Kretanje lijeka kroz organizam., Slajdovi od Farmakologija

Preuzmite Kretanje lijeka kroz organizam. i više Slajdovi u PDF od Farmakologija samo na Docsity! Kretanje lijeka kroz organizam- Prolaz ljekova kroz biomembrane- Resorpcija i distribucija ljekova Dr med. Sci. Majda Šahman Zaimović Medicinski fakultet Studijski program farmacija Univerzitet Crna Gora  Farmakokinetika, PK, (od starogrčkog pharmakon "lijek" i kinetikos "vezano za kretanje")  grana farmakologije koja se bavi izučavanjem promjena supstanci doziranih u žive organizme  prvi put uveo je Friedrich Hartmut Dost 1953. godine u Nemačkoj i disciplinu definisao kao nauku kvantitativne analize odnosa između organizma i lijeka  Farmakokinetika se može jednostavno definisati kao to što tijelo radi lijeku,   Farmakokinetika se bavi odnosom : doza – koncentracija  Farmakodinamika se bavi odnosom : koncentracija – efekat  Ono što ih povezuje je - koncentracija  Parametri apsorpcija, distribucija i eliminacija ( metabolizovan ili izlučen lijek ) određuju kako će brzo i koliko dugo lijek biti prisutan u ciljnom organu  koncentracija lijeka na mjestu djelovanja,  farmakološki efekat i klinički odgovor, koji može biti djelotvoran ili toksičan, dio su farmakodinamike. Bazična hipoteza farmakologije je postojanje međuodnosa između povoljnog ili štetnog efekta lijeka i koncentracije lijeka U farmakokinetici doza lijeka se definiše kliničkim ispitivanjima ( nakon prethodno provedenih pretkliničkih ispitivanja ) i to uglavnom na zdravim mlađim osobama, ali zbog toga nisu pogodne za svakog bolesnika, a pogotovo ne za djecu i starije osobe s mnoštvom komorbiditeta. Kada pratimo lijek, on prolazi kroz nekoliko farmakokinetičkih faza:  apsorpcija iz probavnog sistema u portalnu cirkulaciju i metabolizam u jetri,  distribucija lijeka po organizmu koja zavisi od svojstava lijeka i stanja organizma- moguća je i pojave redistribucije kada se lijek iz jednog tkiva ponovo distribuira u drugo tkivo  eliminacija: putem bubrega u urin, jetrom u žuč, plućima u atmosferski vazduh, kožom putem znoja,salivom , majčinim mlijekom itd. Sve ove faze u ˝životu˝ lijeka su vrlo složene i moguće su brojne interakcije.    Apsorpcija iz crijeva zavisi od - gastrointestinalnog motiliteta - gastrointestinalnog pH - veličine čestice - fizičko-hemijskih interakcija sa crijevnim sadržajem.  Za lijek smatramo da se apsorbovao kada je ušao u krvne kapilare.  IV davanje lijeka-potpunu apsorpciju  Ljekove koje se ne daju direktno u krvotok intravenskom primjenom trebaju se transportovati od mjesta primjene do sistemske cirkulacije Apsorpcija Apsorpcija lijeka zavisi od niza fizičko-hemijskih osobina,  lipofilnost i solubilnost lijeka  Transcelularni prolaz ljekova kroz epitelne stanice crijeva zavisi od njihove sposobnosti prolaska kroz lipidni dvosloj tj. o njihovoj liposolubilnosti.  Iako je korelacija između permeabilnosti lijeka i njegovoj liposolubilnosti jasna, ponekad se iz lipofilnosti ne može predvidjeti permeabilnost lijeka.  Transport lijeka preko membrane uključuje jedno ili više slijedećih postupaka :  pasivna difuzija,  filtriranje,  aktivni transport ,  olakšani transport,  jonski transport u paru ,  endocitoza i egzocitoza .  Ljekovi prolaze kroz ćelijske membrane iz sredine visoke (npr. crijevni sok) u sredinu niske koncentracije (npr. krv).  