Vasodilatadores - Apostilas - Farmacologia, Notas de estudo de . Faculdade Medicina Estadual (ISEP)
Pipoqueiro
Pipoqueiro11 de Março de 2013

Vasodilatadores - Apostilas - Farmacologia, Notas de estudo de . Faculdade Medicina Estadual (ISEP)

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Apostilas de Farmacologia sobre o estudo dos Vasodilatadores, aliskiren, definição, bloqueadores de canais.
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ALISKIREN (TEKTURNO)

É um inibidor de renina.

Ele tem uma ação maior na hipertensão essencial do que um diurético tiazídico.

Indicado também na insuficiência cardíaca associado a outros fármacos.

Tem um bom perfil de efeitos adversos.

É contra indicado para grávidas.

Aliskiren mais inibidor da ECA tem uma função mais relevante no controle de renina.

Na doença renal-hepática, desde que não seja avançada, não é necessário ajustar a dose. Há uma segurança maior com o aliskiren do que o inibidor da ECA e com o Losartan.

VASODILATORES

Antagonistas ou bloqueadores de canais de Ca+2, ativadores de corrente de K+1 e fármacos que interferem no sistema NO GMPcíclico.

Verapamil bloqueia canais de Ca+2, que relaxa a coronária e tem efeitos inotrópicos, cronotrópicos e dromotrópicos negativos.

Nifedipina e Diltiazen.

Mecanismo de contração muscular de um músculo liso, envolve entrada de Ca+2, despolarização da célula, com abertura de mais canais Ca+2. Esse Ca+2 vai combinar com as miofibrilas e vai ativar a cinase, vai fosforilar a cadeia leve de miosina, actina e miosina interagem, músculo contrai. Ao mesmo tempo a fosfatase está tirando o fostato da cadeia leve de miosina, levando ao relaxamento.

O relaxamento do vaso se dá quando fecha o canal de Ca+2. Se abrirmos o canal de K+1, esse íon sai e a célula hiperpolariza e fecha o canal de Ca+2.

Os vasodilatadores bloqueiam canal de Ca+2 (Nifedipina e Verapamil), abrem o canal de K+1 (Nicorandil e Minoxidil) ou mexem no sistema do NO.

NO ativa guanilato ciclase, gerando GMPc, ativa PKG, coloca fosfato no canal de K+1 (abrindo), coloca fosfato na cinase da cadeia leve de miosina (inativando) e ativa fosfatase. Promove relaxamento vascular.

NO é produzido a partir do endotélio pela enzima eNOS. Essa enzima converte L-arginina em citrulina, produzindo NO.

Endotélio também produz outros vasodilatadores: protaciclinas e PGA2. Aumentou AMPc, PKA coloca fosfato no canal de K+1 e na cinática leve de miosina.

PKA e PKG tem funções semelhantes no músculo liso do vaso, promovendo a hiperpolarização.

EDHF (fator de hiperpolarização derivado do endotélio): abre canal de K+1.

Fumar causa desfunção endotelial. Comer muita gordura aumenta LDL, provoca dislipidemia e causa disfunção endotelial.

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Fatores que fazem vasoconstricção e seus receptores: Angio II (AT1), NOR e EPI (alfa 1), endotelina (E1), tromboxano A2, protaglandina (H2), vasopressina, bradicinina (P1). Aumentam a cascata de IP3 e DAG dentro da célula.

Fatores que fazem vasodilatação e seus receptores: PK (B2), angio II (AT2), angio 1,7 (MAS), EPI (beta 2), histamina (H1 e H2), protaglandinas, adenosina (P1), EDHF (diretamente no canal de K+1).

Histamina em H2 e epinefrina em beta 2 por ativarem adenilciclase indiretamente. As demais pela via do NO.

Trombina, interleucina 1e endotoxina, tudo isso ativa a produção de endotelina 1. No receptor aumentam o Ca+2. Prostaglandinas, angio II e IP3 e DAG idem.

Via do NO aumenta o Ca+2 no endotélio.

A eNOS é dependente de Ca+2. Então, aumentou o Ca+2 no endotélio, Ca+2 mais calmodulina ativam eNOS e tem formação de NO e indução da COX2.

NO é o principal vasodilatador. Mas também inibe a agregação plaquetária, modula a rede pós- imune (?) e funciona como neurotransmissor.

O NO tem um paradoxo. O endotélio tem L-arginina, mas a produção de NO depende da entrada de L-arginina na célula. Então se inibirmos o transportador de L-arginina, deixamos de produzir NO.

Podemos interferir no tônus muscular através de três mecanismos, bloqueando canal de Ca+2, ativando corrente de K+1 e NO.

BLOQUEADORES DE CANAL DE Ca+2

Existem duas classe principais: dihidropiridinas e as não-dihidropiridinas. Todos eles bloqueiam canal de Ca+2 voltagem dependente, só que as dihidropiridinas são mais potentes nos canais de Ca+2 do vaso. As não-dihidropiridinas são mais potentes nos canais de Ca+2 do coração.

Dihidropiridinas: família dipina (anlodipina, nifedipina, nicardipina, nitridipina).

Verapamil e diltiazen são as não-dihidropiridinas.

Primeira geração: nifedina, verapamil e diltiazem. Possuem altíssima potência. Absorção e início de ação muito rápidos. Potência é o contrário de segurança.

