assistência aos pacientes intoxicados no país está comprometida.

Foi proposta a resolução do acesso a um dos antídotos, o anticorpo antidigoxina. Além de suprir o mercado interno a um menor custo, o medicamento poderia ser exportado, atendendo demandas do mercado internacional, especial- mente após a descontinuação da produção por um dos laboratórios 43. Atualmente, há somente um produtor mundial 44. Devido à ausência de concorrência, os preços praticados seguem a re- gra de monopólio.

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Se, por um lado, a situação de produção, dis- ponibilidade e distribuição de antídotos no país é preocupante, por outro, a falta de dados epi- demiológicos confiáveis pode passar a ideia de que intoxicação é um agravo de pouco impacto em saúde pública. Contribui para isso a ausên- cia de dados padronizados sobre a incidência de intoxicações no Brasil 45, o que pode ser interpre- tado como ausência do problema de saúde. Um estudo recente avaliou a tendência das mortes por intoxicações causadas por medicamentos e observou que, em uma década, houve aumento de 15% nos anos potenciais de vida perdidos, en- quanto que, por todas as outras causas de óbito, ocorreu redução 46. Vale ressaltar que tais resul- tados foram obtidos a partir de um desfecho raro em intoxicações, o óbito 47.

O tratamento de intoxicações requer outros insumos farmacêuticos básicos para emergên- cias, como, por exemplo, solução salina a 0,9% e oxigênio, que não compuseram o rol de itens analisados. Os medicamentos selecionados no presente estudo são considerados essenciais pe- los consensos internacionais disponíveis e con- templam os itens necessários para prestar assis- tência farmacêutica em intoxicações 17,18,19,20,21. Não foi objeto do nosso estudo avaliar o custo das tecnologias em saúde, que é um fator que po- de limitar fortemente o acesso. Futuros estudos devem incluir os custos e possivelmente aponta- rão mais pontos críticos na assistência farmacêu- tica. O glucagon, por exemplo, é um medicamen- to disponível no país, não requer importação, e o frasco de 1mg custa 45 dólares (ANVISA. Listas de preços de medicamentos. http://s.anvisa.gov. br/wps/s/r/bs, acessado em 28/Jan/2013). Para tratar intoxicação grave por bloqueadores do ca- nal de cálcio, são necessários de 5 a 15 frascos de 1mg 48, resultando em quantidade de recursos considerável somente para fornecimento do in- sumo para o tratamento.

Outra limitação do presente estudo é a au- sência de dados epidemiológicos nacionais que norteassem a inclusão de outros insumos im- portantes e que não fazem parte das listas in- ternacionais. A disponibilização de informações sanitárias sobre legislação e registros de pro- dutos no país é fragmentada e passível de estar desatualizada, o que pode ter distorcido parte dos nossos resultados. Diante dessa fragilidade, a definição dos potenciais medicamentos neces- sários no contexto brasileiro teve que ser feita por opinião de especialistas na área e não por evidência epidemiológica que desse robustez aos resultados.

O presente trabalho não avaliou a qualidade da evidência de cada tecnologia incluída, base- ando-se somente nos resultados de consensos

anteriores 17,18,19,20,21. Devido a limitações éticas e práticas de conduzir ensaios clínicos randomi- zados em situação de intoxicação aguda, a maior parte das informações científicas em toxicologia é proveniente de estudos não controlados, prin- cipalmente relatos e séries de casos 49. Esse foi um confundimento que não pudemos controlar na análise.

As dificuldades em pesquisa na área podem explicar a escassez de medicamentos específi- cos para o tratamento de intoxicação. Soma-se a isso a falta de interesse econômico em investir em tecnologias para eventos raros, o que permite classificar os antídotos como produtos “órfãos” e usufruir de vantagens comerciais 50. Cabe aos go- vernos negociar e garantir o suprimento desses medicamentos essenciais. Nos Estados Unidos, por exemplo, é concedido registro prioritário a alguns antídotos, com exclusividade de merca- do ao fabricante, como o caso do medicamento Cyanokit (hidroxicobalamina) (U.S. Food and Drug Administration. Orange Book: approved drug products with therapeutic equivalence evaluations. http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ob/default.cfm, acessado em 15/ Jan/2013), tendo, como contrapartida, a garan- tia de abastecimento nacional pelo laboratório. Seguindo algumas estratégias, o efeito global sobre o orçamento de despesa das farmácias hospitalares pode ser minimizado. Antídotos de alto custo, que, em geral, são poucos (p.ex.: anti- corpo antidigoxina, desferroxamina, fomepizol, hidroxicobalamina e glucagon), poderiam ser trocados junto aos produtores quando próximos do prazo de vencimento, seguindo a sistemática de compras consignadas, como já é realizado no Canadá, ou disponibilizados para outros serviços regionais de maior demanda 9,17.