Stopa difuzije upravo je srazmjerna tom gradijentu, ali zavisi i od liposolubilnosti molekule, od njene veličine, od stepena jonizacije,kao i od apsorptivne površine.  Kako su ćelijske membrane lipoidne, liposolubilni ljekovi ih prolaze najbrže, a male molekule prolaze brže od velikih. Pasivna difuzija  Ljekovi su većinom slabe organske baze ili kiseline, koje su u vodenoj sredini dijelom jonizirane, a dijelom nejonizirane.  Nejonizirani su oblici obično liposolubilni (lipofilni) i dobro prolaze ćelijske membrane.  Jonizirani oblici su slabo liposolubilni (ali vrlo solubilni u vodi—hidrofilni) i pružaju znatan električni otpor pa teško prolaze kroz ćelijske membrane  Selektivan je i troši energiju, ali djeluje i protiv gradijenta koncentracije.  Čini se da je ograničen na lijekove koji su strukturno slični endogenim supstratima (joni, vitamini, šećeri, aminokiseline).  Ti se lijekovi apsorbuju na specifičnim mjestima tankog crijeva. Aktivni transport:  ćelija guta tečnost ili čestice; ćelijska se membrana uvrće, obuhvata tečnost ili čestice da bi se ponovno zatvorila, čime nastaje mjehur, koji se odvaja od membrane i ulazi u citoplazmu.  za taj je proces potreban utrošak energije.  u prijenosu ljekova, osim za proteinske spojeve, ovaj je put od manje važnosti. Pinocitoza:  Drugi putevi apsorpcije lijeka su pluća, koža, mišići, sluznica usne šupljine i sublingvalna regija, pri čemu se kod svih -apsorpcija izbjegava metabolizam prvog prolaska,  Dok se apsorpcijom iz želudca, tankog i debelog crijeva metabolizam prvog prolaska može biti izražen i tako smanjiti bioraspoloživost lijeka.  Bioekvivalencija govori da ljekovi, dati istom pacijentu u istoj dozi, postižu jednake vrijednosti u plazmi i u tkivima.  Terapijska ekvivalencija govori da ljekovi dati istom pacijentu u istoj dozi imaju iste terapijske i neželjene efekte.  Očekuje se da su bioekvivalentni ljekovi i terapijski ekvivalentni. O r a l n o uzeti ljekovi moraju proći crijevnu membranu i kroz portalni krvotok ući u jetru; Mnogi se ljekovi tako razgrade prije nego što se postignu dovoljne nivoe u plazmi.  Lijek s visokim metaboličkim klirensom je uvijek supstrat opsežnog prvog prolaza kroz jetru, što rezultira niskom bioraspoloživošću.  Biološka raspoloživost je u tom smislu posebno niska za ljekove čije su formulacije slabo topive u vodi pa se usporeno apsorbuju Uzroci niske bioraspoloživosti:  Prekratko vrijeme apsorpcije u probavnom sistemu je čest uzrok niske bioraspoloživosti.  Ako se lijek brzo ne otopi ili ne može proći epitelnu membranu (npr. jako jonizirane i polarne molekule), vrijeme na mjestu upijanja postaje prekratko.  Tada biološka raspoloživost bude ne samo niska već i jako promjenjiva.  Nakon ulaska u krvotok lijek se raspoređuje po organizmu  Ta je raspodjela neujednačena zbog:  razlika u perfuziji pojedinih organa,  razlika u vezanju za tkiva (npr. nejednak sadržaj lipida),  lokalnog pH ili  posebnosti u permeabilnosti pojedinih membrana. Distribucija  Stopa tkivnog ulaska određenog lijeka zavisi od prokrvljenosti, od mase tkiva i o particijskim odnosima između krvi i tog tkiva.  Distribucijska ravnoteža (kad je ulazak jednak izlasku) se brže postiže u dobro prokrvljenim tkivima, osim ako usko grlo ne predstavlja transmembranska difuzija.  Nakon uspostavljanja ravnoteže, nivo lijeka u tkivima i u vanćelijskoj tečnosti odražavaju se u plazmatskoj koncentraciji.  