Реакции альфа-литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами - конспект - Химия - Часть 1, Конспект из Химия
zaycev_ia
zaycev_ia21 June 2013

Реакции альфа-литиированных циклических нитронов с электрофильными реагентами - конспект - Химия - Часть 1, Конспект из Химия

PDF (163.7 KB)
23 страница
176количество посещений
Описание
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Реферат по химии. Введение. Реакции с С-нуклеофилами. Реакции с Mg-органическими соединениями. Реакции с Li – органическими соединениями. Реакции пространственно-затруднённых ни...
20очки
пункты необходимо загрузить
этот документ
скачать документ
предварительный показ3 страница / 23
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ

Новосибирский Государственный Университет

Факультет естественных наук Кафедра органической химии

Специальность органическая химия

5 курс

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

Студента Шевелева Т.Г.

ТЕМА: Реакции -литиированных циклических нитронов с

электрофильными реагентами.

Научный руководитель – к. х. н. Войнов М.А.

Дата представления –

Дата защиты -

Оценка -

Новосибирск-2002

2

ОГЛАВЛЕНИЕ. Введение………………………………………………………………………………………3

1. РЕАКЦИИ НИТРОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ. (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР). 5

1.1 Реакции с С-нуклеофилами. 5 1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями. 5 1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями. 7 1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими реагентами. 8 1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие функциональные группы. 10 1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот. 11

1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 13

1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями. 14

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ -ЛИТИИРОВАННЫХ АЛЬДОНИТРОНОВ С С-ЭЛЕКТРОФИЛАМИ. 16

2.1. Взаимодействие с a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями. 16 2.2. Взаимодействие с карбонильными соединениями. 21 2.3. Взаимодействие литиированных производных нитронов, содержащих подвижные атомы водорода, с карбонильными соединениями. 22 2.4. Взаимодействие с алкилгалогенидами. 25

3. СИНТЕЗ -ГЕТЕРОАТОМЗАМЕЩЁННЫХ НИТРОНОВ. 28

3.1 Органические производные олова и ртути как синтетические эквиваленты карбанионов и их синтетические возможности. (Литературный обзор). 28

3.1.1. Оловоорганические соединения. 28 3.1.2. Ртутьорганические соединения. 36

3.2 Синтез -гетероатомзамещённых нитронов. 39

Реакции металлированного производного 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2-оксида с галогенсодержащими электрофильными реагентами. 49

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 50

5. ВЫВОДЫ. 59

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 60

7. ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………………..65

3

Введение.

Нитроны, как класс соединений, привлекают внимание исследователей на

протяжении последних нескольких десятилетий. Это выражается в постоянном поиске

новых методов синтеза нитронов, синтезе новых, ранее недоступных представителей

этого класса соединений и выявлении структур, обладающих теми или иными

практически полезными свойствами и представляющих потенциальный интерес для

использования в различных прикладных областях знания.

Традиционно, нитроны широко используются как исходные соединения в

разнообразных синтетических стратегиях., Нитроны находят применение в качестве

светочувствительных компонентов различных материалов, стабилизаторов красителей

и полимеров. Кроме того, нитроны обладают широким спектром биологической

активности и ингибируют радикальные процессы в живых объектах. Широта областей

применения нитронов делает поиск новых методов синтеза представителей этого

класса соединений актуальной синтетической задачей. Сюда же можно отнести и поиск

методов химической модификации уже известных представителей этого класса, с

целью получения новых производных, содержащих, в частности, различные

заместители у -атома углерода нитронной группы.

В последние годы в Лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН

разрабатывается новый подход к синтезу -замещенных нитронов, основанный на

обращении традиционной (электрофильной) реакционной способности альдонитронов.

Из литературы известно, что метиновый атом водорода в альдонитронах обладает

достаточно высокой кислотностью и может быть отщеплён сильным основанием с

образованием карбаниона, стабилизированного индуктивным эффектом постоянно

действующего диполя N-оксидной группы.

4

Карбанионы такого типа в литературе принято называть

дипольно-стабилизированными карбанионами. Реакции металлированых

альдонитронов с электрофильными реагентами позволили бы синтезировать ряд новых,

ранее неизвестных соединений данного класса, отличающихся заместителями у

-атома углерода нитронной группы, и расширили бы представления об этом классе

соединений в целом. До начала работ Лаборатории азотистых соединений в литературе

отсутствовали данные об использовании данного подхода с целью химической

модификации соединений, содержащих альдонитронный фрагмент.

