Epilepsija i antiepileptici, Slajdovi od Farmakologija

Preuzmite Epilepsija i antiepileptici i više Slajdovi u PDF od Farmakologija samo na Docsity! FARMAKOLOGIJA II Epilepsija i antiepileptici Snežana Mugoša Epilepsija (grč. – ščepati, iznenada zgrabiti), u našem narodu još poznata kao padavica. Najobjektivniji parametar predstavlja registracija EEG aktivnosti. Ponekad, kad je u pitanju grand mal, teško se, bez upotrebe EEG i drugih savremenih dijagnostičkih procedura, diferencira od histerije. Socio-epidemiološki podaci • Oko 1% svjetske populacije boluje od epilepsije • Po učestalosti, među neurološkim oboljenjima (poslije apopleksije), na drugom mjestu po učestalosti • Standardnom terapijom se može kontrolisati oko 80% oboljenja Prema Međunarodnoj klasifikaciji epileptičnih napada postoji veći broj tipova epilepsija. Stoga se one ne mogu liječiti jednim lijekom, pa je sasvim izvjesno da lijek koji popravlja jedan tip epilepsije može da pogorša drugi tip. Klinička iskustva ukazuju da primjena jednog antiepileptika ispoljava uspjeh kod 60% bolesnika, kombinovana primjena dva antiepileptika u 70%, a uvođenje trećeg lijeka u terapiju daje dodatno skromno poboljšanje od par procenata. Uzrok epileptičkog napada je snažna sinhronizacija neuronske aktivnosti. Aktivnost započinje u grupi neurona (fokus) čiji je membranski potencijal nestabilan. Pod određenim uslovima (alkaloza, poremećaj jonske ravnoteže, ljekovi) ovi neuroni postaju aktivni. Kod određenih tipova nastaje propagacija aktivnosti na druge regije mozga. Tip napada Frekven. (%) Kliničke manifestacije Prosti parcijalni (fokalni) napadi 10 Fokalni poremećaji, nema por. svesti Kompleksni parcijalni napadi 35 Por. svijesti, stanje pospan. Parcijalni napadi sa sek. generalizacijom 10 Parc. napad se razvija u ton- klon. grčeve, gubitak svesti Generalizovani napadi (Grand-mal) 30 Gub. svijesti, ton-klon. grčevi, pad Absence napadi (Petit mal) 10 Poremećaj svijesti, ukoč. pogled Tonički i mioklonički napadi 5 Mioklonički trzaji, pad Međunarodna klasifikacija epileptičkih napada Antiepileptici i neurophumoralna transmisija GABA-ergički mehanizmi Glavni inhibitorni neurotransmiter neokorteksa i hipokampusa. Raspored omogućava kontrolu epileptiformne aktivnosti. GABAA receptor-otvaranje hloridnog kanala (hiperpolarizacija) GABAB receptor-otvaranje kalijumskih kanala (hiperpolarizacija) GABA ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, ali svaki lijek koji prolazi i mijenja metabolizam GABA djeluje antiepileptički. Glutamatergički mehanizmi Epilepsija može nastati zbog pojačanja ekscitatornih glutamatergičkih mehanizama. AMPA receptor (depresija)-fenobarbiton, topiramat NMDA receptor (depresija)-remacemid Opšti mehanizmi djelovanja antiepileptika Produženje neaktivnosti Na+ kanala + produženje stadijuma refraktarnosti – fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, doprinosi dejstvu fenobarbitona, valproata i topiramata Pojačana GABA-ergička inhibicija – BDZ, barbiturati Smanjenje glutamatergičke transmisije – fenobarbiton, topiramat, remacemid 3 mehanizma delovanja antiepileptika: • Pojačanje GABA-ergičke (inhibitorne) transmisije • Smanjenje glutamatergičke (ekscitatorne) transmisije • Modifikacija jonske sprovodljivosti Ljekovi u terapiji parcijalnih i generalizovanih toničko-kloničkih napada epilepsije • Fenitoin • Karbamazepin • Fenobarbiton Ako primjena ovih ljekova nija moguća onda:  lamotrigin  gabapentin  okskarbazin  topiramat  vigabatrin Fenitoin Podjednako dobar i kod primarno i kod sekundarno generalizovanih napada (Grand mal). Ne dovodi do sedacije. Mehanizam djelovanja • blokira Na kanale • smanjuje preuzimanje GABA • smanjuje oslobađanje glutaminske kiseline Farmakokinetika Veći broj ljekova (acetilsalicilna kiselina, oralni antidijabetici, triciklični antidepresivi) može istisnuti fenitoin iz spoja sa albuminom (povećanje slobodne frakcije izaziva než. dejstva) Poluvreme eliminacije-12-36 sati Dnevne doze-200-400 mg Izaziva indukciju mikrozomalnih enzima jetre (oprez kod kombinovane primjene sa drugim antiepileptičkim ljekovima) Neželjeni efekti Fenitoin je prilično toksičan: • Nistagmus • Diplopija • Ataksija • Hiperplazija gingiva • Periferna neuropatija • Poremećaj