Metabolizam i ekskrecija idu simultano sa distribucijom, zbog čega je cijeli proces dinamičan i složen. Volumen distribucije:  Prividni volumen distribucije (Vd) je teorijski volumen tečnosti u kojem bi se trebala raspodijeliti primijenjena doza lijeka za postizanje izmjerenog nivoa u plazmi  Prividni raspodjelni volumen-volumen koji bi zauzeo ukupni lijek prisutan u tijelu, a da mu koncentracija bude jednaka onoj u plazmi  Vd- pr.ras.vol. tečnosti u tijelu koji daje izmjerenu koncentraciju lijeka u plazmi pri poznatoj količini datog lijeka Cp = količina lijeka u tijelu Vd jednolična raspodijeljenost u cijelom tijelu sa koncentracijom kao u plazmi Volumen raspodjele ( ili volumen distribucije, Vd ) povezuje količinu lijeka u tijelu ( D ) sa koncentracijom lijeka u krvi ( Cb ), plazmi ( Cp ) ili vodi ( Cu – nevezani lijek ): I i Lijek A i Lijek B ' i 1 ' i i Doza: 50 mg 1 i Doza: 50 mg 1 1 ' i a Nizak Va Visok Vu : KRV EKSTRAVASKULARNA TKIVA KRV EKSTRAVASKULARMA TKIVA by Runichoue  Prividni volumen distribucije nema veze sa stvarnom zapremninom tijela ili s njegovim dijelovima koji sadrže tečnost, već samo odražava raspodjelu lijeka po organizmu.  Ako se neki lijek jako veže za tkiva, onda mu srazmjerno mali dio ostaje u plazmi pa je plazmatski nivo nizak, a Vd velik.  Obratno, lijekovi koji se više zadržavaju u plazmi imaju mali Vd.  To je pokazatelj očekivanog nivoa u plazmi uz odredjenu dozu, ali ne govori ništa o specifičnostima raspodjele.  Svaki se lijek distribuira na specifičan način, neki pretežno u masno tkivo, drugi ostaju u vanćelijskoj tečnosti a treći se vežu za neka druga tkiva.  Od plazmatskih proteina u tom su smislu najvažniji albumini, α1–kiseli glikoproteini i lipoproteini.  Kiseli lijekovi se obično više vežu za albumine, a bazni za α1–kisele glikoproteine, lipoproteine ili za obje vrste ovih čestica.  Samo nevezani dio lijeka može pasivno difundirati do mjesta farmakološkog odgovora.  zbog toga nivo slobodne frakcije u krvotoku određuje koncentraciju lijeka na mjestu djelovanja pa i efekte  Pri visokim koncentracijama lijeka, vezani se dio približava gornjoj granici kapaciteta veznih mjesta, a zasićenje tih mjesta je podloga za interakcije potiskivanja  Lijekovi se ne vežu samo za bjelančevine.  Do vezanja obično dolazi kad se molekula lijeka spoji s nekom makromolekulom u vodenoj sredini, ali i nakon raspodjele u masno tkivo.  Kako je masno tkivo slabo prokrvljeno, uspostavljanje ravnoteže traje dugo, posebno ako je lijek jako lipofilan. Klirens je mjera koja stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka, ( može se definisati u odnosu na krv ( CLb ), plazmu ( CLp ) ili tjelesnu vodu ( CLu, nevezani lijek ).  Pošto se klirens odvija u bubregu, plućima, jetri, mišićima i drugim organima ( npr. krv ), potrebno je odrediti klirens za svaki pojedinačni organ i njihovom sumacijom dobiti sistemski klirens.  U jetri se dešava biotransformacija lijeka ili njegovo nepromijenjeno izlučivanje u žuč, a u bubrezima se vrši nepromijenjeno izlučivanje urinom.  Eliminacija plućima karakteristična je za anestetike. brzina eliminacije grgan Clorgana - C Clsistemni - Clorgan1 T Clorgan? T Clorgan3 Organ 1,2,3 = jetra, pluća, srce ... Mehanizmi kojim supstance mogu ulaziti u CNS uključuju:  nosačima posredovan influks (npr. glukoza, amini, amino kiseline, monokarboksilatei, nukleozidi i mali peptidi),  receptorom-posredovana transcitoza (npr., inzulin i prijenosa),  apsorpcijom posredovana transcitoza (npr. histoni),  čvrstim spojevima posredovana modulacija (npr. polarna otopljene ) i  pasivna difuzija.  