Lei de Hardy - Apostilas - Biologia Molecular_Parte2, Notas de estudo de Biologia Celular e Molecular. Centro Universitario Nove de Julho (UNINOVE)
Jose92
Jose9214 de Março de 2013

Lei de Hardy - Apostilas - Biologia Molecular_Parte2, Notas de estudo de Biologia Celular e Molecular. Centro Universitario Nove de Julho (UNINOVE)

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Apostilas de Biologia Molecular sobre o estudo da Lei de Hardy, relações entre as frequencias alélicas e genotipicas.
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Microsoft Word - Cap.1.A LEI DE HARDY E WEINBERG.doc

11

ou 9,37% eram homozigotos dd e que 039.2

8481

.

. = 0,9063 ou 90,63% tinham genótipo

D_, isto é, os homozigotos DD e heterozigotos Dd constituíam 90,63% da amostra.

Com base nesses dados, para estimar a freqüência de heterozigotos Dd na

população da qual procede a amostra em questão, estimamos, inicialmente, a freqüência

q do alelo d como abaixo:

dd = q2 = 0,0937

d = q = 09370, = 0,306

σ = 03924

093701

.

,

× −

= 0,011

e, a partir daí, resolvemos:

D = p = 1- 0,306 = 0,694 Dd = 2pq = 2×0,694 ×0,306 = 0,4274 ou 42,47%.

Se, em vez de querer estimar qual a freqüência de heterozigotos Dd quiséssemos

saber qual a proporção de indivíduos D-positivo que são heterozigotos Dd, o cálculo

teria que ser diverso, pois agora estamos diante de um problema de probabilidade

condicional. Visto que queremos saber qual a fração de indivíduos heterozigotos (2pq)

dentre aqueles que são D-positivo (p2+2pq), temos que calcular a probabilidade de um

indivíduo ser heterozigoto Dd, dado que ele é D_, ou seja, temos que calcular:

P( Dd| D_ ) = 2qp

2q

2pqp

2pq 2 +

= +

Lembrando que p pode ser substituído por 1- q, pode-se escrever, também, que:

P( Dd| D_ ) = q1

2q

+

Usando os dados numéricos de nosso exemplo, tem-se que, na população

estudada, a freqüência de heterozigotos dentre aqueles que são D-positivo pode ser

estimada em 46,86%, pois 306,01

306,02

+ ×

= 0,4686.

Em vista do exposto, se quisermos estimar qual a probabilidade de um casal

constituído por cônjuges D-positivo gerar uma criança D-negativo, teremos que

considerar a probabilidade de tais cônjuges serem heterozigotos Dd, dado que eles são

D-positivo (D_). Considerando que os casais heterozigotos Dd × Dd têm probabilidade

igual a ¼ de gerar uma criança D-negativo (dd), tem-se que a probabilidade de um casal

constituído por cônjuges D-positivo gerar uma criança D-negativo é calculada a partir

da expressão:

12

P(Dd|D_).P(Dd|D_). 4

1 =

q

2q

+1 .

q

2q

+1 . 4

1 =

2

2

q1

q

)( + =

2

1   

  

+ q

q

de modo que, em relação à população em apreço, essa probabilidade é igual a 5,49%,

pois 2

3061

3060  

  

 ,

, = 0,0549.

Se quiséssemos saber qual a probabilidade de um casal constituído por um

cônjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criança D-negativo, teríamos que

levar em conta a probabilidade de o cônjuge D-positivo ser heterozigoto Dd dado que

ele é D-positivo (D_). De fato, sabemos que entre os casais D-positivo × D-negativo

somente podem gerar crianças D-negativo (dd), com probabilidade 2

1 , aqueles cujo

cônjuge D-positivo é heterozigoto Dd. Portanto, a probabilidade de um casal composto

por um cônjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criança D-negativo é estimada

a partir da expressão:

P(Dd|D_). 2

1 = q

q

q

2q

+ =⋅

+ 12 1

1

de sorte que, em relação à população de nosso exemplo, essa probabilidade é igual a

23,4%, pois 3061

3060

,

, = 0,234.

Quando lidamos com caracteres recessivos raros, como é o caso das

heredopatias recessivas com transmissão monogênica, e sabemos que a taxa de

casamentos consangüíneos na população em estudo é tão pequena que pode ser

desprezada, o cálculo da probabilidade de encontro de um indivíduo heterozigoto nessa

população ou entre os indivíduos normais a ela pertencentes é bem mais simples.

