Infekcija - predavanje 4, Slajdovi od Patofiziologija

Preuzmite Infekcija - predavanje 4 i više Slajdovi u PDF od Patofiziologija samo na Docsity! 1 BIOLOŠKI ETIOLOŠKI FAKTORI 2 Biološki agensi • Prioni • Virusi • Bakterije • Rikecije • Klamidije • Gljivice • Paraziti 5 Da li infekcija sinonim za infektivna bolest? • u telesnim šupljinama (usna duplja, digestivna cev, respiratorni putevi, sinusne šupljine, genitourinarni sistem), koje su sluznicama odvojene od telesnih prostora u užem smislu, brojni mikroorganizmi imaju svoje prirodno stanište - žive KOMENSALNO (koriste domaćina kao zaštitu i izvor hrane) bez štetnih efekata po domaćina (npr. Bacteroides spp.)* • među mikroorganizmima koji žive komensalno su i OPORTUNISTIČKI MIKROORGANIZMI (npr. E coli, Streptococcus faecalis, Candida), koji pri narušenoj odbrani domaćina mogu uzrokovati INFEKTIVNU BOLEST – postaju PATOGENI /NOZOGENI/ MIKROORGANIZMI (npr. nakon terapije antibiotikom klindamicinom rezistentni Pseudomonas difficile naseli sliznicu creva i uzrokuje “antibiotski” proliv, ili u težim slučajevima pseudomembranozni kolitis) • neki mikroorganizmi žive SIMBIOTSKI (od njih domaćin ima korist, npr. sintetišu vitamin K i neke vitamine B) * ukupna masa mikroorganizama u telesnim šuplinama oko 1014, što je ≥ 200g!!! (dete se rađa sa sterilnim telesnim šupljinama da bi ih tokom 6 narednih nedelja naselila fiziološka mikrobakterijska flora). 6 Da li infekcija sinonim za infektivna bolest? • Endogeni retrovirusi egzistiraju u humanom genomu (veruje se da su oni nasleđe, stečeno infekcijom germinativnih ćelija egzogenim retrovirusima pre 60 miliona godina) 7 MIKROORGANIZMI VRLO MALI BROJ JE UVEK PATOGEN Mnogi mikroorganizmi su potencijalno patogeni Većina mikroorganizama NIKADA nije patogena 10 DOMAĆIN • Domaćina štiti složen sistem fizioloških “brana”, koje obezbeđuju uklanjanje mikroorganizama, potencijalnih uzročnika bolesti: – PRVA LINIJA ODBRANE (nespecifična, pasivna) - fizička (anatomski integritet kože, sluznica; izbacivanje “uljeza” kijanjem, povraćanjem, prolivima) i hemijska brana (npr. defenzini – peptidi, prirodni antibiotici epitela kože i sluzice tankog creva; pH želučanog soka) na telesnim površinama – DRUGA LINIJA (nespecifična/poluspecifična*, aktivna, samopojačavajuća) – zapaljenska reakcija i urođena imunost (NK ćelije,  limfociti; interferoni, komplement) – TREĆA LINIJA (specifična, aktivna, samopojačavajuća, memorijska) - stečena imunost (T i B limfociti) *prepouznavanje receptorima koji prepozaju zajedničke obrasce) 11 Infektivni agensi Svojstva kojim uzrokuju bolest: 1. Invazivnost 2. Patogenost 3. Toksičnost 12 1. INVAZIVNOST je sposobnost prodora infektivnih uzročnika kroz fiziološke brane u organizam domaćina (čoveka), širenja, naseljavanja i razmnožavanja. (neki mikroorganizmi, npr. uzročnici tetanusa ili difterije, ne prodiru u tkiva, već ostaju na ulaznom mestu i luče toksine koji deluju lokalno ili se prenose krvlju, limfom ili nervnim vlaknima do “ciljnih organa”). 15 2. PATOGENOST, zavisi od A.TRANSMISIVNOSTI - sposobnosti transmisije B. INFEKTIVNOSTI – sposobnosti da se nastani u domaćinu C. VIRULENCIJE – relativne sposobnosti da izazove bolest 16 Virulencij a Rezistencij a Zdravlj e Bolest 17 Zdravlj e Bolest Virulencija Rezistencij a  Osobe sa izraženom rezistencijom 20 C. VIRULENCIJA • povećanje virulencije infektivnog uzročnika naziva se egzaltacija, a • smanjenje (ili gubitak) patogenosti atenuacija. 