Адамантан - конспект - Химия - Часть 2, Конспект из Химия
zaycev_ia
zaycev_ia21 June 2013

Адамантан - конспект - Химия - Часть 2, Конспект из Химия

PDF (800.2 KB)
17 страница
135количество посещений
Описание
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Реферат по химии. Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить сно- творными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антим...
20очки
пункты необходимо загрузить
этот документ
скачать документ
предварительный показ3 страница / 17
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
предварительный показ закончен
консультироваться и скачать документ

2

Y=алкил, алкилен, О, С=N

|

NH2

Z=N, CH

X=Q, Q1, Q2. [13]

Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных фософорили-

рованных нуклеозидов найдена у 5`-o-(1-адамантилал-

кил)фосфорилпроизводных 1-β-D-арабинофуранозилцитозина [3].

Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды

общего строения

(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют анти-

опухолевую активность.[14]

1.7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

АДАМАНТАНА

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить сно-

творными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон

приводит к получению антималярийных препаратов. [14]

Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимули-

рующим действием и при этом мало токсичны. [15]

2

Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную актив-

ность [16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина

проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].

В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства

предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения сле-

дующего строения:

где R=H, Ph

R1=H, алкил

А=адамантил

Х=О

Y=ОН

Извилистая линия обозначает С1-С5

В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]

Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с

недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Спо-

соб основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные

адамантана следующей структуры:

2

где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое

кольцо.

R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил

R5=Н или фенил [19].

Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть ис-

пользованы как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными

заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками

– прионами (заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов.

Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].

Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению

с соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний внут-

реннего уха и шума в ушах [21].

1.8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА

Высокая биологическая активность и малая изученность производных ада-

мантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных ада-

мантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2-метилпири-

2

дину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22]. Патенту-

ется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:

где R, R1=Н, Рh, низший алкил.

R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.

Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с со-

ответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной

кислоты при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание

: трифторуксус ная кислота 1 : 1 : 6 [23].

Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие ури-

дина с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В

результате получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие иссле-

дования показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвиж-

ности при электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном

(рН 9,2) буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1-ада-

мантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):

2

где X=OH – a

X=OAc – б

Х=F – в

Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о-ацети-

луридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-адамантилфос-

фоновой кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же

условиях не пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений полу-

чается также при взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их

5`-о-производных с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].

При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с

пуриновыми основаниями получается многокомпонентная смесь с большим со-

держанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с об-

разованием диастереомерных соединений:

2

(I а-г) (II а-г) R-изомер (III а-г) S-изомер

где а: R=Н, R`=NН2;

б: R=Ac, R`=NH2;

в: R=H, R`=SCH3;

г: R=Tr, R`= SCH3.

Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].

3.

2

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кисло-

той и безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.

Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе "Rotodest"

под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.

Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на

спектрометре "ИКС-29", в таблетках из KBr.

В качестве реагентов были использованы

1) высушенный аденозин;

2) абсолютированный ацетон;

3) прокаленный сульфат меди;

4) концентрированная серная кислота;

5) триэтилфосфат;

6) треххлористая окись фосфора;

7) сухой гидроксид кальция;

8) водный раствор гидроксида аммония;

9) вода;

10) бензол;

11) эфир;

12) абсолютированный хлороформ;

13) сухой гидроксид натрия;

14) гидрохлорид аминоадамантана.

3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА

2

0,4 г (1,5∙103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение

10-12 ч при 100 0С (в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили сус-

пензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,25∙10-2 моль) безводного сульфата

меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Суспензию перемешивали

48 ч при 38 0С. Осадок отделяли, промывали 2-3 раза небольшим количеством

ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с 0,4 г сухого гид-

роксида кальция. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном 2 раза по 10

мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход продукта составил 0,21 г (52% от теоре-

тического), белые кристаллы, t.пл. 218-220 0С (лит 220-222 0С) [26].

3.3. ПОЛУЧЕНИЕ

5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН МОНОФОСФАТА

Охлаждали до 0 0С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в три-

этилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,75∙10-3

моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0С и затем нейтрализовали 25% водным

раство ром гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 0С. Затем добавляли

воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х 10

мл). Вод ный слой отделяли, упаривали досуха и растворяли в воде (80 мл).

Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на колонке (2,5 х 10 см),

неподвиж ная фаза – Дауэкс-50 (Н+), роль подвижной фазы выполняет вода.

Собирали частицы, поглощающие в УФ-области. Объединяли, упариваем

досуха, соупа ривали с 10% водным раствором гидроксида аммония (6 мл)

растворяли в воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126

г (60% от теорети ческого) [29].

3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА

2

К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана добав-

ляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл). Органи-

ческий слой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83 г

(98%), t.пл.=210 0С.

3.5. СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНА-

ДЕНОЗИНМОНО-ФОСФАТА

К полученному 5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г рас-

твора аминоадамантана в 2 мл абсолютного хлороформа. Осадок отфильтровы-

вали. Фильтрат упаривали. Выход продукта составил 0,065 г (52% от теорети-

ческого).

2

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием

аденозина с ацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном перемеши-

вании. Схема этой реакции такова:

Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:

2

Синтез 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата осуще-

ствлялся взаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с треххлорокисью

фосфора в присутствии водного раствора гидроксида аммония по следующей

схеме:

Предполагаемый механизм этой реакции следующий:

2

Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации гидрохло-

рида аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:

Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-

2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-фосфата осуществлялся взаимодействием

аминоадамантана с

5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой

реакции такова:

2

Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:

2

Чистота 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-

фосфата была доказана методом ТСХ в системе бутанол : вода : уксусная ки-

слота – 5:3:2 Rf=0,78 при УФ проявлении.

Наличие адамантильного остатка подтверждено ИК-спектроскопией. В

ИК-спектре прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1, 970

см-1), Н-С-С (1155 см-1, 1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1, 2853 см-1), С-С-С (2907

см-1, 2933 см-1) адамантильного ядра и P-N (890 см-1).

2

5. ВЫВОДЫ

1. Показана принципиальная схема получения

5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата

взаимодействием аминоадаман тана и

5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.

2. Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ. Структура

доказана методами ИК-спектроскопии.

2

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии. 2000.

т.36. №12. с. 1776-1779.

2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.:Наука,

1989. 264 с.

3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с.

12-39

4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.

Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.

5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.

6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с.

26-30.

7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред.

М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.

8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.

9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.

10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.

11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады Российской академии наук.

2001. т. 378. №6. с. 819-822.

12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.

14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии.

1970. т. 39. вып. 10. с. 1721-1753.

15. IX Международная научная конференция по химии и технологии кар-

касных соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.

16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.

17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.

18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.

19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.

2

20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.

21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.

22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.

23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П

24. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,

Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с. 277-278.

25. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,

Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с. 627-631.

26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik, E.S. Shepelev, P.I.

Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.

27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. //

Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.

28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.

29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V. Kochetkova,

L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. Krayevsky and B.P. Ejottikh // Nucleic Acids

Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.

комментарии (0)
не были сделаны комментарии
Напиши ваш первый комментарий
это только предварительный показ
консультироваться и скачать документ
Docsity не оптимизирован для браузера, который вы используете. Войдите с помощью Google Chrome, Firefox, Internet Explorer 9+ или Safari! Скачать Google Chrome