Tomemos um exemplo para demonstrar a veracidade dessa afirmação. Consideremos

que, dentre 100.000 nascimentos ocorridos em um determinado período em uma certa

população caucasóide, com taxa de casamentos consangüíneos desprezível, 5 foram de

crianças com o erro inato do metabolismo decorrente da falta de hidroxilase de

fenilalanina, ou seja, com fenilcetonúria clássica. Como se sabe, esse erro inato do

metabolismo recessivo autossômico, quando não detectado e tratado precocemente com

uma dieta pobre em fenilalanina provoca deficiência mental grave.

Pode-se, pois, estimar que a freqüência da fenilcetonúricos entre os recém-

nascidos da população estudada (incidência) é de 5:100.000 ou 1:20.000. Visto que a

13

fenilcetonúria é recessiva autossômica, podemos simbolizar o genótipo por aa e

escrever:

aa = q2 = 00020

1

.

q = 00020

1

. ≅ 141

1 ≅ 0,0071

o que permite estimar a freqüência p do alelo “normal” como sendo p = 1 – q = 141

140 e

obter um desvio padrão muito pequeno (σ = 0,0016).

Levando em conta que 141

140 é semelhante à unidade, a freqüência de

heterozigotos Aa poderá ser estimada pelo dobro da estimativa da freqüência do alelo a,

isto é, Aa = 2q ≅ 70

1 . Em outras palavras, por causa da freqüência muito alta do alelo A,

não é necessário calcular 2pq = 141

1

141

140 2 ⋅⋅ para estimar a freqüência de heterozigotos,

já que, calculando Aa = 2q = 141

1 2 ⋅ o resultado que se obtém é, praticamente, o mesmo,

isto é, semelhante a 70

1 .

O valor obtido por intermédio de 2q também serve para estimar a probabilidade

de um indivíduo normal da população ser heterozigoto de um gene raro que, em

homozigose, determina uma anomalia. Em outras palavras, para estimar essa

probabilidade não é necessário calcular a probabilidade condicional P(Aa|A_) = q1

2q

+ ,

porque, por intermédio dessa fórmula, chegar-se-á a uma estimativa semelhante àquela

que é dada por 2q. De fato, empregando os dados de nosso exemplo sobre fenilcetonúria

clássica, tem-se que, se a probabilidade de um indivíduo normal da população for

calculada a partir de P(Aa|A_) = q1

2q

+ , obter-se-á um número muito semelhante a

70

1 :

71

1

142

2

141

1 1

141

2

== +

AS RELAÇÕES ENTRE AS FREQÜÊNCIAS ALÉLICAS E GENOTÍPICAS EM POPULAÇÕES EM EQUILÍBRIO DE HARDY E WEINBERG

A discussão feita no tópico anterior a respeito da estimativa da freqüência de

heterozigotos de genes autossômicos serve, também, para ressaltar que, à medida que

14

diminui a freqüência do alelo determinador do fenótipo recessivo, maior se torna a razão

entre a freqüência de heterozigotos e homozigotos recessivos, isto é, a razão aa

Aa .

Realmente, no exemplo sobre a freqüência de fenilcetonúricos podemos verificar

que a proporção de heterozigotos do gene da fenilcetonúria clássica é, praticamente, 286

vezes maior do que a de fenilcetonúricos, pois, dentre cada 70 indivíduos da população

em estudo, um é heterozigoto, enquanto que a proporção de fenilcetonúricos é de um em

cada 20.000 indivíduos. Já em relação aos indivíduos D-positivo e D-negativo de nosso

outro exemplo pode-se constatar que a freqüência de heterozigotos Dd é apenas cerca de

4,5 vezes maior do que a de homozigotos dd, pois os primeiros ocorrem com freqüência

igual a 42,47% e os últimos com freqüência igual a 9,37%.

A Fig.1.1 mostra, graficamente, as relações entre as freqüências p e q de dois

alelos autossômicos designados por A e a, e as freqüências genotípicas (AA, Aa e Aa)

em populações em equilíbrio de Hardy e Weinberg. Essa figura deixa claro que, se uma

população estiver em equilíbrio de Hardy e Weinberg, a freqüência máxima de

heterozigotos (Aa) é de 50% ou 0,5, e que isso ocorre quando os dois alelos têm a

mesma freqüência, isto é, p = q = 0,5. Nessa situação, os homozigotos têm a mesma

freqüência, que é igual a 25% (AA = aa = 0,25). Por aí se vê que, a respeito da geração

inicial do exemplo dado na Tabela 1.1, podemos dizer, de imediato, que ela não

representa uma população em equilíbrio de Hardy e Weinberg, já que nela, os

heterozigotos Aa aparecem com freqüência igual a 60%. Nesse exemplo da Tabela 1.1,

a distribuição dos genótipos AA : Aa : aa :: 30% :60% :10% foi proposital, para deixar

claro que uma única geração de panmixia é suficiente para que a população passe a

mostrar equilíbrio de Hardy e Weinberg.