21 C. FAKTORI VIRULENCIJE • su produkti infektivnih mikroorganizama koji povećavaju njihovu sposobnost izazivanja bolesti. 22 C. FAKTORI VIRULENCIJE Prema mehanizmu dejstva, dele na: 1. faktore adherencije, 2. faktore invazivnosti i 3. toksine. 25 FAKTORI VIRULENCIJE C2. Faktori invazivnosti su produkti infektivnih uzročnika koji omogućavaju infektivnom agensu da se odupre/da nadvlada odbranbene mehanizme domaćina i da prodre u organizam domaćina (neki mikroorganizmi pri infekciji povećavaju svoju invazivnost lučenjem supstanci (glutoni), koje onda u njima samima pokreću ekspresiju niza molekula koji im omogućavaju da nadvladaju odbrambene mehanizme domaćina. Lučenje glutona zavisi od lokalne gustine mikroorganizama, odnosno tek pri određenoj gustini mikroorganizama na mestu rasta počinje lučenje glutona –quorum sensing) 26 FAKTORI VIRULENCIJE 2.1. Faktori invazivnosti • enzimi koji otvaraju put uzročniku infekcije u dublja tkiva (najefikasniji invazivni faktori), npr. hijaluronidaza (enzim koji razlaže hijaluronske polimerizate međućelijske supstance i time “otvara put” širenju infekcije). 27 Fakori virulecije 2.2. Faktori invazivnosti • faktori slabe odbrambene sposobnosti organizma/omogućavaju izbegavanje odbrane (engl. avoiding host defence) : – smanjuju kiselost želučanog soka (H. pylory, luči ureazu); – štite se od delovanja reaktivnih oblika kiseonika (bakterije koje luče katalazu) – uzrokuju smrt odbrambenih ćelija domaćina (Shigella spp; Salmonells spp.) 30 Šta student treba da zna?  Infekcija vs. Infektivna bolest  Svojstva koja omogućavaju infektivnim agensima da uzrokuju bolest (invazivnost, patogenost vs. virulencija, toksičnost)  Faktori vurulencije (faktori adherencije, faktori invazivnosti i toksini) 31 MEHANIZMI OŠTEĆENJA ĆELIJE 32 Prioni • Prioni *(engl. proteinaceous infectious particle) su male infektivne čestice koje sadrže samo proteine Word "prion" as a name for the infectious agent, by combining the first two syllables of the words "proteinaceous" and "infectious." While the infectious agent was named a prion, the specific protein that the prion was made of was named PrP, an abbreviation for "protease-resistant protein". *(Stanley B. Prusiner (born May 28, 1942) is a Professor of Neurology and Biochemistry at the University of California, San Francisco. was awarded the Nobel Prize in physiology or medicine in 1997 for his discovery of prions, a class of infectious self-reproducing agents composed of protein). . 35 Prioni (Kako prion oštećuje ćeliju?) • Taloženje zloćudnih prionskih proteina u neuronima izaziva vakuolizaciju ovih ćelija, a spajanje manjih vakuola uzrokuje formiranje cističnih formacija i smrti ćelija (koje zamenjuje vezivno tkivo, bez nastanka manifestne zapaljenjske reakcije). 36 PRIONI • su transmisivni* agensi koji mogu da dovedu do abnormalne konfiguracije normalnih ćelijskih proteina - priona PrP u mozgu, što dovodi do oštećenja mozga i karakterističnih znakova i simptoma bolesti. (prionima izazvane bolesti su obično rapidno progresivne i uvek fatalne!!!). *Nema dokaza za transmisiju kontaktom ili vazduhom sa jedne osobe na drugu. Transmisija – ritualistički kanibalizam u Novoj Gvineji - kuru, – davanje prionima kontaminiranog faktora rasta - ijatrogenog CJD, – transplatacija prionima kontaminiranih graftova dure mater. 