Barorreceptor é mais sensível a velocidade de ação do que a magnitude. No que a pressão cai, esse paciente que tomou nifedipina descompensa.

Nifedipina-oros – o comprimido é de liberação lenta. A pressão diminui gradativamente, não há uma queda.

Cronovera – verapamil de ação prolongada, é liberado lentamente. Diminui o número de tomadas diárias, evitando o pancadão de drogas no sangue de uma vez.

Segunda geração – fármacos com maior seletividade vascular.

Terceira geração – é o que devemos prescrever. Tem meia vida longa e uma absorção naturalmente lenta. A pressão não oscila. São mais seguros. São mais caros.

Dilacoron – usado para angina.

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Mecanismo de ação: fármaco se liga no sítio ativo do canal tipo L de Ca+2, inativando-o, não entra Ca+2.

A família dipina dilata coronária sem afetar a contratilidade cardíaca. Já o Verapamil e o Diltiazen reduz automatismo, condução AV e contratilidade.

O Verapamil é mais potente que o Diltiazen. O Diltiazen é meio termo, ele é menos potente que o Verapamil no coração e menos potente que a dihidropiridina no vaso.

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Diltiazen e Verapamil reduzem contratilidade, freqüência e automatismo sinusal no coração por bloquear canal de Ca+2. Se não entra Ca+2 no nodo sinusal, reduzimos a freqüência sinusal, se não entra Ca+2 no NAV, há lentificação átrio-ventricular e se não entra Ca+2 no cardiomiócito, a contratilidade vai diminuir. Outro fármaco que faz isso é betabloque. Então não é bom dar Verapamil e betabloque para o paciente.

Verapamil – dilacoron – usado na angina.

Os bloqueadores de canais de Ca+2 são vasodilatadores arteriolares, eles não alteram pré carga, eles alteram pós carga. Usado na angina, bloqueia o efeito isquêmico. Vasodilatação na coronária, aumenta o fluxo na colateral, aumenta a oferta de O2. Só que o Verapamil e Diltiazen tem um ganho adicional. Se o coração ta batendo com menor freqüência e menor contratilidade, o consumo de O2 é menor. Essa redução da pós carga, diminui a resistência, que diminui o trabalho cardíaco, diminui o consumo de O2. Quando entramos com Adalat, ele não faz isso, nifedipinas tem ação no vaso e não no coração, eles apenas dilatam coronária, melhora o fluxo na circulação colateral e aumenta a oferta de O2. Só que tem dois problemas: a pressão cai, no que a pressão na aorta cai isso pode promover redistribuição no fluxo sanguíneo, retirando da coronária. Vasodilatador poderoso que faz vasodilatação distal vai provocar desvio de sangue, o chamado roubo coronariano. Vai haver diminuição do fluxo coronariano. Segundo, a pressão caiu, o mecanismo compensa aumentando o consumo de O2.

Adalat de ação lenta em paciente com angina leva a infarto agudo do miocárdio, porque estamos tirando sangue do coração, oxigênio, e dando para o coração gastar mais.

Pra angina é mais seguro utilizar o Verapamil e o Diltiazen do que as dihidropiridinas. Ou dihidropiridinas de terceira geração. Para hipertensão também. A ação deles no vaso é demorada, o tempo de interação com o canal não é curto, eles bloqueiam o canal de Ca+2, o vaso dilata e permanece dilatado, incluindo aquele vaso cheio de placa dura calcificada. Então é o fármaco de escolha para o idoso, pois tem estenose e hipertrofia, isso tudo vai dilatar. Outro ganho é que não provoca efeito rebote.

Em jovens a escolha é betabloque e inibidor da ECA.

O negro, principalmente o negro idoso, não responde bem a betabloque e inibidor da ECA, portanto bloqueador de canais de Ca+2 também é uma boa escolha para esse pacientes.

Betabloque aumenta triglicerídeos, reduz HDL, diurético também, bloqueador de canal de Ca+2 não tem efeito metabólico. Paciente com obesidade visceral que não possa usar inibidor da ECA ou é idoso negro, indicar bloqueador de canal de Ca+2.

Arteríola eferente também dilata com bloqueador de Ca+2, também reduz a pressão renovascular.

Bom pra paciente diabético, não tem efeito metabólico e ainda protege o rim.

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Com inibidor da ECA nós vamos pegar o paciente com microalbominúria, vou dar captopril, enalapril e eu reverto a proteinúria. Bloqueador de canal de Ca+2 não reverte.

Isso é para hipertensão. Na angina, preferência para Verapamil e Diltiazen que dilata coronária, melhora o fluxo colaterale reduzem o consumo de O2, reduz contratilidade e freqüência.

Taquissupraventricular – Verapamil e Diltiazen (atuam no coração).

Pós-IAM -> paciente infartou, mandamos ele pra casa com betabloque durante 2 anos. Mas o paciente tem asma, usamos inibidors da ECA. Mas o paciente não tolera enalapril, usamos bloqueador de canal de Ca+2. Ele não dá a mesma proteção que o betabloque e que o inibidor da ECA, mas ele dá alguma e podemos combinar também.