Недавно было показано, что альдонитроны ряда 3-имидазолин-3-оксида,

пирролин-1-оксида, 2Н-имидазол-1-оксида и 2Н-имидазол-1,3-диоксида металлируются

литийдиизопропиламидом и вторичным бутиллитием и вступают далее в реакцию с

электрофильными реагентами, в частности, с карбонильными соединениями (

альдегидами и кетонами).

Данная работа является продолжением исследования реакций литиированных

производных нитронов с электрофильными реагентами.

Цель представленной работы

 на примере циклических альдонитронов различного стороения

изучить синтетические возможности данного подхода к синтезу

-замещённых нитронов и его ограничения.

В представленной дипломной работе были изучены реакции -литиированных

производных циклических альдонитронов с ,-ненасыщенными карбонильными

соединениями, N,N-дизамещенными амидами, хлорангидридами кислот,

алкилгалогенидами. Кроме того, была исследована возможность использования

данного подхода для синтеза нитронов, содержащих связь -углерод-гетероатом. В

литературе описано всего лишь несколько примеров синтеза нитронов такого типа. В

работе также была исследована возможность использования

5,5-диметилпирролин-1-оксида, содержащего, наряду с альдонитронной группой,

активную метиленовую группу, в последовательности реакций литиирование -

электрофильное замещение, и подобраны условия селективного проведения реакции по

альдонитронной группе.

Поскольку до последнего времени одним из наиболее распространенных

подходов к модификации соединений, содержащих нитронную группу, являлся подход,

5

основанный на реакциях нитронов с нуклеофильными реагентами, первый

литературный обзор будет посвящен превращениям именно такого типа.

Поскольку один из разделов дипломной работы посвящён синтезу нитронов,

содержащих, в частности, связь -углерод-металл, целью написания второго

литературного обзора является попытка раскрыть синтетические возможности

полученных нами соединений.

1. Реакции нитронов с нуклеофильными реагентами.

(Литературный обзор).

Термин “Нитрон” произведён от

выражения “nitrogen ketone”, чтобы

подчёркнуть сходство в химическом

поведении нитронов и карбонильных

соединений.

Действительно, из рассмотрения

электронных строения нитронов с точки

зрения резонанса можно видеть

определённое сходство между крайними структурами б нитронов и карбонильных

соединений. Исходя из такого рассмотрения, можно сделать предположение, что для

нитронной, как и для карбонильной группы, должны быть характерны реакции

нуклеофильного присоединения по схеме:

1.1 Реакции с С-нуклеофилами.

1.1.1 Реакции с Mg-органическими соединениями.

Первое сообщение о присоединении реактивов Гриньяра к нитронам было

сделано в 1911 году итальянскими исследователями.

6

Дальнейшие исследования показали, что присоединение нуклеофилов к нитронам

является общей реакцией и имеет большое синтетическое значение.

Альдонитроны легко присоединяют металлоорганические соединения с

образованием производных гидроксиламина. Так, пирролин-1-оксид 1 реагирует с

метилмагнийиодидом с образованием гидроксиламина , последующее мягкое

окисление которого приводит к -кетонитрону 2. При этом образование изомерного

альдонитрона 3 не наблюдается.

Присоединение реактива Гриньяра к замещённым нитронам типа 4 приводит к

образованию пространственно-затруднённого производного гидроксиламина 5,

окисление которого приводит к стабильному нитроксильному радикалу 6. Часто

окисление происходит настолько легко, что нитроксильный радикал является

основным продуктом реакции и гидроксиламин не удаётся выделить вообще.

В настоящее время реакции нитронов с металлоорганическими соединениями

являются одним из наиболее удобных методов синтеза нитроксильных радикалов

различной структуры.,,

7

Нуклеофильная атака по атому углерода нитронной группы происходит со

стороны менее объёмного заместителя, поэтому в реакционной смеси преобладает

изомер с транс расположением заместителей 7. Меняя порядок введения заместителей,

удаётся получить и цис-изомер 8.9

8

1.1.2. Реакции с Li – органическими соединениями.

Хотя Li – органические соединения являются более реакционоспособными в

реакциях нуклеофильного присоединения, их не используют в случае

-метилнитронов, т.к. литийорганические соединения проявляют свои основные

свойства, литиируя метилнитронную группу. Так, основным продуктом взаимодействия

нитрона 9 с СН3Li является продукт, образующийся в результате нуклеофильного

присоединения металлированного нитрона 10 к нитронной группе неметаллированной

молекулы 11.

9

При взаимодействии -этилнитронов с литийорганическими соединениями

продуктов металлирования нитронов не наблюдается, что связано, видимо, с меньшей

кислотностью атома водорода метиленовой группы.