15

a a A A

A a

p 0

q 1 , 0

p 0

q 1 , 0

0 , 5

0 , 5

1 , 0

0

0 , 5

0 , 5

1 , 0

0

0

0 , 5

1 , 0

0

1 , 0

0 , 5

Fig.1.1 Gráfico das relações entre as freqüências p e q de um par de alelos autossômicos A, a e as freqüências genotípicas AA, Aa e aa em populações em equilíbrio de Hardy e Weinberg.

COMPARAÇÃO DE VÁRIAS AMOSTRAS

Quando estudamos amostras de várias populações quanto a caracteres

determinados por um par de alelos autossômicos, é muito comum que se queira

comparar essas amostras, a fim de investigar se elas podem ser reunidas em uma única

ou se isso não deve ser feito, em decorrência de uma diferença significativa entre elas.

No caso de os alelos autossômicos não mostrarem relação de dominância e

recessividade entre si, a comparação entre as diferentes amostras pode ser feita,

facilmente, levando em conta a distribuição gênica. Se as amostras representarem

populações em equilíbrio de Hardy e Weinberg poder-se-á usar a alternativa de

comparar as distribuições genotípicas dessas amostras.

Para exemplificar, tomemos os dados da Tabela 3.1, que permitem fazer a

contagem dos genes M = 2MM + MN e N = 2NN + MN como na Tabela 4.1 e aplicar um

teste de qui-quadrado para esses dados. O valor do qui-quadrado com 4 graus de

liberdade (χ2(4) = 22,896; P<0,001) assinalado abaixo dessa tabela indica que as cinco

amostras não podem ser reunidas em uma única por diferirem significativamente quanto

às proporções dos alelos M e N. Entretanto, se retirarmos da comparação feita na Tabela

4 a amostra de índios xavantes, verificaremos que as outras quatro amostras podem ser

reunidas em uma única, já que, nelas, a proporção dos alelos M e N não diferem

significativamente (χ2(3) = 4,521; 0,20<P<0,30).

16

Tabela 4.1. Comparação das cinco amostras da Tabela 3.1 quanto às proporções dos alelos

M e N.

AMOSTRA M N TOTAL N.- americanos 443 345 788 Holandeses 192 192 384 Ingleses 1.360 1.198 2.558 Xavantes 112 46 158 Brasileiros 110 90 200 Total 2.217 1.871 4.088

χ2(4) = 22,896; P <0,001

Visto que todas as amostras da Tabela 3.1 estão em equilíbrio de Hardy e

Weinberg, chegaríamos a um resultado semelhante ao da análise feita na Tabela 4 se

tivéssemos comparado a distribuição genotípica dessas amostras. Assim, também

concluiríamos que as cinco amostras não podem ser reunidas em uma única

(χ2(8) = 25,897; P<0,01), mas que retirando os xavantes da comparação, as outras quatro

amostras não mostrariam diferença significativa entre elas (χ2(6) = 5,710; 0,30<P<0,50).

Nos casos em que queremos comparar várias amostras quanto a fenótipos

resultantes de um par de alelos que mostram relação de dominância e recessividade não

temos alternativas, pois o único modo de compará-las é em relação à distribuição

fenotípica. Assim, por exemplo, se quiséssemos comparar amostras de caucasóides,

afro-descendentes e descendentes de japoneses quanto à freqüência de indivíduos Rh-

positivo (D_) e Rh-negativo (dd) apresentadas na Tabela 5.1, teríamos que comparar as

proporções ali apresentadas e concluir, em vista do alto valor do qui-quadrado com dois

graus de liberdade, que elas diferem significativamente.

Tabela 5.1. Freqüência de indivíduos D-positivo e D-negativo do sistema sangüíneo Rh em brasileiros caucasóides, afro-descendentes e descendentes de japoneses. Entre parênteses foram assinalados os valores em porcentagem.