u metabolizmu D vitamina (osteomalacija) • Sniženje koncentracije folata (megaloblastna anemija) • Reakcije preosetljivosti (ospa, groznica) TERAPIJA SE NE SMIJE NAGLO PREKINUTI – STATUS EPILEPTIKUS Primidon U organizmu se pretvara u fenobarbiton, stoga svi efekti isti. Neželjeni efekti • pospanost • ataksija • indukcija mikrozomalnih enzima jetre Vigabatrin Mehanizam dejstva Ireverzibilna inhibicija GABA-aminotransferaze koja učestvuje u razgradnji GABA (povećana količina GABA na sinapsama) Indikacije Parcijalni napadi epilepsije Dnevne doze- 500 do 1500 mg Neželjeni efekti Pospanost Vrtoglavica Povećanje tjelesne mase Felbamat i gabapentin Felbamat Dobra efikasnost, izaziva aplastičnu anemiju Indikacije Parcijalni napadi epilepsije Gabapentin Sličan GABA, prodire u CNS Indikacije Parcijalni napadi epilepsije Terapijska doza-300 mg (3-6 puta dnevno) Neželjeni efekti (blagi) • Somnolencija • Vrtoglavica • Ataksija • Umor Lamotrigin Mehanizam dejstva • blokada Na kanala Indikacije Parcijalni napadi epilepsije Dodatna terapija (uz druge antiepileptike) Dnevna doza- 100 do 300 mg Neželjeni efekti vrtoglavica glavobolja somnolencija diplopija muka Ljekovi u terapiji generalizovanih Absence napada (Petit mal) • Etosuksimid • Natrijum-valproat • Trimetadion Etosuksimid Po hemijskom sastavu slični su fensuksimid i metsuksimid Mehanizam djelovanja Blokira niskopražne T-kalcijumske kanale (posebno u talamusu) koji su odgovorni za ritmička kortikalna pražnjenja u Absence napadima Farmakokinetika Dobra resorpcija iz digestivnog trakta Maksimalna koncentracija u krvi poslije 3 do 7 sati od unošenja Ne vezuje se za proteine plazme Poluvrijeme eliminacije oko 40 sati Dnevne doze- 750 do 1500 mg. Indikacije Absence napadi Neželjeni efekti Bolovi u želucu Muka Povraćanje Poznata interakcija sa valproinskom kiselinom (povećana koncentracija etosuksimida u krvi) Valproinska kiselina i natrijum-valproat Mehanizam djelovanja Inhibicija GABA-transaminaze (GABA se razgrađuje u sukcinsemialdehid). Rezultat, porast koncentracije GABA u CNS Potenciranje delovanja GABA na postsinaptičke receptore Povećana propustljivost membrana za kalijum (hiperpolarizacija) Farmakokinetika Dobra resorpcija iz digestivnog trakta Maksimalna koncentracija u krvi 2 sata od momenta uzimanja lijeka Preko 90% se vezuje za proteine plazme Poluvrijeme eliminacije- 9 do 18 sati. Terapijske doze- 25 do 30 mg/kg dnevno. Indikacije Absence napadi Mioklonički napadi Neželjeni efekti Muka, povraćanje Najteži-oštećenje jetre i trombocitopenija Interakcije -inhibira metabolizam drugih antiepileptika (porast njihovih koncentracija u krvi) Benzodiazepini Mehanizam dejstva Potenciranje GABA-ergičke transmisije Diazepam - lijek izbora u terapiji status epileptikusa (i.v.) Lorazepam - tvrdi se da je efikasniji od diazepama u terapiji status epileptikusa Klonazepam -Absence napadi, mioklonički napadi (p.o.) Klorazepat-kalijum -dodatna terapija (kompleksni parcijalni napadi) Nitrazepam -infantilni spazmi, mioklonički napadi Klobazam -prouzrokuje slabiju sedaciju u odnosu na druge BDZ Bitni nedostaci BDZ u terapiji epilepsija: Izrazita sedacija Nastajanje tolerancije Inhibitori ugljene anhidraze (acetazolamid, sultiam) Mehanizam dejstva Inhibicija aktivnosti ugljene anhidraze (posledica-nagomilavanje CO2 u gliji i neuronima), smanjen prolazak Na kroz membranu neurona. Indikacije Različiti tipovi epilepsija Neželjena dejstva Anoreksija, parestezije Ljekovi u terapiji status epileptikusa Terapiju hitno uspostaviti, ukoliko status traje duže od 1 sata nastaju ireverzibilna oštećenja moždanog tkiva. • Diazepam (i.v.) - kod odraslih osoba 20 do 30 mg • Fenitoin + lorazepam – fenitoin (15 mg/kg, spora i.v. Infuzija), lorazepam (0,1 mg/kg). Prednost ove kombinacije-lorazepam djeluje odmah, fenitoin ima produženo djelovanje. Infuzija-NE rastvor glukoze, zbog precipitacije fenitoina. • Fenobarbiton (i.v.) - 100 do 400 mg Teratogenost antiepileptika Mišljenja su kontradiktorna zbog upletenosti dejstava samih ljekova, ali i genetskih faktora. Ipak, kod djece majki koje se hronično liječe antiepilepticima rizik od pojave malformacija ploda je dvostruko veći u poređenju sa djecom neliječenih majki. Anturium Hvala na pažnji 