Prijenos lijekova posredovan je proteinskim prijenosnicima smještenim na membranama posteljice.  Nosači mogu ili povećavati ( apsorpcijski prijenos, ˝uptake transport˝) ili smanjivati ( efluks transporter ) koncentraciju sastojaka u ćeliji.  Ekspresija transportera na apikalnoj površini sinciciotrofoblasta može zaštititi fetus od izlaganja različitim supstancama, dok efluks transporteri na bazolateralnoj membrani mogu imati suprotan efekat.  Nosači lokalizovani na različitim stranama membrane vjerovatno djeluju sinergistički. Hemato-placentarna barijera  Svrha metabolizma lijeka je da se poveća njihova topljivost u vodi, tako da bi se poboljšalo njihovo izlučivanje iz tijela.  Stopa biotransformacije pojedinih lijekova se interindividualno razlikuje.  Neke osobe tako brzo razgrađuju određeni lijek da se ne dosegnu terapijski efektivni nivoi;  kod drugih je metabolizam toliko usporen da prosječne doze izazivaju toksičnost.  Na te individualne osobitosti utiču genetski činioci, prateće bolesti (posebno hronične hepatopatije i zatajenje srca) i interakcije (posebno one koje su posljedica indukcije ili inhibicije metabolizma). Metabolizam  Najvažniji enzimski sistem odgovoran za biotransformacije I. faze je citokrom P–450.  Riječ je o mikrosomskoj superfamiliji izoenzima koji kataliziraju oksidiranje niza spojeva.  Enzime ovog sistema indukuju i inhibiraju mnoge supstance, pa i lijekovi, čime se objašnjavaju brojne interakcije sa povećanjem toksičnosti ili smanjenjem djelotvornosti pojedinih lijekova, Citokrom P–450  Biotransformacija može neku supstancu učiniti manje aktivnom ili je inaktivirati, ali isto tako može doći do prelaska u aktivni ili toksični spoj.  Dogadja se u vremenu između apsorpcije i eliminacija, a ponekad već i u crijevima.  Biotransformacija se obično odvija u dvije faze.  Reakcije faze I su nesintetske, a odnose se na cijepanje (oksidacija, redukcija, hidroliza) molekule, odnosno na stvaranje nove ili modifikovanje već postojeće funkcijske grupe.  U fazi I lijek se pretvara u polarniji oblik otkrivanjem funkcionalnih GRUPA ( -OH, -NH2, - SH ). Konjugacija:  Najčešća reakcija II. faze je glukuronidacija. Tu je jedini proces sinteze koji se odvija preko mikrosomskog sistema jetre. Glukuronidi se luče u žuč i eliminišu urinom.  Na taj način konjugacija pretvara niz lijekova u topljivije spojeve, koje bubrezi brzo izlučuju.  Aminokiselinskim vezanjem za glicin ili glutamin nastaju konjugati koji se dobro izlučuju putem mokraće, ali slabije putem žuči.  Konjugacija se ostvaruje i acetiliranjem odnosno sulfokonjugacijom.  Sulfatni esteri su polarni i dobro se izlučuju urinom.  Eliminacijom prvog reda smatra se brzina eliminacije koja nema prag zasićenja –  brzina eliminacije lijeka proporcionalna je pomnoženom klirensu i koncentraciji.  Karakteristike lijekova koji imaju eliminaciju prvog reda su nezavisnost poluvijeka eliminacije od doze i nezavisnost klirensa od doze. Kinetika apsorpcije i eliminacije  Ako je većina enzimskih mjesta zauzeta, metabolizam se odvija na gornjoj granici kapaciteta i ne mijenja se proporcionalno nivou lijeka, tj. ustaljena količina lijeka se biotransformiše u jedinici vremena, što se naziva kinetika 0. reda.  