Drogas Antiparkinsonianas - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)
Neymar
Neymar28 de Fevereiro de 2013

Drogas Antiparkinsonianas - Apostilas - Medicina, Notas de estudo de Medicina. Centro Universitário do Pará (CESUPA)

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Apostilas sobre as drogas antiparkinsonianas, características, tratamentos, efeitos colaterais, efeitos adversos.
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DROGAS ANTIPARKINSONIANAS

Características:

Tremor repouso

Rigidez muscular

Bradicinesia

Desiquilíbrio postural – distúrbio da marcha

Diminuição da expectativa de vida (sobrevida ~15 anos)

Morte é consequência de complicações de imobilidade – embolismo pulmonar e pneumonia por aspiração

Acomete os neurônios dopaminergios nigroestriatais (só dessa via!)

Via que leva o controle motor do individulo, por isso sintomatologia tão ligada a isso.

Paciente que tem a síndrome de Parkinson (por exemplo uso de medicamentos que levam aos mesmos sintomas, mas não é causado pela diminuição de neurônios dopaminergios, e sim pq esses antipisicoticos são inibidores desses neurônios, bloqueio dos receptores dopaminergicos, e quando retirada a medicação, os sintomas desaparecem)

Não se sabe o pq começa a degeneração, nem qual o mecanismo que leva a sua morte.

Um mecanismo possível é que o glutamato se acumula, e ainda um aumento dos receptores NMDA, levando a morte dos dopaminérgicos.

Quando glutamato aumenta, ou msmo os receptores, teria um aumento de cálcio na célula mto grande, e esse aumento excessivo leva a quebra da homeostasia celular, o aumento de cálcio leva a diminuição da síntese de ATP, ativação de proteases e lipases, ativação da oxido nítrico sintetase (ativada pelo aumento de cálcio intracelular gera a quandidade grandes de NO, que pode reagir com outros substancias reativas, oxidando proteínas lipídios e outras estruturas da célula), e aumento da produção de ROS, tudo isso causa da peroxidação lipídica que como consequência tem uma disfunção neuronal.

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O que desencadeia esse processo, não se sabe ainda.

A doença de Parkinson, é uma doença neurodegenerativa, nesse caso são neurônios dopaminérgicos de uma determinada via (nigroestriatal) que controla a parte motora.

Drogas utilizadas na verdade são paliativos, e não definitivos, pq não sabe o que causa para agir na causa. Melhora os sintomas ou no máximo diminui a progressão, mas não cura.

Aumento de glutamato excitotoxicicidade

Perda de 70-80% dos neurônios são perdidos.

Acomete mais idosos, idoso tem uma perda normal de neurônios, o idoso normal vai ter uma redução normal desses neurônios, mas não vai ser diagnosticado como d. de Parkinson. Para ser diagnosticado como Parkinson precisa de uma perda grande!

Perda desses neurônios acarreta uma desregulação dos neurônios gabaergicos (na região talâmica principalmente) e de colinérgicos. Causado pela diminuição de dopamina da via nigroestriatal.

*TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON*

São usados:

- Anticolinérgicos (trat de segunda linha tem pouco efeito, ou sempre associado a outra droga, pq tem pouca eficácia, tbm para pacientes refratários, ou pacientes que apresentam mtos efeitos colaterais com outras drogas)

- drogas voltadas para a transmissão dopaminérgica aumentando-a

drogas que inibem a degradação da dopamina (aumentando a quantidade disponível)

Levodopa que é um precurssor da dopamina (tem alta eficácia terapêutica)

Agonistas dopaminergicos

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De segunda linha: antagonizam os receptores de acetilcolina, aumenta a liberação de dopamina, e antagonizam receptores NMDA de glutamato (essa ultima não melhora mto os sintomas, mas é utilizada na tentativa de diminuir a progressão da doença)

*síntese de dopamina

Tirosina dopa (tirosina hidroxilase)

Dopa dopamina (dopa descarboxilase)

Todos esses processos ocorrem dentro do neurônio!!

A dopamina é precurssor da noradrenalina, então em neurônios noradrenergicos tem outra enzima que vai transformar a dopa em nor (dopamina b hidroxilase)

Degradada pela COMT e MAO

levodopa

Precurssor direto, vai ser descarboxilada para formar dopamina

Rapidamente absorvida pela via oral (difusão facilitada), absorvida principalmente no intestino, é carregada pelo mesmo carregador de aminoácidos aromáticos, se tomar o medicamento com alimento rico em proteína, vai ter uma competição, levando a uma diminuição da absorção da levodopa

Tempo de absorção depende do esvaziamente gástrico (na presença de alimentos demora mais a absorção, diminuindo a extensão e a absorção mais tardia, assim nunca pode ser adm junto com alimento!! Tomada 1 a 2 horas antes de comer qualquer coisa)

Extensão de absorção diminuído na presença de alimentos

Atravessa a barreira hematoencefalica difusão facilitada, utiliza transportadores que é o mesmo encontrado no intestino

Tempo de meia vida curto, de 1 a 3 horas, há formulações hoje que diminuem a liberação, diminuindo o numero de vezes por dia que tem que ser tomado

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No SNC é convertida em dopamina por descarboxilação nas terminações pré-sinapticas (tem pouco neurônio dopaminérgico, e ela precisa entrar no neurônio para fazer efeito, assim quando menos neurônios restarem, menor o efeito da droga!)