Enxaqueca – Verapamil tem uma afinidade com vasos intracranianos, então ele pode ser usado para prevenção de enxaqueca, assim como o betabloque. Depois que vem a dor de cabeça, não adianta mais usar, só vai piorar.

Doença arterial – tendência a arteriopatia periférica. Quando demos betabloque a esse paciente, gangrena. Bloqueador de canal de Ca+2 é dilatador arteriolar, então é o fármaco de escolha.

Não há tolerância. Não há efeito rebote. Não altera tônus intermediário.

Paciente com hipertensão sistólica isolada (idoso).

ICC leve a moderada – um fármaco que reduz contratilidade não é legal para dar a esse paciente, com exceção do betabloque. O risco é de agravar a fração de ejeção no início, mas continua dando o remédio e a fração de ejeção aumenta devido a redução do drive simpático, diminuição da resistência e da pós carga. Além disso, o betabloque previne o remodelamento. Para evitar essa diminuição da fração de ejeção no início do tratamento devemos dar um betabloque em particular, o carvedilol, porque ele também é bloqueador alfa 1.

ICC – dá pra usar betabloque, depende do risco benefício. Verapamil nem pensar. Diltiazen não se deve. Dihidropiridinas são boas pois reduzem a pressão e o paciente faz taquirreflexa, aumento reflexo da renina, mais com o betabloque que contém a taqui e reduz a renina. Portanto podemos combinar betabloque ou inibidor da ECA com dihidropiridinas.

Bloqueou canal de Ca+2, o músculo relaxa de um modo prolongado, isso explica a ausência de efeito rebote. No coração reduz contratilidade, freqüência e condução AV (apenas Verapamil e DIltiazen). Nas arteríolas todos atuam, mas as dihidropiridinas são mais potentes. Eles são mais potentes para bloquear canais de Ca+2 em músculo liso de artéria, mas se aumentarmos a dose, vamos ver algum efeito em vênula, útero, TGI e brônquios.

Usamos Verapamil para atrasar trabalho de parto.

Meu paciente tem taquisinusal – betabloque. Mas o cara tem asma – Diltiazen (não protege o coração tanto quanto betabloque). Diltiazen é menos potente que o Verapamil, mas ele é mais eficiente para reduzir a PA do que o Verapamil e funciona melhor nas mulheres. Ele tem um efeito antiadrenérgico inespecífico, ou seja, ele diminui drive simpático mais do que os outros.

Verapamil faz bloqueio de canal de Na+1 e isso contribui para a ação antiarrítmica dele.

Diltiazem – pressão cai, mas dilata também artéria renal, não alterando o fluxo renal, então o rim não vai liberar renina (pois a pressão não caiu rápido), a pressão baixa. O mecanismo compensatório desses fármacos é variado. Hipertensão grave não vai funcionar, mas vai ter paciente com mesmo nível tensional que apesar da artéria renal estar dilatada, só o fato da

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pressão cair a renina aumenta. Esse cara passa a apresentar edema pedal por estar retendo líquido e porque esse fármacos estão dilatando a arteríola pré-capilar. Dilatando a arteríola pré- capilar vemos edema. Portanto a renina pode aumentar ou não. Se virmos um aumento da renina, usamos para compensar inibidor da ECA, diurético ou betabloque.

Ação no coração depende. Dihidropiridina – taquirreflexa, verapamil e diltiazem – bradicardia sinusal por ação direta nos canais de Ca+2.

Mulheres são mais sensíveis ao Diltiazem.

Todos eles reduzem a RVP, e isso ajuda na angina desde que não seja uma queda pronunciada de RVP. Senão vemos roubo coronariano, roubo cerebral e aumento do consumo de O2, piorando a angina.

Não tem tolerância, não tem efeito rebote.

Verapamil bloqueia a glicoproteína GP170 (bomba de fluxo), aumentando o quimioterápico na célula.

Nifedipina de ação rápida vai fazer isquemia cerebral e coronariana, faz dilatação distal e taquirreflexa, causando arritmia.

Efeitos adversos: Dihidropiridinas – hipotensão postural, dilatação da área do rubor, dilatação extracraniana (cefaléia), taquirreflexa, reação alérgica, edema podal e aumento reflexo da renina. Isso tudo é mais rápido quanto for maior a ação do fármaco. Adalat é maior e Pressat é menor. Não-dihidropiridinas (Verapamil e DIltiazen) – bradirreflexa, hipotensão postural, pode precipitar uma insuficiência cardíaca, pode provocar um bloqueio de condução, paciente com doença sinusal não se pode dar, reação alérgica e constipação. Esses efeitos são maiores com o mais pontente, o Verapamil.

Se houver aumento de dose de Verapamil pode levar a parada cardíaca, bloqueio de condução, precipitar uma ICC.

Verapamil inibe o CYP (citocromo P450) aumentando os níveis plasmáticos de fármacos que dependem destas enzimas para serem metabolizados. (

Diltiazen como é menos potente podemos até combinar com cautela, verapamil não.

Contra-indicação: não vamos dar verapamil ou diltiazen para um paciente que tenha algum problema em nodo, paciente intoxicado com digitálico, síndrome de doença sinusal, bloqueio beta, insuficiência sistólica. Dihidropiridinas, nenhum problema em nodo, mas o paciente tem uma estenose na aorta, então a pressão ai é menor, se reduzirmos pós-carga, o sangue não vai para a coronária, risco de IAM (pricipalmente os de ação mais rápida).