Производные тетрагидрооксазин-N-оксида 12 способны к присоединению одного

или двух молей алкиллития с образованием циклического 13 или ациклического 14

производного гидроксиламина. Последующее окисление в системе Сu2+/О2 позволило

авторам17 получить соответствующие нитроксильные радикалы 15 и 16.

В отличие от литийорганических соединений, взаимодействие 12 с

метилмагнийиодидом приводит к образованию неразделимой смеси продуктов. 17

1.1.3. Реакции пространственно-затруднённых нитронов с металлоорганическими

реагентами.

При взаимодействии магнийорганических соединений с

пространственно-затруднёнными нитронами - производными 3-имидазолин-3-оксида,

10

наряду с образованием продуктов присоединения по атому углерода нитронной группы,

возможен процесс дезоксигенирования нитронной группы.

При переходе от CH3MgI к PhLi выход продукта дезоксигенирования 19

снижается с 75 до 8 %, в то время как выход продукта присоединения 18 возрастает с 7

до 60 %.

Взаимодействие магнийорганических соединений с нитроном 20 ряда

3-имидазолин-3-оксида, содержащем в составе цикла нитроксильную группу,

происходит с затрагиванием радикального центра. При этом образуются продукты

восстановления нитроксильной группы 1-гидрокси-3-имидазолин-3-оксид 21 и

1-метоксизамещённое производное 3-имидазолин-3-оксида 22.22

11

При использовании избытка реактива Гриньяра соединения 21 и 22 подвергаются

дальнейшим превращениям. Метоксипроизводное 22 присоединяет реактив Гриньяра

по нитронной группе с образованием 1-метокси-3-гидроксиимидазолидина 25, который

легко окисляется в нитроксильный радикал 26. Соединение 21 реагирует с реактивом

Гриньяра с раскрытием гетероцикла и приводит к продукту, которому была приписана

структура гидроксиламинооксима 23, окисление которого избытком двуокиси свинца

приводит к нитроксильному радикалу 24. Образование соединения 24 можно объяснить

схемой, согласно которой при действии реактива Гриньяра на соединение 21

происходит отщепление протона от гидроксиламиногруппы с образованием аниона 27

и последующее раскрытие цикла с образованием оксиминонитрона 27a.

Присоединение реактива Гриньяра по нитронной группе соединения 27a и гидролиз

магниевой соли приводит к гидроксиламинооксиму 24.

12

1.1.4 Реакции металлоорганических соединений с нитронами, содержащими другие

функциональные группы.

Если в молекуле субстрата наряду с нитронной группой имеется другая

функциональная группа, способная реагировать с нуклеофильными реагентами, то

строение конечного продукта будет определяться относительной скоростью

нуклеофильного присоединения.

Так, в случае 2,5,5-триметил-3-оксопирролин-1-оксида 28 присоединение

происходит исключительно по карбонильной группе - продуктом реакции будет

только 2,5,5-триметил-3-гидрокси-3R-пирролин-1-оксид 29. В случае, когда R = t-Bu,

выход составляет 92 %, а когда R = Ph - 84 %.

При изучении реакций магнийорганических соединений с 2-цианонитроном 30

было обнаружено, что в отсутствии пространственных затруднений со стороны

заместителей в третьем положении пирролинового цикла, присоединение реактива

Гриньяра происходит лишь по нитронной группе. Гидролиз продукта реакции

присоединения 31 происходит с отщеплением MgICN и приводит к образованию

-метилнитрона 32.

13

В случае 3,3,5,5-тетраметил-2-циано-пирролин-1-оксида 33, содержащего объемные

гем-метильные группы в третьем положении цикла, реакция проходит лишь по

нитрильной группе и приводит к образованию -кетоннитрона 34.

1.1.5. Реакции с анионами С-Н кислот.

Реакции нитронов с активными СН-кислотами в присутствии оснований

позволяют с высокими выходами получать продукты нуклеофильного присоединения

по нитронной группе., ,

14

Очень интересной и полезной с точки зрения синтеза природных соединений

является реакция нитрона 38 с енолятом лития 39, генерируемым “in situ” из

триметилсилиленолового эфира и метиллития, приводящая к образованию продукта

нуклеофильного присоединения по нитронной группе 40. Продукт 40 претерпевает

дальнейшую циклизацию с образованием изоксазолидиновой гетероциклической

системы 41.

