Dermatologia - Apostilas - acne, Notas de estudo de Dermatologia. Faculdade Medicina Estadual (ISEP)
Pipoqueiro
Pipoqueiro8 de Março de 2013

Dermatologia - Apostilas - acne, Notas de estudo de Dermatologia. Faculdade Medicina Estadual (ISEP)

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Apostilas de Dermatologia sobre o estudo do acne, definição, localização, epidemiologia, patogenese multifatorial, base genética.
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Slide 1

Definição: Doença inflamatória genético-hormonal, crônica,

do aparelho pilossebáceo de determinadas partes do corpo.

Localização : Face, tórax anterior e dorso. Epidemiologia: Acomete: 70-87 % dos adolescentes; Pico de incidência: 15 aos 18 anos; 10% persiste acima dos 25 anos; 15 a 30% necessitam de tratamento médico pela

gravidade e/ ou persistência do quadro.

ACNE

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1- Aumento da secreção sebácea – HIPERSEBORRÉIA (Na adolêscencia por influência dos androgénos)

2- FORMAÇÃO DE MICROCOMEDÕES

Aumento da proliferação, diferenciação e adesão dos queratinócitos do folículo pilo-sebáceo.

3- INFLAMAÇÃO– onde o P acnes tem papel essencial.

Acne - Patogênese

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ACNE: PATOGENESE MULTIFATORIAL

BASE GENÉTICA

HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

AUMENTO DA PRODUÇÃO SEBÁCEA

PROLIFERAÇÃO BACTERIANA

INFLAMAÇÃO

O entendimento da patogênese permite o tratamento racional

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BASE GENÉTICA

Trabalhos em gêmeos:

-Monozigóticos - 95% - Dizigóticos - 46%

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

Por que há hiperqueratinização em

alguns folículos e em outros não ?

FATOR CHAVE NA FISIOPATOGENIA DA ACNE

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

FATORES REGULADORES DA DINÂMICA DO CONDUTO PILOSSEBÁCEO:

FATORES GENÉTICOS BIOQUÍMICOS

FATORES HORMONAIS

FATORES BIOLÓGICOS/BACTERIANOS

FATORES IMUNOLÓGICOS

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

CIMENTO INTERCELULAR

Lipídios intercorneócitos Capacidade de coesão/dispersão

COLESTEROL LIVRE X SULFATO DE COLESTEROL

Sulfato de Colesterol Escamas

FATORES BIOQUÍMICOS

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

Papel dos ESQUALENOS ( acne)

Papel do ÁCIDO LINOLEICO ( acne)

FATORES BIOQUÍMICOS

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

PROLIFERAÇÃO DOS QUERATINÓCITOS FOLICULARES

- Aumento do Antígeno Ki-67 (antígeno nuclear) dos queratinócitos basais do epitelio folicular

- Aumento em áreas normais próximas a áreas com acne “acne- prone

AUMENTO EXPRESSÃO DA QUERATINAS K-16

ADESÃO DE QUERATINÓCITOS FOLICULARES

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HIPERQUERATINIZAÇÃO FOLICULAR

PAPEL DAS CITOCINAS

IL-1 α capaz de levar a hipercornificação ductal

Alteração no sebo Irritação liberação IL-1 α Comedogenese

PAPEL DAS BACTÉRIAS (?)

GUY R. & KEALEY T . Modelling the infudibulum in Acne.Dermatology 1998; 196:32-37

Psoríase -IL-1α

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COMEDOGENESE

HIPERCORNIFICAÇÃO DUCTAL

SEPARAÇÃO INADEQUADA DOS CORNEÓCITOS DUCTAIS

AMBOS?

CUNLIFFE et al. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Brith J Dermatol 142: 1084-1091, 2000

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Evolução da lesão na acne

Gollnick H, et al. J Am Acad Dermatol 2003;49:s1-38docsity.com

P acnes

Fatores Quimiotáticos

EVOLUÇÃO DA LESÃO ACNEICA

Microcomedão

Lesões Inflamatórias

Comedão fechado

Comedão aberto

Folículo Sebáceo

Hiperqueratinização

COMEDOGENESE

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TIPOS DE COMEDÕES

COMUNS “MISSED” “SANDPAPERS” “SUBMARINE” MACROCOMEDOES INDUZIDOS POR DROGAS CONGLOBATOS

COMEDOGENESE

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AUMENTO DA PRODUÇÃO SEBÁCEA

CONSTITUIÇÃO DO SEBO:

- Triglicerideos (57%) - Esteres de cera (26%) - Esqualenos (12%) - Colesterol e esteres de colesterol

ESTRATO CÓRNEO FINAL: - Ceramidas (45%) - Colesterol (25%) - AG (15%)

- 2 a 3% de esfingomielina livre, sulfato de colesterol, esteres e triglicerídeos

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AUMENTO DA PRODUÇÃO SEBÁCEA

PRODUÇÃO SEBÁCEA NORMAL:

-Crianças: 0,38 mg/10cm2 /3 horas - Adolescentes: 0,83 mg/10cm2 /3 horas - Mulheres: 1,88 mg/10cm2 /3 horas - Homens: 2,45 mg/10cm2 /3 horas - Adulto + colesterol

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FATORES REGULADORES DA PRODUÇÃO SEBÁCEA

• GENÉTICOS

• HORMONAIS: ANDRÓGENOS

• NEUROPSÍQUICOS

• EXTRÍNSICOS: USO DE DROGAS ↑↓

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PAPEL DOS ANDRÓGENOS NA PRODUÇÃO SEBÁCEA

• AUMENTO DA PRODUÇÃO

ATIVIDADE AUMENTADA DA 5α REDUTASE NAS GLÂNDULAS SEBÁCEAS

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AUMENTO DA PRODUÇÃO SEBÁCEA

ESTÍMULO ANDROGÊNICO

(↑ real ou ↑ resposta) ⇒ ↑ Produção sebácea ⇒

↑ Hiperqueratinização folicular

↑ Proliferação bacteriana e Inflamação ⇒ Lesões

ativas

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PROLIFERAÇÃO BACTERIANA

FLORA NORMAL DO FOLÍCULO PILOSSEBÁCEO

Propionibacterium acnes e P. granulosum

S. epidermidis

Pityrosporum sp.

Demodex foliculorum

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Propionibacterium acnes

Gram positiva anaerobica

2333 gens

Lipases

Microflora normal, residente no folículo piloso

PROLIFERAÇÃO BACTERIANA

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PROLIFERAÇÃO BACTERIANA • Maior proliferação P. acnes em indivíduos afetados x

não afetados

• Produzem enzimas: LIPASES, FOSFOLIPASES, HIALURONIDADES

• Transformam triglicerídeos em ácidos graxos livres de cadeia curta ⇒ Irritação ⇒ Inflamação

• Tratamento com antibiótico melhora acne

• Níveis de IL-1α não se relacionam diretamente com número de colônias de microorganismos

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INFLAMAÇÃO

• 1a etapa na acne ⇒ FORMAÇÃO DO COMEDÃO

• Por que alguns evoluem e outros não para a fase inflamatória?

• Papel do sebo, das bactérias e de fatores genéticos individuais.

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INFLAMAÇÃO

Acne pode ser considerada uma doença inflamatória?

IL-1

Fator de necrose tumoral símile

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TOLL-LIKE RECEPTORS ( TLR )

•Citocinas pró inflamatórias: TNF α, IL-1,IL-8, IL-12

•Enzimas:: iNOs

TLR

MyD88

TRAF-6

IkB

IR A

K IR

A K

MAP3K

NF-κB

JNK

AP-1

MAPKK7

Gram + Peptido- glycans TLR2

Gram - Lipopoly-

saccharide TLR4

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INFLAMAÇÃO • Papel chave no desenvolvimento da acne

independente da presença de bactérias

• Perspectivas de drogas antiinflamatórias e de drogas que ↓ lipídios pró-inflamatórios

Down regulation dos sinais pró-inflamatórios da unidade pilossebácea

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Comparação entre as teorias da etiologia da ACNE

1951

- Desequilíbrio endócrino hormonal

- Dieta, especial/ chocolate - Drogas (iodetos e

brometos) - Fatores externos

(cosméticos) - Infecções - Fadiga e exaustão

2008

- Aumento produção sebo

- Função infundibular alterada

- P. acnes - Inflamação

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Para o tratamento racional de qualquer doença é importante a

compreensão da sua Etiopatogenia

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Etiopatogenia Multifatorial: tratamento combinado Antibiótico oral e tópico: •Elimina o microorganismo •Reduz resposta inflamatória