Geralmente é associada a carbidopa

Carbidopa é uma droga que inibe a dopa descarboxilase (ação periférica não atravessa b HE) ela atua na periferia, aumentando a disponibilidade da droga levodopa no SNC, evita que ela fique sendo gasta na parte periférica!

Assim ela diminui a dose de levodopa adm (+- 10% de levodopa a mais atravessa a BHE)

Diminui efeitos colaterais oriundos da formação de dopamina periférica.

Pode ser encontrada separadamente, ou já associada em um mesmo comprimido

Levodopa tem eficácia muito muito boa, praticamente imbatível até hoje

Problemas :

- uso inicial tem melhor grande dos tremores, da rigidez, e da bradicinesia, entretanto o uso prolongado tem fenômeno de exaustão ( após algum tempo a rigidez muscular e acinesia reaparecem)

O medico vai aumentar a dose de levodopa, e dependendo da dose vai começar efeitos colaterais, nesse caso vai associar com outras drogas como os inidores da COMT e MAO para não precisar aumentar tanto a droga.

Além disso pode aparecer concomitante ou tardiamente o fenômeno liga/desliga grave!!!

Periogo ligado – melhora da mobilidade, mas discinesia acentuada

Período desligado – acinesia acentuada

Vc está bem, mas de repente os sintomas aparecem e muito acentuados! Vc esta conversando, e de repente começa a ter grande rigidez.

Quando tem isso a medicação é trocada, e começa a usar outros medicamentos.

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Pode dar um tempo de 1 ano ou mais, e dps voltar a tomar, pode ter uma melhora, mas se apresentar de novo tem que parar, pq pode por em risco a sua vida e de outras pessoas (ex. lig/desliga no meio do transito)

Discinesia movimentos que normalmente a pessoa não tem, chamados tiques, principalmente de face e pescoço. Levodopa leva a mtas discinesias (efeito ruim da levodopa)

Efeitos colaterais

-alucinações e confusão (aumenta a quantidade de dopamina na via mesolimbica) utilização de antipsicoticos atípicos (clozapina e quetiapina); os efeitos positivos da psicose é em decorrência de dopamina nessa via mesolimbica, vai levar a sintomas parecidos com indivíduos psicóticos mas com predominância da parte positiva (pessoa fica mais exaltada, agitada, alucinações, parece que o paciente é maníaco). Se a queixa desses sintomas é de maneira acentuada dá o antipsicotico (antagonista dopaminérgicos), mas tem que dar doses mais baixas para não combater o outro remédio que eu to dando (agonista dopaminérgicos)! SÓ PODE ATIPICO!

Se uma pessoa que não tem doença de Parkinson toma levodopa a priori não acontece nada! Não vai levar ao desiquilíbrio da neurotransmissão.

- formação periférica de dopamina anorexia, náusea, vomito (ação direta do estomago), hipotensão ortostática (efeito direto nos leitos vasculares), arritmias cárdicas. Entretanto como a maior parte dos pacientes toma carbidopa junto, os efeitos colaterais são mínimos, são brandos!

-associação com inibidores inespecíficos da MAO (fenelzina e tranilcipromina ) crises hipertensivas

Tem MAO a e MAOb, o principal da MAOb é dopamina e da MAOa é a nor, se dou um inibidor inespecífico pode aumentar mto quantidade de nor e dar crise hipertensiva, assim tem que ser especifica

Atenção: Cuidado com a interrupção súbita síndrome neuroleptica maligna (ocorre a exacerbação dos efeitos, dps o paciente tem tremores mto grandes, febres altas, taquicardia que podem levar a morte)

*agonistas de receptores de DA

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Vantagens de uso ( o uso de levodopa ainda é melhor, mas mtos médicos preferem começar o tratamento com esses e dps utilizar a levodopa quando o estagio esta mais avançado, assim tem uma resposta melhor em casos mais avançados, sem que ainda tenha ocorrido aquelas síndromes que limitam o uso)

-não requerem conversão enzimática para um metabolito ativo não dependem da capacidade funcioanl dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais

-não competem com outras substancias pelo transporte ativo para o sangue e BHE (transporte ativo, pode adm medicamento junto com a alimentação! Que não tem problema nenhum)

-incidencia mais baixa flutuações da resposta ( não tem flutuação de respostas, nao tem liga e desliga , raro acontecer com o uso desses)