Альдонитроны легко присоединяют цианид-анион с образованием производных

гидроксиламина, которые в случае ациклических нитронов самопроизвольно

дегидратируются. В случае пирролин-1-оксида 42 продукт присоединения 43 может

быть выделен. Циангидроксиламин 43 окисляется до цианонитрона 45, который в

15

условиях щелочного гидролиза образует смесь карбоновой 46 и гидроксамовой 47

кислот.

При проведении реакции в кислой среде возможно присоединение молекулы

синильной кислоты. Продуктом реакции является гидроксиламин 43, окисление

которого приводит к получению -цианонитрона 45.

Недавно был разработан метод активации нитронов, позволяющий вводить их в

реакцию с такими низкореакционноспособными С-нуклеофилами, как индолы.

Длительное кипячение в органических растворителях нитрона 35 и индола 36 не

приводит к образованию продуктов присоединения по нитроннной группе. Проведении

реакции в присутствии (CH3)3SiCl позволяет получить продукт реакции 37 с выходом

около 80 %. 31

16

Активирующее действие триметилсилилхлорида объясняют его взаимодействием

по атому кислорода нитронной группы, что способствует увеличению положительного

заряда на -атоме углерода нитронной группы и повышает, таким образом, его

электрофильность.

1.2 Присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам

Присоединение нуклеофилов к хиральным нитронам позволяет получать

оптически чистые гидроксиламины 49, которые могут быть использованы в синтезе

природных соединений. Авторами данной работы на многочисленных примерах

показано, что присоединение нуклеофильных реагентов к хиральным нитронам 48

происходит диастереоселективно.32

Соотношение продуктов син- и анти-присоединения зависит от условий реакции.

Авторы показали, что в обычных условиях образуется продукт син-присоединения, но

использовании кислот Льюиса (AlCl3, BF3Et2O и др.) позволяет изменить

направление реакции в сторону анти- присоединения 50.

17

Таблица 1.

Кислота Льюиса Время реакции Соотношение продуктов присоединения

Анти Син

Без к-ты 30 мин 95 5

Et2AlCl 1 час 4 96

1.3 Взаимодействие с элеметоорганическими соединениями.

Нуклеофильное присоединение к нитронам элементоорганических соединений

приводит к образованию связи -углерод-гетероатом.

Обнаружено, что в нейтральной среде (в метаноле) происходит нуклеофильное

присоединение P(OMe)3 к нитрону 51, что приводит к фосфороорганическому

соединению 52, а в уксусной кислоте происходит дезоксигенирование нитрона 53 -

продуктом реакции является имин 54.

18

Одним из общих подходов к синтезу -алкоксинитронов является реакция

окислительного алкоксилирования. Так, реакция

1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксида с метанолом в присутствии PbO2

приводит к образованию -метоксинитрона 56. Однако, реакцию не всегда удаётся

остановить на стадии образования -метоксинитрона, и тогда конечным продуктом

реакции является нитроксильный радикал 57.

Механизм этой реакции до конца не выяснен, однако, одним из вариантов

является нуклеофильное присоединение метилат-аниона к нитронной группе.

В литературе имеется также сообщение о присоединении гидрида германия.

Таким образом, реакции нуклеофильных реагентов с нитронами является

довольно распространенным методом модификации соединений, содержащих

нитронную группу. Однако, в ряде случаев, данная реакция сопровождается

дальнейшими превращениями промежуточно образующихся аддуктов, что

ограничивает её синтетические возможности. Кроме того, данный метод не даёт

возможности широко варьировать структуру заместителей, вводимых к -атому

углерода нитронной группы. Наиболее часто используемыми реагентами являются

C-нуклеофилы. Использование данного подхода для образования связи

19

-углерод-гетероатом ограничено лишь несколькими единичными случаями, что

существенно ограничивает синтетический потенциал данного метода.

***

20

В качестве объектов исследования в данной работе были использованы следующие

циклические альдонитроны: 1,2,2,5,5 пентаметил-3-имидазолин-3-оксид 58,

3,3,5,5-тетраметилпирролин-1-оксид 59, 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-3-оксид 60,

3,3-диметил-3,4-дигидроксиизо хинолин-2-оксид 61 и 5,5-диметилпирролин-1-оксид 62.

2. Взаимодействие -литиированных альдонитронов с

С-электрофилами.

2.1. Взаимодействие с a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями.

Ранее было показано,10 что литиирование циклических альдонитронов и

последующая реакция с карбонильными соединениями приводит к продуктам

присоединения по карбонильной группе. В реакцию были введены алифатические,

ароматические, и гетероциклические альдегиды и кетоны.