37 Prioni Za prione se vezuju neka veoma teška oboljenja nervnog sistema, koja se ubrajaju u grupu prenosnih (transmisivnih) neurodegenerativnih bolesti (engl. transmissible neurodegenerative diseases, TNDs), kao što su: – Creutzfeld-Jakob-ova bolest (CJD), – Gerstmann-Straussler-ov sindrom (GSS), – Fatalna familijarna insomnija (FFI) i – Kuru. 40 Virusi • Tropizam virusa određuje: – Prisustvo receptora za virus na ćeliji – Prisustvo u ćeliji transkripcijskih fakora koji raspoznaju viralne promoterske sekvence. – Sposobnosti ćelije da podrži replikaciju virusa. – Lokalna temperatura, pH, parcijani pritisak kiseonika u tkivu – Prisustva faktora (npr. digestivni enzimi i žuč u gastroitestinalnom traktu) koji mogu da inaktivišu viruse 41 Virusi • Virusi u prijemčivu ćeliju prodiru na različite načine, zavisno od građe – Jednostavno građeni “uvlače” se u ćeliju viropeksijom (slično endocitozi) – Virusi koji imaju spoljašnji omotač, u ćeliju ulaze stapanjem tog omotača sa ćelijskom membranom 42 Virusi (Kako virus oštećuje ćeliju?) Nakon ulaska u ćeliju domaćina virus : • Uzima sve što mu je potrebno za replikaciju, čime ometa metabolizam ćelije domaćina i uništava je – CITOCIDNI VIRUSI • Neki virusi ne uništavaju ćelije, ali one stiču nove osobine (deo virusnog genoma se ugradi u ćelijski genom) – na ovaj način onkogeni virusi indukuju MALIGNU TRANSFORMACIJU ĆELIJE • Neki virusi (kao što su virusi hepatitisa B i C) pokreću IMUNSKI ODGOVOR KOJI JE USMEREN PREMA SOPSTVENIM ČELIJAMA), tako da efektorski imunski mehanizmi uzrokuju postepeno oštećenje tkiva. 45 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/tkiva ?) 1) Delovanjem enzima koji omogućavaju prodor patogenog uzročnika u organizam i širenje, a mehanizmi njihovog dejstva veoma su raznovrsni:  Hijaluronidaza razgrađuje međućelijsku supstancu vezivnog tkiva i omogućava širenje bakterija (streptokoka, pneumokoka, klostridija)  Kolagenaza razgradnjom kolagena omogućava prodor infektivnog uzročnika (klostridija) u mišiće, tetive, hrskavičavo i koštano tkivo  Neuraminidaza, koju produkuju intestinalni patogeni, kao što su Vibrio cholerae i Shigella dysenteriae, razgrađuju neuraminsku kiselina (koja se još zove sijalinska kiselina), intercelularnu komponentu koja povezuje epitelne ćelije intestinalne mukoze. 46 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/ tkiva ?) 2. TOKSINIMA A) EGZOTOKSINI – su proteini koji sekretuju bakterije, – uglavnom se sastoje iz dve subjedinica, od kojih je jedna (subjedinica B) odgovorna za vezivanje toksina za specifične receptore (engl. binding, što znači vezujući), a druga (subjedinica A) za toksično dejstvo enzima (engl. active, što znači aktivan) – specifično se vezuju za određena tkiva i – izazivaju specifične simptome bolesti (koji zavise od tropizma toksina, odnosno od tipa ćelija za koje se toksini vezuju). 47 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/ tkiva ?)TOKSINIMA A) EGZOTOKSINI mogu delovati na nekoliko načina: 1. izazivajući oštećenja ćelijske membrane i lizu ćelije, 2. inhibišući sintezu proteina, 3. povećavajući koncentraciju cikličnog AMP (cAMP) u ćelijama i dovode do sekrecije elektrolita i vode, 4. blokirajući oslobađanje neurotransmitera i 5. aktivišući ćelije imunskog sistema. 