Isotretinoina oral:

•Reduz sebo

•Normaliza a queratinização

•Inibe P. acnes

•Reduz resposta inflamatória

Terapia hormonal (anti-andrógeno): Reduz a produção de sebo

Retinóide tópico:

•Normaliza queratinização

•Reduz reposta inflamatória

Peróxido de Benzoila: •Elimina microorganismo

Antiinflamatorio tópico •Reduz reposta inflamatória

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Produção de sebo

Comedões P acnes Inflamação

Peróxido de benzoíla

Antibióticos Tópicos (Risco de Resistência Bacteriana) Retinóides Tópicos

 

Supressão:

Isotretinoína oral

Tetraciclinas Orais

Acetato de Ciproterona

TERAPIA ANTI-ACNE: MECANISMO DE AÇÃO

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Antibióticos Orais

Indicação : vários graus de acne inflamatória

Ação: antiinflamatória por inibir o crescimento do Propionibacterium acnes Agentes mais utilizados :

família das Ciclinas (Limeciclina, Tetraciclina HCL,

Oxitetraciclina, Doxiciclina e Minociclina) :

macrolídeos: Eritromicina, Azitromicina docsity.com

Antibióticos Orais

Família das ciclinas Vantagens gerais  Pedra angular na antibioticoterapia oral da

acne.

 Boa eficácia e bom perfil de segurança.

 Não tem resistência cruzada com outras classes de antibiótico.

Dréno B, et al. Eur J Dermatol 2004:14:391-9 docsity.com

Antibióticos Orais

Classificação das ciclinas

1ª geração – (tetraciclina HCL, oxitetraciclina) Posologia quatro doses ao dia, mínimo 2x ao dia Alimentação interfere na sua absorção Associadas distúrbios gastro-intestinais

Consequências Não adesão ao tratamento (principalmente nos adolescentes) Falência terapêutica

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Acne - Antibioticoterapia oral Eficácia - redução das lesões inflamatórias

-72.7 % - 68.4 %- 62.4 %

Schollhammer M, et al. Thérapeut Dermatol Vénérol 1994; 42: 24-26. docsity.com

Antibióticos Orais 2ª geração – (limeciclina, doxiciclina, minociclina)1,3 Posologia 1 a 2x ao dia. Absorção não afetada pelos alimentos.

Segurança e tolerabilidade

Limeciclina Bom perfil de segurança, bem tolerada; Raramente associada a alergias; Associada a distúrbios gastrointestinais leves; Baixíssimo risco de fotosensibilidade.1

Zouboulis CC, et al. J. Dermatology 2003;206:37-53 Dréno B, et al. Eur J Dermatol 2004:14:391-9

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Recomedações européias para uso de antibioticoterapia oral na acne.

Antibiótico de escolha: ciclinas de 2ª geração a limeciclina é uma boa opção pelo seu

perfil de eficácia, segurança, baixa resistência bacteriana, vantagens de farmacocinética e baixa fototoxicidade (interessante para nos países onde a incidência de sol é alta) .

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Dose de antibióticos usados habitualmente

França Bélgica Inglaterra Suécia Itália Alemanha

Limeciclina 300mg por 12

semanas

300mg a 600mg por 6 semanas a 6 meses

300mg por 12

semanas

600mg por 4

semanas depois 300mg

300mg por 2

semanas depois 150mg

Não Encontrado

Minociclina 100mg por 12

semanas

100mg a 50mg por 6 semanas a

6 meses

200mg por 12

semanas

Não Encontra

do

100mg por 12

semanas

100mg por pelo menos 4 semanas

Doxiciclina 100mg por 12

semanas

100mg a 50mg por 6 semanas a

6 meses

150mg por 12

semanas

200mg depois 100mg

100mg por 12

semanas

100mg por pelo menos 4 semanas

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EFFECTS OF SUBANTIMICROBIAL-DOSE DOXYCYCLINE IN THE TREATMENT OF

MODERATE ACNE SKIDMORE R.,KOVACH R.,WALKER C. ARCH DERMATOL, 2003, 139: 459 a 464

• Doses sub-antimicrobianas (sd), doxiciclina (20 mg 2x/d)