AMOSTRA D-positivo D-negativo TOTAL Caucasóides 2247 (87,4) 324 (12,6) 2571 Afros 216 (91,5) 20 (8,5) 236 Japoneses 293 (97,7) 7 (2,3) 300

χ2(2) = 30,343; P < 0,001

17

QUESTÕES E RESPOSTAS

Q 1. O sangue de 200 indivíduos coletados aleatoriamente em uma população foi

estudado eletroforeticamente no intuito de determinar os tipos de haptoglobina, tendo-se

observado as seguintes freqüências genotípicas:

Hp 1 Hp

1 = 32%; Hp1Hp2 = 46%; Hp2Hp2 = 22%

Com base nesses dados estimar as freqüências dos alelos autossômicos Hp1 e

Hp 2 na população representada por essa amostra e o desvio padrão.

R 1. Hp1 = p = 0,32 + 0,23 = 0,55

Hp 2 = q = 1 – 0,55 = 0,45

σ = 0,025

Q 2. A amostra da questão anterior pode ser considerada como representativa de uma

população em equilíbrio de Hardy e Weinberg?

R 2. Sim, porque χ2 (1) = 0,999; 0,30<P<0,50. Q 3. Qual o percentual de casais heterozigotos Hp1Hp2 × Hp1Hp2 que devemos esperar

na população representada pela amostra da questão número 1?

R 3. 24,5%, pois:

Hp 1 Hp

2 = 2pq = 2 × 0,55 × 0,45 = 0,495

Hp 1 Hp

2 × Hp1Hp2 = 0,495 × 0,495 = 0,245

Q 4. Em uma população 70% dos indivíduos apresentam o genótipo AA e 30% o

genótipo aa, sendo os alelos A e a genes autossômicos. Com base nesses dados

pergunta-se:

a) Qual a freqüência dos alelos A e a ?

b) A população está em equilíbrio de Hardy e Weinberg?

c) Qual a distribuição genotípica esperada em equilíbrio de Hardy e Weinberg?

R 4. a) A = p = 0,70; a = q = 0,30

b) Não e nem é preciso fazer qualquer teste para demonstrar isso, porque essa população

não apresenta heterozigotos.

c) AA = 0,49; Aa = 0,42 ; aa = 0,09.

Q 5. Com o emprego dos anti-soros anti-M e anti-N foram determinados os grupos

sangüíneos M, MN e N de uma amostra aleatória de 100 indivíduos de uma população,

encontrando-se a seguinte distribuição:

M = 20%; MN = 64%; N = 16%

18

Visto que esses grupos sangüíneos são caracteres autossômicos e correspondem aos

genótipos MM, MN e NN quer-se saber quais as estimativas das freqüências dos alelos

M e N a partir dessa amostra e o seu desvio padrão.

R 5. M = p = 0,52; N = q = 0,48; σ = 0,035

Q 6. Pode-se considerar que a amostra da questão anterior representa uma população em

equilíbrio de Hardy e Weinberg quanto aos grupos sangüíneos M, MN e N?

R 6. Não, porque χ2(1) = 7,955; P< 0,01. Q 7. Ao estudar a distribuição dos grupos sangüíneos M, MN e N em uma amostra

aleatória de indivíduos de uma população verificou-se a relação NM

MN

× = 2. O que

significa essa relação? R 7. Essa relação significa que as freqüências observadas correspondem exatamente às

esperadas em equilíbrio de Hardy e Weinberg, pois 22 qp

2pq

× =

pq

2pq = 2.

Q 8. Em uma amostra de 200 pacientes com tuberculose pulmonar verificou-se que 128

eram acetiladores lentos de isoniazida, que, pelos métodos bioquímicos comuns, é um

fenótipo recessivo em relação ao da acetilação rápida desse medicamento empregado no

tratamento da tuberculose. Com base nesses dados estimar a freqüência do alelo que

determina a acetilação lenta da isoniazida e o desvio padrão.

R 8. Se q2 = 200

128 = 0,64, tem-se q = 640, = 0,80 e σ =

800

6401 ,− = 0,021.

Q 9. A freqüência de indivíduos Rh-negativo (dd) em uma população é estimada em

9%. Qual a estimativa da freqüência de mulheres Rh-positivo heterozigotas (Dd) nessa

mesma população?

R 9. 42%, porque sendo d = q = 090, = 0,30 e D = p = 1 – 0,30 = 0,70, tem-se que

Dd = 2pq = 2 ×0,70 ×0,30 = 0,42.

Q 10. Em uma população cuja freqüência de indivíduos Rh-negativo (dd) é estimada em

16%, quer-se saber qual a probabilidade de um casal Rh-positivo ter um filho Rh

negativo?