-menor incidência de discinesias

-diminuição do dano dos neurônios dopaminérgicos, qndo a dopamina é degradada com a MAO, juntamente com o metabolito é formado uma espécie reativa de hidrogênio, então qndo vc bloqueia a MAO, vc diminui a produção de peroxido de hidrogênio, preservando a célula dessa oxidação, que contribui para a morte desse neurônio, portanto a levodopa não diminui a progressão da doença, mas somente os sintomas! (controverso, não se sabe ainda de o peroxido pode mesmo contribuir para a morte neuronal)

Bromocriptina(agonista d2) e pergolia(agonista d1 e d2)

Bem absorvido por via oral

Maior duração do efeito terapêutico

Eficazes em pacientes que desenvolvem o fenômeno liga/desliga

Alucinações e confusões, ataques de sono ocorrem da mesma forma! Ativação da via mesolimbica ocorre tbm, por isso tem os efeitos positivos da psicose. O ataque de sono é raro de ocorrer, não é tao frequente o paciente ter, mas quando apresenta tem que suspender a medicação, pelo mesmo motivo do liga/desliga

Inicio de tratamento hipotensão grave (receptores dopaminérgicos no leito vascular, hipotensão severa, tem que começar com dose pequena, para que não seja tão grave a ponto de ter mais complicações cardíacas, nunca se começa com dose terapêutica), náuseas e fadiga

*agonistas de receptores DA

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Ropinirol e pramipexol (agonistas seletivos D2)

Bem abs por via oral

Pramipexol grande parte excretado inalterado na urina

Ropinirol metabolizado pela CYP1a2 (induzida pela omeprazol e nicotina, nesses indivudos tem que aumentar a dose, pq esta sendo metabolizado mais rapidamente)

Bem tolerados

Alucinação e confusão (mesma questão dos outros)

Insônia

Podem levar a sonolência irresistível (parece contraditório, mas não se sabe pq, em uns indivudos causa um em outros causa outros)

Menos tendência de induzir o fenômeno liga/desliga

*inibidores da COMT

Levodopa pode ser metabolizada pela COMT, diminuindo a disponibilidade do fármaco.

Inibidores de COMt

- bloqueio do catabolismo periférico da levodopa

- aumenta a quantidade que chega ao SNC

- preserva a Dopamina que foi formada no SNC

- frequentemente associada a levodopa , principalmente quando o paciente apresenta fenômeno de exaustão

-pode ser adm sozinho, mas sua eficácia é mto menor

- o metabolito produzido, compete com a levodopa para passar para a BHE, é carregado com o mesmo carregador, na periferia o metabolito pode competir com a levodopa, assim inibindo a formação desse metabolito, diminuio essa competição

Tolcapona e entacapona

Reduz sintomas de exaustão

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Ação prolongada(tolcapona)e curta (entacapona)

Inibe a acação central e periférica da COMT e só periférica no caso da entocapona

A tolcapona pode levar a hepatotoxicidade (assim utiliza mais a entocapona, pq não leva a hepatoxicidade, e tbm porque preserva a dopamina formada no SNC! Ao contrario da tolcapona)

Efeitos adversos:

-nauseas (ação na parede gástrica)

-hipotensão ortostática

-sonhos vividos, confusão e alucinações

*inibidores da MAO-b

Selegilina

Inibidor irreversível da MAOb

Em doses baixas não inibe o metabolismo periférico das catecolaminas

Reduz a dose de levodopa adm (pq aumenta a quantidade de dopamina formada)

Neuroproteção (ainda em estudo)volta na questão de que se inibe a MAO não forma peroxido de hidrogênio, será que essa diminuição leva a essa proteção neural?

Bem tolerada, mas no uso prolongado tem efeitos cognitivos importantes, pessoa fica confusa, tem dificuldade de atenção, memoria

Metabolitos anfetamina e metanfetamina levando a ansiedade e insônia

*medicamentos de segunda linha!! Eficácia terapêutica baixa

amantadina

aumenta a liberação de dopamina (não se sabe porque)

bloqueia o receptor colinérgico (aumento da liberação de acetilcolina é compensada)

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e principal objetivo é pq inibe o receptor de glutamato do tipo NMDA (usada para diminuir a progressão da doença)

pode ser usada sozinha no tratamento inicial para pacientes com doença branda e como coadjuvante em pacientes tratados com levodopa

- eficaz para controlar a rigidez e bradicinesia (mas não tem a msma eficácia nos tremores)

Efeitos adversos (ocasionais, brandos e reversíveis) tontura, efeito anticolinérgicos (constipação, retenção urinaria, xerostomia, visão pode ficar embaçada), distúrbios do sono, alucinações confusão, náuseas, vomitos

Antimuscarinicos benzatropina, triexifenidil, biperideno

Atividade antiparkisoniana modesta

Efeitos adversos sedação e efeitos anticolinérgicos (os mesmo ditos antes)

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