contra placebo por 6 meses

• Multicentrico duplo cego randomizado, controlado com

placebo e grupo controle

• Duas universidades: 51 adultos com acne moderada

• Contagem basal de lesões inflamadas e não inflamamadas e

das lesões totais, evolução global da melhora clínica de

medicos e pacientes

• 40 pacientes completaram seis meses de tratamento docsity.com

AZITROMICINA NA ANTIBIOTICOTERAPIA DO ACNE

• Três pulsos de 3 dias/semana com intervalos de 7 dias

FERNANDES-OBREGON AC. Int. J. Derm. 1997, 36: 234-240

FERNANDES-OBREGON AC. Int. J. Derm. 2000, 39: 45-50

• 500 mg via oral 3 vezes por semana, durante 12 semanas

KAPADIA. Int. J. Derm. 2004, 43:766-767

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USOS DA AZITROMICINA

Primeira escolha para pneumonia comunitária. Aumento da resistência do S. pneumoniae

azitromicina (de 1.2 a 6.7%). BLONDEAU. Expert Opin. Pharmacother 2002, 3(8): 1134.

Infecção de vias aéreas superiores – 29% Infecção de vias aéreas inferiores – 27% Infecções de pele – 22% Uretrite/ cervicite – 18% HOPKINS S. The Am J of Medicine 1991, 91 (suppl.3A): 40-45

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Antibioticoterapia no acne pode levar a mudanças na flora do orofaringe.

LEVY RM e cols. Arch of Dermatol 2003, 139: 467-471

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Macrolídeos

• Utilidade limitada devido a crescente resistência bacteriana a esses agentes.3

 Eady et al, 1989 demonstrou correlação entre carreadores de P.acnes eritromicina-resistentes e baixa eficácia clínica.

 Há resistência cruzada entre eritromicina e clindamicina.

 É indicado onde as ciclinas são contra-indicadas (gravidez e lactação).

Dréno B, et al. Eur J Dermatol 2004:14:391-9 docsity.com

Recomedações européias para uso de antibioticoterapia oral na acne.3

 Usar antibioticoterapia oral na acne até 3 meses (máximo).

 Em uso prolongados(> 3meses), associar ao

seu uso a um agente que reduza o risco de desenvolvimento de resistência bacteriana (peróxido de benzoila).

 Não associar antibiótico oral e tópicos. Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. Eur J Dermatol 2004:14:391-9

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Acne: antibioticoterapia oral

• Orientar o paciente quanto a importância do uso correto da terapia com antibiótico oral. (posologia, duração do tratamento).

• A terapia combinada de antibioticoterapia oral e agentes tópicos deve ser sempre estimulada.3

(Ex.: adapaleno – age em dois fatores fisiopatológicos da acne e como consequência resposta clínica mais rápida e eficaz).

Dréno B, et al. Eur J Dermatol 2004:14:391-9

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Acne – Terapia Combinada

A estratégia de uma terapia combinada na acne é associar as propriedades de dois medicamentos que agem em fatores fisiopatológicos diferentes.5

Exemplo: Adapaleno: retinóide tópico normaliza a proliferação do

queratinócitos foliculares e diminui a inflamação. Limeciclina: diminui população de P. acnes e diminui

inflamação.

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Acne: Terapia de Manutenção

- O índice de recorrência para acne inflamatória no período pós-tratamento é de ≈39% por 18 meses, com qualquer tratamento.

- Proporciona uma melhora continua - Reduz a recorrência das lesõe Mantém o paciente no tratamento ( adesão ao

tratamento)

J Dermatolog Treat. 1993;4 (suppl 2):S10-S15). Alirezai M et al. Eur J Dermatol 2007;17(1):45-51.

A terapia de manutenção possui um significante papel no tratamento da acne.

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Isotretinoína Oral • Cobre todos os aspectos da etiopatogênese da

acne

• Indicação inicial no lançamento do medicamento: após falha terapêutica de dois ciclos de antibiótico ou para acne grave

• Pelos seus efeitos colaterais e toxicidade avaliar o perfil psicológico do paciente (teratogenicidade, depressão)

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PERSPECTIVAS FUTURAS

Inibidores IL-1

Drogas anti inflamatórias

Inibidores 5α redutase tipo 1

Terapia genica

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Acne - Classificação do grupo Brasileiro de acne

 Comedoniana (Grau I) Leve Moderada Grave  Pápulo-pustulosa(Grau II e III) Leve Moderada Grave

 Nódulo-Cística(Grau IV) Leve (discutível) Moderada Grave

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