В литературе описан единственный пример реакции -литиированного

производного альдонитрона ряда 3-имидазолин-3-оксида с ,-ненасыщенным

карбонильным соединением – метилвинилкетоном.10

В данной работе нами было исследовано взаимодействие -литиированных

производных циклических альдонитронов с различными ,-ненасыщенными

карбонильными соединениями.

Так при взаимодействии литиированного производного альдонитрона 58 с окисью

мезитила из реакционной смеси с выходом 92 % был выделен маслообразный продукт.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наряду с сигналами протонов 8 метильных

групп, наблюдается характерный сигнал винильного атома водорода при 5.14 м.д. и

атома водорода ОН группы при 7.85 м.д.. На основании полученных спектральных

21

данных и данных элементного анализа полученному соединению была приписана

структура 2-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-бут-3-ен-2-ола 63.

.

Аналогичное взаимодействие в указанных выше условиях альдонитрона 59 -

производного пирролин-1-оксида с окисью мезитила приводит к образованию

2-(2,2,4,4-тетраметилпирролин-1-оксид-2-ил)-бут-3-ен-2-ола 64 с выходом 83%.

Литиирование альдонитрона 58 s-BuLi при -70 0С и последующая обработка

раствором кумарина в диэтиловом эфире приводит к образованию соединения с ярко

выраженной кислотной природой: продукт реакции не удалось проэкстрагировать из

водной фазы при pH � 10-11, образующейся при разложении реакционной среды водой.

Подкисление реакционной среды уксусной кислотой до pH � 3 приводит к изменению

цвета реакционной смеси с интенсивного малинового до жёлтого. Экстракция из

подкисленного раствора и последующая отгонка растворителя позволяет получить

хроматографически чистый продукт жёлтого цвета.

В ИК-спектре полученного соединения, записанного в растворе СНCl3,

наблюдается полоса при 3254 см-1, отнесённая к валентным колебаниям ОН группы,

а также полосы колебаний при 1576, 1597, 1612 и 1640 см-1. Поскольку эта область

характерна для валентных колебаний карбонильной группы, сопряженной с кратной

связью, валентных колебаний нитронной группы и С=С связей ароматического кольца,

однозначное отнесение полос колебаний затруднено.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения, наряду с сигналами протонов

геминальных метильных групп имидазолинового цикла и группы N-CH3 при 1.4, 1.5 и

2.4 м.д. соответственно, наблюдаются сигналы ароматических протонов в областях 7.6

– 7.9 м.д. и 7.1-7.5 м.д. Мультиплет с центром при 8.00 м.д., представляющий собой

22

АВ-систему, был отнесен к резонансу протонов фрагмента H-C=C-H, а уширенный

сигнал в области 7.6-7.8 м.д. был отнесён к резонансу протона ОН-группы.

На основании полученных спектральных данных и данных элементного анализа

полученному соединению была приписана структура

3-(2-гидроксифенил)-1-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-имидазолин-3-оксид-4-ил)-пропенона

65. Таким образом, реакция с кумарином проходит по типу 1,2-нуклеофильного

присоединения по карбонильной группе.

В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдается, в частности,

характерный сигналы при 182.22 м.д., отнесённый к резонансу атома углерода

карбонильной группы, сигнал фенольного атома углерода при 157.35 м.д. и сигнал при

141.65 м.д. атома углерода нитронной группы. Отнесение сигналов атомов углерода

23

ароматической системы и двойной связи было сделано на основании сравнения спектра

со спектром ЯМР 13С 4-(2 гидрокси фенил)-3-бутен-2-она 66.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения наблюдается спин-спиновое

взаимодействие протонов группы Н-С=С-Н с константой ССВ 16 Гц. Такая величина

константы ССВ характерна для группы Н-С=С-Н с транс-расположением атомов

водорода, и, следовательно, в полученном соединении заместители находятся в

транс-положении относительно двойной связи. Константа ССВ для

цис-,-ненасыщенных карбонильных соединений, например, для кумарина, составляет

12 Гц. Наличие полосы колебаний в ИК спектре при 977 см-1, характерной для

соединений с транс-расположением атомов водорода при двойной связи, также

свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи в полученном соединении 65.

Изменение конфигурации двойной связи может происходить как после

присоединения нуклеофильного реагента к сопряжённой карбонильной группе, так и

во время обработки реакционной смеси кислотой.

комментарии (0)
не были сделаны комментарии
Напиши ваш первый комментарий
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
Docsity не оптимизирован для браузера, который вы используете. Войдите с помощью Google Chrome, Firefox, Internet Explorer 9+ или Safari! Скачать Google Chrome