Гепарин  - конспект - Химия, Конспект из Химия
zaycev_ia
zaycev_ia21 June 2013

Гепарин - конспект - Химия, Конспект из Химия

PDF (172.5 KB)
22 страница
381количество посещений
Описание
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Реферат по химии. Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме животных и человека . Это биологически активное вещество , антикоагулянт широкого спектра дейст...
20очки
пункты необходимо загрузить
этот документ
скачать документ
предварительный показ3 страница / 22
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ
ÑÎÂÐÅÌÅÍÍÛÅ ÄÀÍÍÛÅ Î ÃÅÏÀÐÈÍÅ È

-1- СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ И ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме животных и человека . Это биологически активное вещество , антикоагулянт широкого спектра действия , регулятор многих биохимических и физиологических процессов , протекающих в животном организме , в настоящее время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов , фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина в клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных фармакологических агентов .

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕПАРИНА В исследованиях структуры гепарина большое значение имеет изучение типа гликозидной связи , определение содержания серы и сульфамидных карбоксиль- ных и других групп , количества ветвей в молекуле , а также выяснение природы уроновокислого компонента и т.д. Изучение молекулярной структуры гепарина очень важно , во-первых , с точки зрения сопоставления химической структуры этого вещества и его антикоагулянтных и других физиологических свойств , например , таких, как способность образовывать комплексы со многими веществами. Здесь можно указать на большую роль комплексных соединений гепарина с рядом тромбогенных белков плазмы крови и некоторыми биогенными аминами в регуляции жидкого состояния крови . Во-вторых , детальное выяснение структуры гепарина открывает определенные перспективы на пути исскуственного синтеза этогонезаменимого медикамента . По химическому строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополи- сахарид , состоящий из последовательно чередующихся остатков -D- - глюкороновой кислоты и 2-амино-2-дезокси - - D - глюкозы , соединенных связями 1—4 . Основная связь в гепарине — это 1—6 гекзоамин . Вольфром и соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой -D-связь. Наряду с этим отмечается существование и некоторой - конфигурации. В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по 5—6, 5 сульфатных групп . Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный от рицательный заряд и , следовательно , большую подвижность в электрическом поле . Около 10% аминогрупп гепарина находится в свободном состоянии . Большинство же из них сульфатированны. Сульфокислотные группы, вероятно, присоединены к аминогруппам с обра- зованием аминосульфокислоты. Молекулу гепарина принято рассматривать как протяженную, неразветв- леннуюлинейную структуру. Так, электронно-микроскопические исследования показали, что длина молекулы гепарина равна 160=40 А . Наряду с этим некоторые авторы высказываются в пользу разветвленной структуры. По данным Вольфрома и Вэнга, гидроксильная группа с-6 2-амино-2-де-

