Ciclo de Krebs - Apostilas -  Bioquímica_Parte1, Notas de estudo de Bioquímica. Universidade Estadual de Maringá (UEM)
Lula_85
Lula_8514 de Março de 2013

Ciclo de Krebs - Apostilas - Bioquímica_Parte1, Notas de estudo de Bioquímica. Universidade Estadual de Maringá (UEM)

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Apostilas de Bioquímica sobre o estudo do Ciclo de Krebs, metabolismo, Cadeia respiratória, Complexo succinato - ubiquinona.
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Metabolismo

Metabolismo – Ciclo de Krebs

Ciclo de Krebs (ou dos Ácidos TriCarboxílicos (TCA) ou do

Citrato)

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  O Ciclo de Krebs inicia-se com a Acetil-CoA. Esta é

produzida por desidrogenação do piruvato proveniente da glicólise. A Acetil-CoA pode tb. ser originada pela β- oxidação dos ácidos gordos ou a partir de aminoácidos e de corpos cetónicos.

 É um processo aeróbico que ocorre nas mitocôndrias.  Não é apenas um processo energético. É uma via para a

interconversão de diversos metabolitos, produção de substratos para a biossíntese de aminoácidos e de ácidos gordos e para a gluconeogénese. Dada a sua dupla natureza – catabólica e anabólica – diz-se que é um processo Anfibólico.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  O processo de oxidação do piruvato a Acetil-CoA nas

mitocôndrias é catalisado pelo complexo formado por um conjunto de 3 enzimas denominada piruvato-desidrogenase (também chamado piruvato-descarboxilase). Há a formação de acetil-CoA e a libertação de uma molécula de CO2 por cada piruvato oxidado.

 É formado, também, um NADH na reação de desidrogenação, indo para a cadeia respiratória, uma vez que já está dentro das mitocôndrias.

 O processo envolve a participação de 5 coenzimas: - Pirofosfato de tiamina, Coenzima A, ácido lipóico, NAD+ e FAD.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  Complexo enzimático Piruvato Desidrogenase é constituído

por 3 sub-unidades, com diferentes funções na conversão do piruvato a Acetil-CoA:Complexo Piruvato Desidrogenase

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  A actividade do Piruvato Desidrogenase é regulada

alostéricamente (aumento das concentrações de NADH, Acetil-CoA e ATP inibe a actividade) por modificação covalente da estrutura do complexo promovida enzimaticamente.  A inactivação do complexo ocorre quando as

necessidades energéticas diminuem.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  O Ciclo de Krebs compreende oito passos:

1. Condensação Acetil-CoA (2C’s) com o Oxaloacetato (4C’s), gerando Citrato (6C’s). Reacção catalisada pela Citrato Sintase.

2. Isomerização Citrato – IsoCitrato catalizada pela enzima aconitase. Formação de cis-aconitato (produto intermédio) ligado à enzima.

3. Oxidação do Citrato a β-Cetoglutarato catalizada pela Isocitrato Desidrogenase. NADH como transportador de electrões e libertação de CO2, proveniente do Acetil-CoA. Formação do intermediário Oxalo-Succinato ligado à enzima.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)

4. Descarboxilação oxidativa do α-Cetoglutarato a Succinil-CoA catalisada pelo complexo enzimático α-Cetoglutarato desidrogenase. Utiliza o NADH como transportador de H. Há libertação de mais uma molécula de CO2, último C proveniente do Acetil- CoA. Os passos seguintes têm como objectivo regenerar o oxaloacetato para reiniciar o ciclo.

5. Desacilação do Succinil-CoA a Succinato catalisada pela succinil-CoA sintase gerando uma molécula de GTP (guanosina trifosfato), posteriormente convertida a ATP.

6. Oxidação do Succinato a Fumarato catalisada pela enzima Succinato desidrogenase. FADH2 como transportador de H.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)

7. Hidratação do fumarato a malato catalisada pela enzima fumarase ou fumarato hidratase.

8. Desidrogenação do malato com regeneração do oxaloacetato, catalisada pela malato desidrogenase. NADH como transportador de electrões. O Ciclo de Krebs não termina verdadeiramente aqui pois há condensação com outra molécula de Acetil-CoA.

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.)  O C.K. é um processo metabólico que se inicia com a condensação de uma

molécula com 2C’s (Acetil-CoA) com uma outra de 4C’s (Oxaloacetato) que resulta numa de 6C’s (Citrato) que é “trabalhada” para a libertação, separadamente, de 2C’s na forma de CO2, regenerando o oxaloacetato para o reinício do ciclo.

 A sequência continua para mais 1 ciclo, correspondente à degradação total de uma molécula de glucose

(1 glucose (6C’s) = 2 piruvato (3 C’s)  2 Ac-CoA).  Os carbonos da Acetil-CoA incorporados na molécula de citrato só são de

facto libertados na 2ª volta do ciclo de Krebs sob a forma de CO2. Isto não diminui o facto de estes carbonos terem realmente origem na molécula de Ac- CoA.

 São produzidos 3NADH, 1FADH2 e 1ATP (moléculas energéticas) em cada volta do ciclo.

 O C.K. converte uma grande quantidade de Acetil-CoA com o consumo mínimo de oxaloacetato. Este último é apenas um substrato temporário dado ser regenerado no final de cada ciclo.