Grávidas: no primeiro trimestre não pode usar esses medicamentos (risco de má-formação). A nifedipina reduz a PA, não altera fluxo no túbulo placentário, não altera o diâmetro fetal, portanto ela é uma escolha depois desse primeiro trimestre. Paciente ta usando betabloque (cardiosseletivo), mas ta havendo alteração do diâmetro fetal, artéria ta contraída, portanto mudamos para isradipina. Ela reduz a PA na hipertensão, desde que não tenha proteinúria. A grávida tem proteinúria na pré-eclâmpsia. Na pré-eclâmpsia tem efeitos discretos mas se a paciente estiver fazendo muita proteinúria, usamos nimodipina.

É uma manobra comum usar sulfato de magnésio na grávida, como topolítico, para relaxar o útero. Em hipótese alguma podemos misturarsulfato de magnésio com bloqueadores de canal de Ca+2. O sulfato de magnésio relaxa músculo porque o magnésio fecha o canal de Ca+2. Se

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juntarmos um metal que fecha o canal de Ca+2 com um fármaco que bloqueia o canal de Ca+2, dá problema.

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ATIVADORES DE CORRENTE DE K+1

Hidralazina e minoxidil.

Minoxidil abre canal de K+1 dependente de ATP, que é encontrado em músculo liso arteriolar. Não promove dilatação venosa.

Hidralazina ativa corrente de K+1.

Dilatou arteríola – reduzi pós-carga – pressão cai – aumento da renina e taquirreflexa.

Presolina (nome comercial da hidralazina) não funciona em monoterapia. É preciso adicionar um betabloque ou um diurético.

Por outro lado, hidralazina é um fármaco risco A em grávida. É um fármaco de escolha pra grávida.

Na pré-eclâmpsia, a hidralazina também é uma escolha para reduzir PA.

Hidralazina pode ser feita por via venosa ou oral.

Pode levar a hipertensão pulmonar, pois aumenta o débito.

Hidralazina é matabolizada pelas transferases citosólicas do fígado, reação de acetilação. Há pessoas que são acetiladores lerdos (ação longa) e rápidos (ação curta).

Minoxidil só dilata vaso de resistência. Pressão cai, a renina aumenta.

Todos os pacientes que usam minoxidil apresentam hipertricose. Foi criado o Regani.

Minoxidil é lipofílico, pode fazer vasodilatação sistêmica e taquirreflexa, caso você passe na cabeça e estimule. Se você tiver problema cardíaco, isso é ruim.

Minoxidil e hidralazina podemos fazer em emergência. Mas quando fazemos uso de fármaco de vasodilatação em emergência, temos o risco de chocar o paciente. Então tem que ser com cautela, usando bomba infusora.

Tensuril (diazóxido) ativa canal de potássio dependendo de ATP, que nem o minoxidil.

Tensuril tem muitos efeitos adversos, mas tem uma importância.

Crise hipertensiva grave – não tem monitoramento e nem sabemos quanto estamos aplicando no paciente – usar Tensuril em bolos. Se usarmos outro medicamento, o paciente choca. A pressão vai cair com segurança.

Efeitos adversos: dilatador arteriolar - cefaléia, taquirreflexa, arritmia.

Paciente com angina – não se deve fazer dilatador arteriolar, pelo roubo coronariano e pela taquirreflexa.

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Hidralazina provoca um quadro semelhante a lúpus. Geralmente ocorre depois de 6 meses de uso contínuo.

Hidralazina é usada na pré-eclâmpsia, só que ela produz efeitos semelhantes aos sintomas da pré-eclâmpsia.

Minoxidil – retenção de Na+1 e água.

Paciente com ICC não pode ingerir Na+1, não pode aumentar sua osmolaridade sanguínea, pois vai aumentar volume, aumenta pré-carga, descompensa o paciente.

Carduran – isquemia miocárdica cerebral, retenção de Na+1 e água, inibe a secreção de insulina, causando hiperglicemia. Usado apenas em emergência hipertensiva, combinado com diurético ou beta-bloque.

Minoxidil – crise hipertensiva grave refratária (que não responde a outra medicação). O que significa que não começamos com minoxidil, começamos com outro fármaco mas o paciente começa a não responder. Principalmente paciente com insuficiência renal.

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FÁRMACOS QUE INTERFEREM NO SISTEMA NO-GMPc

Nitratos.

Quando aumenta o Ca+2 no endotélio, pela ativação da via do IP3 e DAG, aumentou Ca+2, Ca+2 mais calmodulina, ativou eNOS, aumentou NO.

O estresse de sisalhamento também ativa uma cinase atípica que ativa a e-NOS.

NO se liga a adenilato ciclase, quebra GTP e forma GMPc, ativa PKG, PKG fosforila canal de K+1 e a cinática de cadeia leve da miosina. Fosforila a fosfatase, ativando-a, inibindo a cinática de cadeia leve da miosinae abrindo canal de K+1. Promove vasodilatação.

Se o meu endotélio não estiver funcionando ou se a ação endotelial vasodilatadora não suprir a demanda por causa do tônus contrátil, é preciso entrar com um doador de NO, um nitrato.