зокси-D-глюкозной единицы гепарина сульфатированы. Видимо, в указанной выше единице гепарина существуют две сульфатные группы. Причем остаток D-глюкуроновой кислоты не сультирован. Денишефски и соавторы считают, что в гепарине сульфатировано по атому углерода в положении 2 1/3 глюкуроновокислотного компонента и большая часть глю- козаминов сульфатирована по атому углерода в положении 6. До сих пор окончательно не решен вопрос о том,содержит ли гепарин ацетильные группы. В то же время при исследовании бычьего, свиного и китового гепарина установлено, что химическое строение и распреднление остатков N-ацетилглюкозамина одинаково во всех препаратах. Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало,что гексуроновые остатки находятся в молекуле в конформации С-1. В содержании и составе гексуроновых кислот в гепаринах и гепарино- вых фракциях различных млекопитающих обнаружены значительные раз- личия. D-глюкуроновая кислота - основная уроновая кислота, входящая в состав гепарина. В гепарине также отмечено наличие кетуроновой и L- идуроновой кислот и найдено, что их соотношение равно 2,6 1. Для ге- парина характерно присутствие относительно большого количества ( до 1/3) L- идопираносилуровых остатков. Определение уровня уроновых кис- лот ( идуроновой и D- глюкуроновой), входящих в различные гепарины и гепарансульфаты, показало, что содержание идуроновой кислоты не зависит от источника гепарина или гепарансульфатов и составляет соот- ветственно 50-90 и 30-55 %. В исследуемых мукополисахаридах увеличивалась величина соотношения N- к О- сульфатам по мере возрастания в них уровня идуроновой кислоты. Величины отношений N- сульфата к глюкозамину в гепарине и гепарансульфатах составляют 0,7- 1,0 и 0,3- 0,6. Отношение S- сульфата к глюкозамину изменяется в пределах 0,9- 1,5 для гепарина и 0,2- 0,8 для гепарансульфата. Видимо, это свидетельствует в пользу того, что гепарансульфаты представляют собой предшественники гепарина при его биосинтезе. Изучение продуктов деградации гепарина под действием ферментов, выделяемых из среды бактерий Flavobacterium heparinum, позволило сде- лать вывод, что его молекула состоит из ряда последовательно распо- ложенных стуктурных элементов, которые могут быть представлены как 1 - 4 связанные биозные остатки 2- сульфата 4-О-( - L- идопираносульфу- роновой кислоты) и 2-( дезокси- 2 - сульфамино--D- глюкопираносил-6- сульфата). Повторяющиеся тетрасахаридные единицы, включающие в себя два уроновых и идуроновых остатка,-такова структура молекулы ге- парина по представлениям Хелтинг и Линдал. Данные о способе связей между повторяющимися единицами гепарина весьма разноречивы. По ширине рентгеновских отражений установлено, что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных поаторяющихся еди- ниц. При выделении гепарина из печени быка были получены три фракции, две из которых гомогенны. Биологическая активность этих фракций росла пропорционально молекулярному весу. Так, максимальная активность бы- ла у фракции с молекулярным весом 16200, а минимальная - у фракции 7600. Установлено, что во фракциях с молекулярными весами 16200 и

15500 белковых примесей больше, чем во фракции 7600. Во всех фрак- циях был обнаружен глюкозамин, галактозамин, гексуронат, сульфат, га- лактоза и ксилоза в разных количествах. Некоторые незначительные отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются тем , что исследуемые препараты получены из различных тканевых источников и мо- гут быть обусловлены стабильными комплексами гепарина с белками , а также наличием примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата- ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней вяз- кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа- дексе G-200 показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 . Как известно в ряду моносахарид олигосахарид полисахарид ИК- - спектры поглощения упрощаются в связи с перекрыванием многих полос . И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож- ной структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан, полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР) позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую- щих валентным колебаниям следующих групп : SON ,SO3 ,COO-, а также груп- пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина . В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при 267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка или аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако при исследовании водных растворов ряда коммерческих препаратов гепарина удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука- занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и “РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин- ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные могут служить критерием чистоты этих препаратов . Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для 1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S. Описаны различия в биологической активности между L- и - гепаринами . Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид- ной связью , -гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный -гликозидной связью . -гепарин , имеющий в своем составе более низкое содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает и меньшей биологической активностью . По химической структуре он предста- вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со- держит галактозамин вместо глюкозамина .

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти -коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния, регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д. Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт- ных свойствах . Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с особенностями строения его молекулы . Так  антикоагулянтная активность зависит от содержания серы  степени сульфатированния  количества и расположения О - сульфатных групп  а также от размера скелета молекулы этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим содержанием эфиросвязанной серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова (1975) показали  что активность фракции  в которой на дисахаридную структурную единицу прихо- дится четыре остатка серной кислоты  в 1,4 раза превышает активность фра- кции гепарина с тремя остатками . Таким образом  антикоагулянтные актив -ность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остат- ков серной кислоты. Видимо данная активность зависит от положения остатков серной кислоты в молекуле гепарина  а также от длины цепи моле кулы . В экспериментах с плазмой крови кроликов получено  что максималь- ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется при рН плазмы 7,3—7,5  а минимальная при рН 6,1—6,5. Высказано утверждение  что биологическая активность гепарина опреде- ляется степенью сульфатации  карбоксилации  а также размером  формой молекулы и молекулярным весом . В частности  показано  что десульфирование  происходящее в результате мягкого гидролиза  сопро- вождается уменьшением биологической активности . При сильной щелочной реакции среды гепарин разрушается  что выражается в быстрой потере им в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны  даже низкая кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности. Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления в молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная инактивация происходит когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп . Под действием горячей уксусной кислоты гепарин теряет значительную часть антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного веса и содержания глюкозамина . При этом наблюдается увеличение кон- станты седиментации и степени полидисперсности параллельно с умень- шением фрикционного соотношения . Предполагается  что аминный азот  который первым отщепляется в процессе рекристаллизации гепарина после его обработки кислотой  играет важную роль в проявлении антикоагулянтной активности . При рН среды 1—2 и 25 в течение 25 часов изменения биоло- гической активности гепарина не происходит . Изменение активности наб-