R 10. 8,16%, porque q = 160, = 0,40 e P(Dd|D_).P(Dd|D_). 4

1 =

2

401

400  

  

 ,

, = 0,0816.

Q 11. Em uma cidade constituída basicamente por caucasóides de origem européia

mediterrânea estima-se que 1% das crianças manifestam anemia de Cooley (talassemia

β homozigótica). Sabendo-se que, nessa população, a taxa de casamentos

19

consangüíneos é desprezível, quer-se saber, sem fazer o rastreamento de heterozigotos,

qual a estimativa da freqüência, nessa população :

a) do gene da talassemia β?

b) de heterozigotos desse gene?

c) de casais heterozigotos da talassemia β?

R 11. a) q = 010, = 0,10 ou 10%

b) 2pq = 0,18 ou 18%.

c) 4p 2 q 2= 0,324 ou 32,4%.

Q 12. Ao estudar uma amostra de 2.520 brasileiros afro-descendentes adultos não se

assinalou nenhum caso de anemia falciforme (homozigose do gene da hemoglobina S,

isto é, SS), mas constatou-se que 202 apresentavam o traço siclêmico. Quer-se saber:

a) Qual a estimativa da freqüência do gene da hemoglobina S na população

representada por essa amostra?

b) Qual a incidência de anemia falciforme por 100.000 crianças afro-descendentes,

que se espera nessa população, se ela estiver em equilíbrio de Hardy e

Weinberg?

R 12. a) S = q = 52022

202

.× = 0,04.

b)160: 100.000, pois SS = q2 = 0,0016 ou P(AS ×AS) 4

1 = 0,08 ×0,08 ×0,25 = 0,0016.

Q 13. A freqüência de hiperplasia congênita das supra-renais por deficiência de 11-β-

hidroxilase foi estimada em 1: 10.000 entre as crianças de uma cidade. Se a taxa de casamentos

consangüíneos na população dessa cidade for desprezível, qual será a estimativa da freqüência:

a) do gene determinador da deficiência de 11-β -hidroxilase?

b) de heterozigotos desse gene?

R 13. a) q = 0,01.

b)2q = 0,02.

Q 14. Numa população altamente miscigenada, com predomínio do componente

africano, a incidência de anemia falciforme na população é estimada em 16 por 10.000

nascimentos. Qual o risco que correm os(as) irmãos(ãs) clinicamente normais desses

pacientes de gerar uma criança com anemia falciforme se vierem a casar com uma

pessoa clinicamente normal da mesma população.

R 14. O risco é estimado em cerca de 1 : 78. De fato, sabemos que um(a) irmão(ã)

clinicamente normal de um paciente com anemia falciforme tem, a priori, a

20

probabilidade igual a 2/3 de ser heterozigoto do gene da hemoglobina siclêmica. Por

outro lado, tendo em mente que a freqüência q do gene da hemoglobina siclêmica é a

raiz quadrada de q2 = 0,0016, isto é q = 0,04, conclui-se que a freqüência de

heterozigotos desse gene na população geral é igual a 2pq = 2×0,96×0,04 = 0,0768.

Finalmente, lembrando que um casal de heterozigotos corre o risco de ¼ de gerar um

filho homozigoto tem-se:

2/3 × 0,0768 × ¼ = 0,0128 ou cerca de 1: 78

porque levamos em conta a probabilidade de um(a) irmão(ã) de um paciente com

anemia falciforme ser heterozigoto, a probabilidade de o cônjuge clinicamente normal

oriundo da mesma população ser heterozigoto, e a probabilidade de, sendo ambos

heterozigotos, gerarem uma criança homozigota.

REFERÊNCIAS

Beiguelman, B. Grupos sangüíneos e lepra. Rev. Bras. Lepr. 31: 34-44, 1963. Cherif-Zahar, B., Mattei, M.G., Le Van Kim, C., Bailly, P., Cartron, J.-P. & Colin, Y. Localization of the

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Colin, Y., Cherif-Zahar, B., Le Van Kim, C., Raynal, V., Van Huffel, V. & Cartron, J.P. Genetic basis of

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Estudo genético e antropológico de uma colônia de holandeses no Brasil. Rev. Antrop. (Brasil) 8: 1-42, 1960. Weinberg, W. Über den Nachweis der Vererbung beim Menschen. Jahreshefte Verein f. vaterl. Naturk. in

Wurtemberg 64: 368-382, 1908. Wiener, A.S. & Wexler, I.B. Heredity of the blood groups. Grune and Stratton, N. York, 1958.

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