Nitroprussiato de sódio – Nipride (1 pra 1).

Nitroglicerina – Tridil (3 pra 1).

Bloqueador de canal de Ca+2 é um vasodilatador preferencialmente arteriolar. O ativador de corrente de K+1 é um vasodilatador exclusivamente arteriolar. Nitrato dilata tudo. O nitrato com dose pequena a veia abre, a artéria se mantém igual. Conforme a dose e a concentração aumentam, a veia dilatada, dilatada permanece, a artéria começa a dilatar e há vasorresistência. Então nitrato dilata tudo, só que ele é três vezes mais potente em dilatar veia do que artéria. Com exceção do nitroprussiato de sódio, o Nipride, que é 1 pra 1, veia e artéria dilatam igual.

Quando entramos com nitrato, com dose pequena, Isordil sub-lingual, paciente infartou ou ta fazendo uma angina instável (emergência), alivia a dor, dilatou coronária. Esse paciente tem um placa. Se ele infartou é porque a placa rompeu. Faltou oxigênio nessa região (hipóxia). Pode ter necrose, IAM, ou pode não ter necrose ainda, angina instável. Dei Isordil sub-lingual, aliviei a dor. Há dilatação de veia, mas não de coronária. Dilatei veia, o retorno venoso vai ser menor, a pressão diastólica vai ser menor. Isso alivia a angina porque há um menor estiramento, menor contratilidade e freqüência, lei de Franklin-starling, vai gastar menos oxigênio. Mas isso não justifica o alívio rápido da angina. Lei de Laplace – tensão é

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proporcional ao raio. Quanto maior o raio, maior a tensão. A importância disso é que a corda arrebenta pro lado mais fraco, e o lado mais fraco é a subendocárdia, que está entre o músculo contraído e sangue. Se este coração estiver batento cheio, o raio da câmara é alto, a tensão parietal é alta. Nota-se que temos ali uma oclusão, o fluxo sanguíneo diminuiu. Se este coração estiver cheio, a coronária subendocárdia fecha, levando a isquemia, hipóxia. Ai fazemos o coração bater vazio, diminuímos o sangue na câmara pois diminuimos a pré-carga. No que o coração bate menos cheio, o raio diminui, alivia a tensão apesar da oclusão parcial, o sangue consegue perfundir e o oxigênio chega ao tecido. O oxigênio chegou, alivia a angina. Por isso que o Isordil é muito bom. Isso na emergência.

Nipride faz outra coisa. Ele é um fármaco de escolha na crise hipertensiva. Porque ele reduz a pré-carga com a mesma eficiência, mesma potência com que ele reduz a pós-carga. Na crise hipertensiva pode usar o Tridil, mas o que é mais potente é reduzir o débito e resistência. Pressão é o produto de débito pela resistência. Reduzi pré-carga, reduzi estiramento, reduzi pressão diastólica final, reduzi contratilidade, reduzi pós-carga e reduzi RVP, a pressão cai. Tem que fazer Nipride de olho no paciente, pois a pressão cai muito, e ele pode sair de uma crise hipertensiva para um choque. A taquirreflexa é discreta. É preciso segurar a dose na bomba infusora. Tem meia vida muito curta. Desligou a bomba, a pressão já começa a subir.

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Nepride melhora o débito na ICC. O que fazemos para aliviar o edema agudo no pulmão? Débito não está vencendo a resistência. Podemos reduzir a pós-carga ou a pré-carga. Em um edema agudo, a priori eu vou pensar em reduzir a pré-carga. Se reduzirmos pós-carga, o sangue ta saindo pelo VE mas ta voltando pelo lado direito e indo para o pulmão. Então primeiro temos que reduzir a pré-carga, diminuir o sangue que chega, e depois facilitar a saída. Só que, algumas vezes, o paciente está fazendo edema agudo porque ele tem ICC, já te o coração dilatado, tem hipertrofia de VE. Em outras vezes o coração está normal, só que a pressão aumentou tanto, a resistência é tão grande que o coração não dá conta. É um edema aguda secundário a crise hipertensiva. Se tem a ver com crise hipertensiva, temos que pensar em Nipride. Se o coração dele estives bom, se reduzirmos pós-carga, o coração joga os sangue. E o Nipride é 1 pra 1, então ele também vai reduzir pré carga.

Pós-IAM, reduzindo pós-carga, reduzimos o gasto de oxigênio do coração.

O problema do Nipride é se errarmos a dose, se dermos esse fármaco demais. A pressão cai, vemos taquirreflexa (com risco de arritmia) e possível choque. Piora a hipoxemia do DPOC, pois o Nipride dilata tudo.

NO do Nipride pode oxidar a hemoglobina, causando metahemoglobinemia. Mas o problema maior são os cianetos presentes em sua estrutura. Cianeto é veneno. O cianeto é transformado no fígado em tiocianato, que é menos tóxico, mas tem uma meia vida longa. Então, quando faz uso de Nipride em dose alta por tempo rolongado você tem risco de intoxicar o paciente com cianeto. O tiossulfato de sódio é um queilante e cianeto, podemos usá-lo para prevenir. Mas o ideal é controlar a dose.

Por que o Nipride é 1 pra 1?

Nitroglicerina mais acetato – não explode.