людается после воздействия в течение 60 часов рН 4,4 и 23 . Видимо под влиянием кислоты в молекуле гепарина образуются внутренние эфиры  что объясняет наблюдаемые изменения молекулярного веса  внутренней вязкости и состава молекулы . Многочасовое воздействие на бычий - и - гепарин 40%-ной уксусной кислотой при 37 сопровождалось потерей этими веществами 7—8% суль- фатных групп и почти 100% антикоагулянтных свойств . Гепарин не изменяет своих нативных свойств  в частности антикоагу- лянтной активности  в процессе обработки его паром при 100 в течение часа при рН 7 . Следовательно  гепарин можно стерилизовать . Отмечена корреляция между антикоагулянтной активностью фракций гепарина и его молекулярным весом . Так даже при незначительном уров- не сульфата (2,0 — 2,8 сульфатных групп на остаток глюкозы) у препара- тов гепарина с низким молекулярным весом (степень полимеризации равна 9) отмечалась слабая активность . Интересно  что сульфатированные дек- страны с высоким молекулярным весом также проявляют весьма высокую антикоагулянтную активность . Активность низкомолекулярных фракций гепа- рина мала . Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного веса до 10000  но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов . Уменьшение молекулярного веса гепарина при гидролизе в большей мере обусловлено степенью десульфатации молекулы  чем ее деполимеризации. При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного веса и соотношения осей молекулы гепарина  а также снижение вязкости в воде . С помощью дисперсии оптического вращения показано  что N - - десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры  но полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации . -облучение вызывало деполимеризацию гепарина  но десульфатация при этом не наблюдалась . Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян- тную активность и уменьшало потенциальную возможность связывания их катионных красителей . Поток же электронов обусловливал деполиремиза- цию гепарина . Действие гепарина  ингибитора практически всех фаз процесса сверты- вания крови  проявляется при наличии и участии кофактора гепарина  присутствующего в плазме крови . Кофактор гепарина  возможно  предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина .

Прежде всего необходимо подчеркнуть  что в настоящий момент нет пол- ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина . Исходные вещества необходимые организму для образования гепарина  - глюкоза и

неорганический фосфат . Сульфатация происходит в тучных клетках сразуже вслед за полимеризацией . Напротив  Райс и соавторы (Rice et al.1967) считают  что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред- шественники . Предполагают также  что способность управлять переходом сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные аминогруппы необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов На основании экспериментов  проводимых на ткани мастоцитомы мы - ши  по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи ге- парин - полипептид . Высказано предположение  что в процессе синтеза происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент . наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже- но в мембране тучных клеток . Вопрос о точной локализации структур  связанных с биосинтезом гепарина  до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания на то  что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные клетки соединительной ткани  а также генетически родственные и функциональ- но близкие им базофильные клетки крови  в связи с чем и те и другие получили название “гепариноциты”. Доказано  что содержащие гепарин гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь . Также базофилы служат источником гепарина  выделяя в плазму крови небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в тучных клетках  предполагает возможность существования и других источ- ников гепарина . Известно  что тучные клетки  имеющиеся в организме не только выс- ших животных  но и морских звезд  моллюсков  ракообразных и представляющие собой обязательную часть соединительной ткани  разви- ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют- ся  очевидно  промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно  кле- точные элементы крови моноцитарного ряда  проникая в межклетники сое- динительной ткани  дают начало тучным клеткам . Как считается  молодые тучные клетки берут свое происхождение от клеток  подобных средним лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие су- льфатированные мукополисахариды . Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи кровеносных сосудов  а также то  что они являются носителями гепарина. До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз- му базофильные метахроматические гранулы диаметром 03 - 10 мк . На 1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина

который весьма прочно связан с гранулами  так что его можно выделить лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то  что гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии . В пользу того  что гепарин синтезируется в тучных клетках  говорит факт обнаружения в них ряда ферментов  обеспечиваюших образование сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством служит и то  что меченые предшественники включаются в гепарин гранул тучных клеток  сам же предварительно меченый гепарин в них не обна- руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов мле- копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды  гепарин - моно- сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин . Гепарин существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками и практически не обнаруживается в заметных количествах как экстрацел- лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел- ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком- плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин. Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и такая точка зрения  согласно которой они являются производными аппарата Го- льджи . С другой стороны считается  что они представляют собой специ- фические структуры  дифференцировавшиеся из митохондрий . Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих  имеющих клеточные элементы : в печени  легких  селезенке  в стенках кровеносных сосудов  в пищеварительном тракте  коже и др. Есть он и в муцине сви- ньи  в крови  печени и мышцах рыб  в тканях ряда морских моллюсков . Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу- чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и капсу- ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах . Около 90% гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ . Так ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу- лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано  что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое- динение с разветвленной структурой  а не агрегат низкомолекулярных . Его молекулярный вес 1100000  а коэффициент седиментации 128 S . Препарат гепарина в 16 раз более вязок  чем гепарин из муцина свиньи Китовый гепарин (-гепарин) впервые был выделен из легких и кишечника кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается в том  что он содержит N - ацетилглюкозамин  к которому присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес  - гепарина близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого скота .

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА

Препараты  пути введения  разрушения . Получают гепарин из легких крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли - аморфного белого порошка  рас- творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1% раствора 60 - 75 . Активность гепарина определяется биологическим методом - - по способности задерживать свертывание крови и выражается в единицах действия ( ЕД ) ; 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 00077 мг ). Практически препарат выпус- кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус- кается раствор гепарина по 5000  10000 и 20000 ЕД в 1 мл . За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия  гепари - нат  другие препараты гепарина пролонгированного действия . Вводится гепарин внутривенно  внутримышечно  подкожно  в ви- де аэрозоля ингаляционно  субвагинально . В настоящее время получены гепариноподобные соединения  так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен - ный препарат синантрин - С  полученный из целлюлозы . Он удержи- вается в крови дольше  чем гепарин  поэтому его вводят в меньших дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл (3200 ЕД) . Вводят препарат в острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые 6 ч.  а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме- нения такая же  как гепарина. За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того ликвемин  ликвоид  декстрасульфат  атероид  гемоклар  декстранин перитол  требурон  тромбостоп  элепарон и др. Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и пока не получили более или менее широкого распространения в кли- нической практике  где по прежнему предпочтение отдается гепарину. Гепарин входит в состав тромболитина  содержащего трипсин и гепарин в соотношении 6 :1 . Препарат обладает фибринолитическими и антикоагулянтными свойствами  выпускается во флаконах по 005 и 01 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия  для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 05 - 2% раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин) . Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного производства валогеп и румынского производства — — гепарин-1. Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа-

рина 2500 ЕД  анестезина 1 г.  бензилового эфира никотиновой кис- лоты 002 г.  мазевой основы до 25 г. Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа- ет уже через 3 - 5 . Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время является парентеральный . Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и почках  частично выделяется в неизмененном виде с мочой . Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа- рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ- екции 10000 ЕД 69 - 83 мин.

Роль гепарина в гормональной регуляции функций

фармакологические свойства гепарина

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

БИОСИНТЕЗ ГЕПАРИНА И ЕГО ТКАНЕВЫЕ ИСТОЧНИКИ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.

В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы- сле  что этот препарат может вызвать осложнения . В настоящее время есть данные о том  что гепарин тормозит желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на гемодинамику .