50 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/tkiva?) EGZOTOKSINI 3. Koncentracija sekundarnog glasnika cAMP može se povećati na nekoliko načina: o direktnim oslobađanjem cAMP od strane patogenih bakterija, o oslobađanjem enzima adenilat ciklaze (koji u ciljnoj ćeliji dovodi do stvaranja cAMP) ili o stimulacijom aktivnosti adenilat ciklaze u ciljnoj ćeliji. Egzotoksini (Esherichia coli i Vibrio cholerae) stimulišu sintezu cAMP u enterocitrima i uzrokuju lučenje velike količine tečnosti i elektrolita (i nastanak proliva). 51 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/tkiva ?) EGZOTOKSINI 4. Toksini klostridija, koji blokiraju oslobađanje neurotransmitera, mogu izazvati mlitavu ili spastičnu paralizu mišića. Toksin Clostridium-a botulinum onemogućava oslobađanje acetilholina u neuromišićnim spojnicama i uzrokuje nastanak mlitave paralize mišića, dok toksin Clostridium-a tetani sprečava oslobađanje inhibišućih neurotransmitera i izaziva spastičnu mišićnu paralizu 52 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/ tkiva ?) EGZOTOKSINI 5. I na kraju, neki egzotoksini kao superantigeni, aktivacijom velikog broja T limfocita uzrokuju oslobađanje citokina IL-1 i TNF-ά , citokinemiju i nastanak sistemskih promena. Egzotoksin Staphylococcus-a aureus-a izaziva trovanje hranom ili sindrom toksičnog šoka, a egzotoksin Streptococcus-a pyogenes (grupe A) nastanak šarlaha. 55 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/ tkiva ?) ENDOTOKSINI 1. Imaju snažno pirogeno i proinflamatorno dejstvo:  podstiču sintezu citokina (IL-1 i TNF-a) Endotoksini Macrophage Nucieus Endotoxin . Hypothalamus of brain Interleukin-1 Bacterium Vacuole vessel (O Amacrophage ingestsa (£) Tnebacteriumis €) IL-1 isreleased (OD ILI induces the gram-negative bacterium degraded in a by the macrophage hypothalamus to produce vacuole, releasing into the bloodstream, prostaglandins, which endotoxins that through which it reset the body's induce the travels to the “thermostat" to a higher macrophage to hypothalamus temperature, producing produce of the brain fever interleukin-1(IL-1) 56 Figure 15.6 57 Bakterije (Kako oštećuju ćelije/tkiva ?) ENDOTOKSINI 2. Njihovo prisustvo u cirkulaciji (u maloj količini) može da izazove oslobađanje vazoaktivnih peptida i nastanak vazodilatacije i hipotenzije (tj. endotoksičnog ili septičkog šoka). 60 Bakterije Šta student treba da zna? Mehanizme kojim bakterije oštećuju ćelije Šta su egzotoksini i mehanizam njihovog delovanja Šta su endotoksini i mehanizam njihovog delovanja 61 ODGOVOR DOMAĆINA NA INFEKCIJU Kliničke manifestacije (simptomi, znaci) i ishod infektivnih bolesti određeni su: • mehanizmima delovanja samih mikroorganizama (direktnim efektima mikroorganizama) • direktnim i indirektnim efektima inflamacijske reakcije i imunskih reakcija 62 ODGOVOR DOMAĆINA NA INFEKCIJU • Klinički, infektivne bolesti se dele u 2 grupe: • Prvu, čine one u kojima prevashodno dolaze do izražaja efekti oštećujućeg delovanja infektivnog agensa i inflamacijska reakcija, a specifični imunski odgovor doprinosi fazi prirodnog izlečenja i smirivanja simptoma (ove bolesti imaju akutni ili subakutni tok) • Drugu, čine one u kojima, prevashodno, dolaze do izražaja efekti trajne aktivacije i održavanja imunskog odgovora, te promena reaktivnosti imunskog sistema (hronične infektivne bolesti, autoimunost)