Para a nitroglicerina converte o nitro em NO, ela precisa de enzima. Esta está localizada no músculo liso do vaso e é três vezes mais potente em veia do que em artéria. Por isso é 3 pra 1.

Nipride para liberar NO só precisa dele mesmo, ele é doador de NO, não depende de sistema enzimático. Só que o NO dura pouco e o Nipride é foto lábil.

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Cuidados com o Nipride: com a luz, com decomposição dele, com o fato dele poder chocar o paciente e com o cianeto.

Tomando esses cuidados o Nipride é o fármaco de escolha na crise hipertensiva.

O que o Nipride faz com o débito cardíaco? Depende da função do VE. Em um paciente com a função de VE normal, o débito vai diminuir. Em um paciente com a função de VE reduzida, o débito vai aumentar. Pressão é débito vezes resistência, se a pressão está alta, o débito continua bom. Entra com Nipride, reduz pré-carga, menos estiramente, débito diminui, reduz pós-carga, resistência diminui. A função de VE diminui, o débito diminui. Em um paciente com a pressão muito alta, acabou que a resistência aumentou mais que o débito. Esse coração não ejeta. Se o coração não ejeta esse sangue fica no pulmão, porque não cabe no VE, o paciente faz edema agudo secundário a crise hipertensiva. Principalmente naquele paciente que suspende medicação, bebe muito. Ai você entra com Nipride. Ele vai reduzir pré e pós carga, mas a pós carga vai responder mais porque ela está mais alta. Então o débito aumenta, porque a resistência diminuiu. É o que queremos, que esse coração tire sangue do pulmão. Se a função de VE estiver normal e pressão do paciente estiver lá em cima, Nipride vai reduzir o débito.

O Nipride tem uma vantagem. Eu entrei com uma dose e a pressão está baixando muito, eu diminuo a dose. Como ele tem vida curta, você segura a pressão ali na bomba infusora. Vantagem também do esmolol (breve bloque) para o metroprolol.

Acima de 5mg/Kg/min intoxica.

O Nipride interfere na captação de iodo pela tireóide.

Paciente diabético com insuficiência renal fez uma crise hipertensiva. Risco/benefício do Nipride: este vai baixar a pressão dele, mas em compensação, se ele tem insuficiência renal, ele vai acumular cianeto no sangue. Não vamos chegar a dose máxima, damos 2mg/Kg. Paciente não responde. Aumenta a dose. Continua a não responder. Podemos partir pra Hidralazina, Minoxidil, betabloque via endovenosa ou dobra a dose máxima (10mg/Kg) por 10 min. Se esse paciente não responder ainda, tira o Nipride senão vamos mata-lo com cianeto, intoxicado.

Tridil não precisa calcular pelo peso, o Nipride precisa.

Hidralazina já tínhamos visto que é uma das dose de escolha para pré-eclâmpsia, junto com betabloque, Aldomet e algumas vezes diurético, por via oral. Efeito adverso da hidralazina: se não tiver betabloque, nós vemos taqui, cefaleia, tremor, vômito. Isso também é sintoma de pré- eclâmpsia.

Paciente já com hipertensão que toma captopril ou enalapril com diurético fala que está grávida. Vamos tirar o enalapril (tudo bem que inibidor da ECA causa menos problema no primeiro trimestre) e colocar hidralazina. Ai ela reclama de muita dor de cabeça, taqui, tremores e náusea. Isso pode ser efeito adverso do fármaco. Ai coloca também bloqueador do canal de Ca+2, se já passou o primeiro trimestre.

Nitrato pode ser usado na gestação, risco de hipotensão postural.

Nipride – risco X, não pode se fazer em hipótese alguma na grávida. O feto não aguenta o cianeto.

Paciente tem hipertensão arterial sistêmica (estágio 1)(monoterapia) - negro, idoso -> diurético, bloqueador de canal de Ca+2, Diltiazen, dihidropiridina de segunda ou terceira geração

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- brando, jovem -> betabloque e inibidor da ECA (caso o paciente não tolere, usar Losartan, se puder bancar, aliskiren)

Estágio 2 e 3: não vamos fazer monoterapia. Inibidor da ECA com diurético, betabloque com diurético, ciurético com bloqueador de canal de Ca+2, inibidor da ECA com bloqueador de canal de Ca+2.

Se o paciente não tolera a medicação, precisamos trocá-la. Se ele não respondeu, basta aumentar a dose.

Paciente hipertenso com hiperplasia prostática – podemos pensar em acrescentar bloqueaor alfa. Acrescentar porque ele não funciona em monoterapia. Juntá-lo com diurético ou inibidor da ECA.

Paciente tem taqui, ICC, précordialgia – vamos pensar em betabloque.

Hipertenso com proteinúria leve – inibidor da ECA

Idoso com hipertensão sistólica na faixa de limite, angina, doença de reynauld – bloqueador de canal de Ca+2

Hipertenso com ICC – inibidor da ECA, betabloque, diurético

Bloqueador do receptor de angiotensina – usar no paciente que não responde ao inibidor da ECA

Pós-IAM – inibidor da ECA, betabloque, bloqueador de canal de Ca+2 (se não puder usar os outros)

Paciente com hipertensão e dislipidemia - inibidor da ECA, bloqueador de canal de Ca+2 (não interferem no metabolismo)

Paciente com hipertensão e diabético – inibidor da ECA (não tem efeito metabólico, aumenta bradicinina que aumenta a sensibilidade a insulina, dilata arteríola eferente reduzindo a pressão intraglomerular por isso que ele reduz a proteinúria e previne a glomerulonefrite.