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли- янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения  в целом препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз. Гепарин уже в дозе 250 ед\кг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей максимум через 1 час  у крыс - через 3 часа . С возрастанием дозы увеличивался лейкоцитоз  который возникал преимущественно за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и крысах установлено что многократное введение препарата увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных клеток. Представляют интерес исследования  проведенные на кроликах в ходе которых выяснено  что гепарин существенно не влиял на содержание эритроцитов и гемоглобина  однако количество ретикулоци- тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения. Более четко установленым можно считать факт стимуляции гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так  отмечено что под влиянием гепарина происходит возрастание абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов и базофилов  увеличивается число митозов в лимфатических узлах .

Имеются наблюдения о том  что гепарин обладал двухфазным дейст- вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале  после введения препарата  возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов- лена в основном 3 факторами : 1) сократительной способностью серд- ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи- ческими свойствами . В регуляции этих механизмов гепарин принимает самое непосредственное участие . Он усиливает работу сердца  снижая одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови. У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те- чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной функции сердца . Это происходило за счет уменьшения фазы изомет- рического сокращения  удлинения периода изгнания  заметного сниже- ния периферического сопротивления . Гепарин благоприятно влияет на обмен макроэргических фосфатов в сердечной мышце. Он изменяет соотношение компонентов аденило- вой системы в различных отделах сердца. Наиболее выраженный эффект гепарина на энергетический обмен сердца выявлен через час после его введения . В нормальной сердечной мышце гепарин досто- верно повышает активность нуклеаз  дезаминаз глютаминовой и адени- ловой кислот  нейтральных протеиназ  трансаминаз и др.т.е. активность основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена. Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает- ся  по всей вероятности  за счет одновременного усиления их синтеза. Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена  повыше-

нию липотитической активности миокарда  нормализации уровня суль- фгидридных групп и др. В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость. Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарин . В ме- ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали- на и норадреналина . Существует мнение  что наблюдающееся при возбуждении сосудо-двигательного центра снижение уровня гепарина способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к катехоламинам . В то же время гепарин в дозе 400 ед\кг при 4-кратном введении у кошек снижает содержание норадреналина в стенках вен и артерий . Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи- вается плацентарное кровообращение . У больных сахарным диабетом методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение коллатерального кровообращения  некоторая нормализация тонуса сосудов и проницаемости  уменьшение перикапиллярного отека. Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на патогенетической основе. Гепарин  как и другие полисахариды  облада- ет наиболее выраженным эффектом в местах всасывания  циркуляции и выведения  т.е. в местах наибольшей его концентрации . Поэтому для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций  для про- филактики спаек - внутрибрюшинно и т.д. Следует  конечно  учитывать  что гепарин  подобно другим препа- ратам  обладает побочным действием . Общеизвестна его способность при передозировке вызывать гемморагические явления . Кроме того в последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при длительном применении приводить к развитию остеопороза  что может способствовать возникновению переломов костей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1)Д.А. Маслаков “Биологическая активность некоторых полисахари- дов и их клиническое применение” Минск 1977  615 М314 2)А.И. Ульянов  Л.А. Ляпина “Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах”  журнал “Успехи современной био- логии” Т-83 3)Д.А. Фердман “Биохимия” М. Высшая школа 1966 4)Д.Р. Лоуренс Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология”

М.Медицина1991 5)А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.

Министерство здравоохранения РФ Ярославская государственная медицинская академия Кафедра биологической и биоорганической химии

РЕФЕРАТ Гетерополисахариды . Гепарин .

Выполнил: студент 1 курса 13 группы лечебного факультета

Ухов Владислав Руководитель: Хохлова О.Б.

Ярославль 1997 Оглавление

1) Химическая структура гепарина 2) Зависимость между структурой гепарина и его биологической активностью 3) Биосинтез гепарина 4) Фармакологические свойства гепарина 5) Влияние гепарина на человека

комментарии (0)
не были сделаны комментарии
Напиши ваш первый комментарий
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
Docsity не оптимизирован для браузера, который вы используете. Войдите с помощью Google Chrome, Firefox, Internet Explorer 9+ или Safari! Скачать Google Chrome