No Brasil, além de não haver garantia de aces- so por parte do estado a esses insumos estratégi- cos, as instituições que fornecem assistência na área têm que desempenhar logística complexa e convencimento dos gestores da instituição – co- mo a importação e manipulação de medicamen- tos – para viabilizar a assistência farmacêutica dos produtos.

Futuras pesquisas passam pelo investimen- to regular nos CIT e no registro padronizado, de preferência em tempo real, dos dados de atendi- mentos desses serviços, fornecendo informações epidemiológicas e sobre a efetividade dos medi- camentos empregados nos tratamentos instituí- dos 13. É importante o desenvolvimento de novos antídotos, utilizando técnicas inovadoras 51. No processo de desenvolvimento ou aprimoramen- to de tecnologias farmacêuticas estratégicas, as bases de dados de patentes podem ser fontes de informação úteis sobre produtos já existentes.

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Atualmente, por exemplo, há uma formulação de acetilcisteína que diminui os excipientes quelan- tes, induzindo melhor tolerância ao tratamento da intoxicação por paracetamol 52.

Conclusão

O presente estudo aponta falhas de mercado e de políticas de saúde pública relacionadas à as- sistência farmacêutica de antídotos e medica- mentos usados no tratamento de intoxicações no Brasil. Caso seja priorizada a resolução desse

problema, o estudo indica caminhos que podem ser seguidos. Além da necessidade de se estru- turar um sistema de informação de registros de casos de intoxicação, pesquisas na área de pro- dução de medicamentos precisam ser incenti- vadas de modo a disponibilizar produtos úteis para o tratamento de intoxicações. A protelação, a fragmentação das responsabilidades e a im- provisação nessa área precisam ser combatidas. Uma política que se antecipe a eventos de grande comoção ou calamidade em saúde pública se faz premente.

Resumen

Los antídotos y determinados medicamentos son esen- ciales para el tratamiento de algunas intoxicaciones, y su disponibilidad no puede fallar, o la salud y la se- guridad de la población se ponen en peligro. Este es- tudio tuvo como objetivo evaluar la disponibilidad de antídotos y fármacos recomendados para el trata- miento por intoxicaciones en Brasil. Se seleccionaron para el análisis 41 antídotos de reconocido consenso internacional, todos ellos sin patentes en vigor. Veinti- siete estaban registrados en Brasil, pero 11 se venden en preparados farmacéuticos, no apropiados para el tratamiento de intoxicaciones, lo que da como resul- tado 16 medicamentos disponibles en el mercado. Só- lo se incluyen en la lista brasileña de medicamentos esenciales un tercio de los medicamentos necesarios para tratar intoxicaciones. Además, se presenta una propuesta para suplir uno de los antídotos, anticuerpo antidigoxina, considerando la capacidad de producci- ón nacional. Los resultados muestran limitaciones en una atención adecuada a los pacientes intoxicados en Brasil y refuerzan la necesidad urgente de fortalecer las políticas públicas en este ámbito.

Envenenamiento; Antídotos; Preparaciones Farmacéuticas; Servicios Farmacéuticos; Evaluación de Tecnologías de Salud

Colaboradores

T. F. Galvão, M. G. Pereira e M. T. Silva participaram do planejamento do estudo, coleta, análise e interpretação dos dados, redação e revisão crítica do artigo e aprova- ção da versão final. F. Bucaretchi e E. M. De Capitani colaboraram na coleta, análise e interpretação dos da- dos, redação e revisão crítica do artigo e aprovação da versão final.

Conflito de interesses

Não declarado.

Galvão TF et al.S176

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Recebido em 14/Fev/2013 Versão final reapresentada em 26/Jun/2013 Aprovado em 30/Jul/2013

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