Paciente com asma ou DPOC evitar o uso de betabloque.

Paciente com depressão evitar betabloque, evitar droga que reduz a NOR cerebral (Aldomet).

Diabetes - se deve evitar betabloque, pois mascara a hipoglicemia e retarda a recuperação da hipoglicemia, e piora o perfil lipídico.

Insuficiência renal grave (creatinina maior que 2,5) – evitar inibidor da ECA e inibidor do receptor da angiotensina.

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ANGINA

Afeta igual homens e mulheres.

Pode ser típica quando provocada por uma placa ateromatosa. Esta pode estar íntegra, estável, ou pode se romper, instável.

Na atípica (também chamada de prinzmetal) o que ocorre é um espasmo coronariano, geralmente ocorre na madrugada.

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E tem aqueles pacientes que não manifestam angina, é necessário fazer um teste ergométrico com ele para ver.

Classe I - Só quando o paciente faz um esforço intenso e prolongado aparece a pré-cordialgia.

Classe II – há uma limitação discreta nas atividades do dia-a-dia.

Classe III – tem limitação maior das atividades habituais.

Classe IV – o paciente em repouso já sente a angina.

O paciente evolui de isquemia silenciosa a classe IV porque a placa evolui.

A placa rompe, ocorre um trombo transmural e leva a um IAM.

Angina é consequência do desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio. O que determina a demanda é a frequência, a contratilidade, a pós-carga, a pré-carga e da tensão parietal. A oferta depende do fluxo coronariano, da resistência coronariana e da tensão parietal (se a tensão for grande, eu prejudico o fluxo na subendocárdica).

Tolerância ao nitrato.

Nitratos doam NO.

L-argelina é convertida em citrulina pela eNOS.

NO ativa adenilato ciclase que gera GMPc, isso vai ativar a corrente de K+1 e fechar o canal de Ca+2. Os nitratos doam NO independente do endotélio, por uma reação química que envolve o músculo liso e é três vezes mais potente na veia, com exceção no Nifride que não depende de enzima nenhuma.

Entramos com o nitrato para dilatar coronária, mas sobre tudo para reduzir pré-carga e pós carga (ele diminui o trabalho do coração em ejetar), aliviando angina.

Idosos tem circulação colateral. Estenose provocada pela placa, o sangue perfundi bem por uma região e nessa da placa não. Ai damos nitrato e este dilata tudo mas sobre tudo a colateral. Ele desvia de quem tem para quem não tem.

Na angina atípica, que a coronária tende a um espasmo, usando o nitrato ela vai relaxar.

Nitrato relaxa músculo liso também de TGI, então um espasmo de esôfago pode ser confundido pelo paciente com um pré-cordialgia e ao se tomar nitrato há um alívio de qualquer modo.

Dipirona e buscopan resolvem cólica biliar. Mas paciente alérgico a esses não podem tomar opióide, pois ele contrai músculo liso de TGI, piorando ainda mais a dor. O aconselhado é dar nitrato (monocordil oral).

NO inibe a agregação plaquetária.

Temos nitrato por via oral (monocordial), sub-lingual (isordil), transdérmica. Tridil é o nitrato usado na via parenteral. Início de ação é imediato.

Indicação: angina estável, instável, prinzmetal e na fase aguda do IAM.

Paciente infartou – damos duas aspirinas pra ele mastigar (pra acelerar a absorção), betabloque (oral ou parenteral), isordil (sub-lingual), aliviando um pouco a dor. Entra com nitroglicerina.

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Efeito adverso de um vasodilatador: cefaleia, hipotensão postural, palpitação (pois a pressão cai e o paciente faz taquicardia), se o paciente tiver edema pode acentuar ou precipitar (porque dilatou arteríola pré-capilar), reação alérgica, NO oxida a hemoglobina.

Paciente ta usando Tridil, ta respondendo bem. Ai de repente a pressão começa a subir, Tridil não está mais funcionando. O NO se liga ao grupamento sulfidrila, este acaba, não tem mais onde se ligar pra fazer efeito ou há uma saturação da enzima que quebra nitrato em NO ou para reduzir pré carga precisamos diminuir complacência e volume mas esses dois podem estar muito altos ou radicais livres reagindo com NO ou acaba a produção endógena.

O que podemos fazer para evitar a tolerância? Paciente que usa o adesivo, retirá-lo na hora de dormir, são 8h sem nitrato. De manhã, quando ele botar o adesivo, volta a funcionar o efeito.

O viagra é um inibidor específico da PDE 5. O papel da PDE é quebrar a ligação fosfodiéster, convertendo AMPc em AMP ou GMPc em GMP. Em dose pequena o viagra só inibe a PDE 5, que estão na glande no pênis.

O Cialis dura 36h.

Papeverina é um inibidor não específico das PDEs, mas ela não tem disponibilidade oral, o homem tem que injetar na raiz do pênis.

Conforme o homem vai ficando idoso ou quando o sujeito está tenso, há uma redução do fluxo sanguíneo peniano.