 1NADH = 3 ATP; 1FADH2 = 1 ATP (por oxidação)

Metabolismo – Ciclo de Krebs (cont.) Regulação do Ciclo de Krebs

Este valor baixa para 36 ATP’s devido ao consumo energético necessário ao transporte do NADH que se forma na glicólise do citoplasma para a mitocôndria, de forma a ficar disponível para os processos de transferência de electrões da cadeia respiratória.

Metabolismo – Cadeia respiratória O papel da Cadeia Respiratória, processo que ocorre na mitocôndria, é a conversão da energia fornecida pelos alimentos em ATP por meio de uma sequência de reacções de oxidação-redução (transferência de electrões).

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.) A mitocôndria, onde ocorre o Ciclo de Krebs e a Cadeia Respiratória (inclui Fosforilação oxidativa com transferência de electrões) é constituída por uma membrana externa, mais simples, e uma membrana interna de maior complexidade. O espaço entre a membrana interna e a membrana externa é o espaço intermembranar. A cadeia respiratória está associada a processos de transferência entre estas membranas com produção de energia sob a forma de ATP.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 As células dos mamíferos podem conter entre 800 a 2500 mitocôndrias.

 A membrana interna contém inúmeras dobras, o que lhe confere uma grande superfície ocupando um pequeno volume. As dobras são conhecidas como cristae (cristas) e delimitam a matriz mitocondrial onde se encontram as enzimas envolvidas no ciclo de Krebs e de outros processos oxidativos (com excepção da succinato desidrogenase que se localiza na própria membrana interna).

 Os eritrócitos, células cuja única função é o transporte de O2 não possuem mitocôndrias (obtêm energia apenas por processos de fermentação láctica).

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)  As coenzimas NADH e FADH2 têm uma forte

tendência para sofrer oxidação, ou seja, para fornecer electrões a outras espécies. A energia libertada neste processo é empregue na fosforilação do ADP com produção de ATP.

 O potencial de redução padrão (εº) permite avaliar a tendência das espécies químicas para serem oxidadas ou reduzidas e, assim, prever em que sentido um determinado processo irá evoluir em determinadas circunstâncias.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 O potencial de redução padrão está relacionado com a energia livre padrão:

n – nº de electrões envolvidos na troca; Y „ Constante de Faraday (96,485 J/V.mol); Δεº’ – Diferença entre os potenciais de redução da espécie dadora e da espécies receptora.

 Em sistemas biológicos a oxidação é frequentemente sinónimo de desidrogenação.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 O potencial de redução padrão é definido sempre em relação a um sistema de referência. Este sistema de referência é o par redox H+/H2, cujo εº é, por convenção, 0 Volts (V).

 Em termos práticos, quanto mais positivo o valor de Δεº’, maior a tendência para o processo ocorrer e, consequentemente, mais negativo o valor de ΔGº’.

 A comparação dos valores de εº permite prever qual o processo de redução e qual o processo de oxidação.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 Potenciais de redução padrão de algumas semi- reacções que ocorrem em sistemas biológicos:

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 A energia metabólica retirada dos alimentos é canalizada para a redução de coenzimas (NADH) e flavoproteínas (FADH2).

 Na cadeia respiratória estas espécies são novamente oxidadas e a energia libertada utilizada na síntese de ATP.

 Os electrões libertados pelo NADH e FADH2 são transferidos para moléculas de O2 que é o receptor final de electrões da cadeia.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)  A reoxidação do NADH envolve as semi-reacções:

ΔGº = -219kJ/mol ? – Qual é a espécie que se reduz e qual é a que se oxida ......

 Embora os electrões se movam de um menor potencial de redução para um maior potencial de redução, este não é um processo linear – formação de complexos intermédios de transporte de electrões.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 A cadeia de transporte de electrões (c.t.e.) envolve várias espécies moleculares como intermediários do processo: - Flavoproteínas com FMN ou FAD como grupos prostéticos. Transferência de 1 ou 2 e-s; - Coenzima Q (CoQ) ou Ubiquinona (UQ). Transferência de 1 ou 2 e-s; - Citocromos (proteínas com o grupo prostético heme) envolvidos no transporte ou transferência de 1 e-. Neste processo o Fe é oxidado e reduzido Fe2+/Fe3+. Inclui os citocromos a, a3, b, c e c1; - Diversas proteínas Fe-S que participam na transferência de um electrão entre os estados Fe2+/Fe3+; - Proteínas associadas ao cobre, envolvidas na transferência de um e- entre os estados Cu+/Cu2+.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

 A transferência de e-s dá-se entre vários complexos enzimáticos (I, II, III, IV e V):

(Fase P)

(Fase N)

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

1. O NADH transfere 2 electrões para o Complexo proteico I ou complexo da NADH desidrogenase, composto por mais de 25 flavoproteínas fixas na matriz mitocondrial e que estabelecem a ponte com o espaço intermembrana. O receptor final dos electrões neste complexo é a Ubiquinona que se reduz a Ubiquinol.

Metabolismo – Cadeia respiratória (cont.)

2. O Complexo II ou Complexo succinato- ubiquinona é uma única enzima fixa na crista mitocondrial não fazendo a comunicação entre a matriz e o espaço intermembranas relativamente ao fluxo de protões H+. Esta enzima é a succinato desidrogenase. Participa na 6ª reacção do Ciclo de Krebs e é formada por um FAD+ ligado a centros de Fe-S. Transfere os electrões provenientes do FADH2 (proveniente do C. de Krebs) para o Complexo III.

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