Para o homem ter ereção ele tem que estar relaxado. Relaxamento dá trabalho, pois ele tem que estar jogando o tempo todo acetilcolina no endotélio e o nervo pudendo (nitrérgico) joga NO direto. Esse NO, que dura no máximo 10 segundos, ativa adenilato ciclase gerando GMPc, que dura 1 segundo. É o GMPc que vai ativar PKG, abrindo canal de K+1. Se o rapaz por algum momento se distrair e parar de mandar NO, ele tem perda de tônus, isso deixa ele nervoso, deixando ele nervoso isso ativa o simpático, que faz vasocostricção.

Viagra – mesmo que o cara não mande NO o tempo todo, o mínimo deste vai gerar GMPc. O GMPc não vai ser quebrado, porque a PDE está inibida. Então acumulando GMPc no corpo cavernoso, a PKG vai estar funcionando abrindo canal de K+1.

Paciente usou viagra e infartou – isordil sublingual e nitrato parenteral. O nitrato oferece NO em quantidades farmacológicas, vai gerar GMPc que não vai ser quebrado. Esse paciente vai ao choque. Tem que usar betabloque, bloqueador de canal de Ca+2, mas nitrato não pode fazer.

Nitrato também é usado em loja de maromba, pois aumenta o fluxo sanguíneo para o músculo e você ganha massa muscular mais forte. Só que o NO é antitrófico, no coração e no vaso ele reduz o crescimento, no músculo não sabemos.

Lembrar que as dihidropiridinas tem ação mais vasodilatadora, não havendo contratilidade, aumenta frequência reflexamente e as não-dihidropiridinas, dilatação, reduz contratilidade e condução. Verapamil e Diltiazem diminuem consumo de O2, aumenta o fluxo na colateral.

Angina de prinzmetal – bloqueador de Ca+2 é uma boa escolha porque ele reduz a tendência a espasmo do vaso, mantém a dilatação prolongada.

Efeito anti-isquêmico do betabloque: reduz frequência, reduz conratilidade, reduz as arritmias, reduz renina, então a pós-carga vai diminuir, redução do drive simpático, da pré-carga e da tensão da parede, reduz a demanda de O2.

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Cardiosseletivo: menos brocoespasmo, vai reduzir a PA, inotropismo, cronotropismo e dromotropismo negativos, menos efeito metabólico, menos vaso constricção.

Betabloque – angina estável, instável e fase aguda e fase pós do IAM.

Angina de prinzmetal não é legal dar betabloque. O betabloque, por ação direta no vaso, faz vasocostricção. Também não dar betabloque para pacientes com doença de Reynauld. Dar Verapamil ou DIltiazem (bloqueadores de canal de Ca+2).

Betabloque pode causar broncoespasmo, bradi, hipotensão, tolerância ao exercício, fadiga, cãimbra, claudicação, pela contração de vaso que irriga músculo, mascara hipoglicemia, disfunção erétil.

Nicorandil é um ativador de corrente de K+1 sensível a ATP, mesmo efeito do Minoxidil e da Hidralazina.

Eu posso dar Minoxidil pra um paciente com angina? Não, porque faz roubo coronariano, ele é dilatador arteriolar, reduz pós-carga e faz taqui, tira sangue do coração e faz esse gastar mais.

Nicorandil ao mesmo tempo que reduz pós-carga, ele libera NO, reduzindo pré-carga. Essa ação de dilatação arteriolar vai dilatar a coronária e essa ação na pré-carga diminui a tensão, lei de Laplace. É portanto um ótimo medicamento.

Aumenta a capacitância venosa, reduz retorno, reduz pressão diastólica final, coração bate menos cheio e o volume ventricular diminui.

Se reduz o volume ventricular o raio da câmara vai ser menor, se reduz o raio reduz a tensão na parede, gastando menos.

Nicorandil reduz PA e isso pode provocar alguma taquirreflexa, que segundo a literatura é discreta. Se não for discreta não vai funcionar.

Vantagens do Nicorandil: via oral, biodisponibilidade boa, dá pouca alteração medicamentosa, clearence renal e não vemos tolerância (não perde efeito com o uso contínuo).

Trimetazidina: inibe a queima de gordura, com isso a quantidade de Acetil-CoA diminui. Com menos acetil-CoA ele vai ter menos ATP. A cadeia respiratória vai estar rodando menos porque o ciclo de Krebs gira menos. Com isso ele vai gastar menos oxigênio. Pra paciente mais grave, que já tem limitação. Efeito colateral: fraqueza.

Tecido de necrose, a bom de Na+1 e K+1 não roda, entra Na+1. Essa corrente de sódio aumenta a osmolaridade do tecido e a água vai junto, levando a turgência.

Betaloque, nitrato, bloqueador do canal de Ca+2, Nicorandil e Trimetazidina: aumentam o fornecimento de oxigênio ou reduzem a demanda, evitando a isquemia.

O Ranexa atua no canal de sódio. Ele não impede que o paciente infarte, ele diminui o estrago no paciente que infartou. Dá pra paciente que está muito mal.

O NO é produzido da L-arginina. E se aumentarmos a ingesta de L-arginina não aumentaria a produção de NO e isso não ajudaria na hipertensão e na angina? Estão sendo feitos estudos sobre isso.

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