Ako se nađe u tijelu 500 mg takvog lijeka, nakon 1 h će ostati 450 mg, nakon 2 h 400 mg itd., ukazujući na maksimalni klirens od 50 mg/h, bez specifičnog t½.  S povećanjem metabolizam lijeka s kinetike 1. reda prelazi na kinetiku 0. reda.  Kod eliminacije ograničenog kapaciteta ( - zasićena; -saturabilna; - eliminacija zavisna od doze; -nelinearna eliminacija ) određene doze lijeka dovode do zasićenja metaboličkih puteva i njegove eliminacije.  To ima za posljedicu smanjenje klirensa pri višim dozama  Suprotna je situacija kada se apsorpcija lijeka iz probavnog sistema može zasititi .  Eliminacija acetilsalicilne kiseline pri nižim dozama ide kinetikom prvog reda, dok pri višim dozama - saturacijskom kinetikom.  Kada doza prelazi kapacitet eliminacije, koncentracija raste sve dok i doza raste, a do ravnotežnog stanja ne dolazi.  Etanol, ASA i fenitoin imaju eliminaciju ograničenog kapaciteta, te klirens i nema praktičnog značenja.  Postizanjem ravnotežne koncentracije u plazmi nastupa nakon jednog poluvremena 50% eliminacija lijeka ( t1/2 ), nakon dva 75%, a nakon četiri, postignuta je 90% eliminacija. 0,7 x Vp li/z = CI 0,7“In(2)  Većina se lijekova daje kao fiksna doza i to u pravilnim intervalima kako bi se postigla najbolja terapijska efikasnost.  Trajanje terapijskog efekta povezano je s poluvremenom života ( ˝plasma half-life˝).  T1/2 nekog lijeka u plazmi je jedan od glavnih faktora za uspostavljanje optimalnog režima doziranja.  Metoprolol, antagonista β – adrenergički receptora, ima relativno kratak T1/2 ( manje od tri sata ) , pa je zbog toga razvijena formulacija lijeka u obliku tablete koja se uzima samo jednom dnevno.  Kod takvog jednodnevnog doziranja uočen je bolji i jednoličniji ( manje oscilacija ) efekat na srčanu frekvenciju i sistolni krvni pritisak .  Akumulacije lijeka je obrnuto proporcionalna frakciji doze koja se izgubi tokom jednog intervala doziranja ( razmak između dvije doze ),  Do akumulacije dolazi kada je razmak između dviju doza kraći od vremena potrebnog da prođu 4 poluvijeka eliminacije lijeka.  Pokazatelj akumulacije je akumulacijski faktor l frakaja agubljema tijekom 1- Frakcija koja ostaj jadnog intervala doziranja Doo, gkumulacijski faktor = Kumulativni efekat  Renalna toksičnost gentamicina izraženije je ako se lijek primjenjuje konstantnom infuzijom, nego intermitento, jer je za toksičnost bitna akumulacija aminoglikozida, iako se na oba načina postižu ista srednja koncentracija u ravnotežnom stanju  Većina lijekova se primjenjuje tako da se održava uravnotežena količina lijeka u organizmu pomoću doze održavanja koja mora biti jednaka količini lijeka koji se eliminiše, a najznačajniji faktor je klirens.  Brzina ulaska mora odgovarati brzini eliminacije da bi se održavala ciljna koncentracija .  Kod oralne primjene, kada je bioraspoloživost manja od 100%, tada treba uzeti u obzir brzinu doziranja.  Kod lijekova koji imaju duže poluvrijeme eliminacije potrebno je duže vremena da se postigne ravnotežno stanje.  Tada se primjenjuje udarna doza koja brže povisuje plazmatsku koncentraciju do željenog nivoa i daje se uglavnom jednokratnom primjenom odabranim putem.  Za lijekove koji se filtriraju može se pretpostaviti da ako osoba ima smanjenu funkciju bubrega tj. smanjena mogućnost glomerularne filtracije, može doći do neželjenog nakupljanja lijeka u organizmu, te je potrebna prilagodjena doze i procjena stanja bubrega.  Eliminacija mnogih lijekova izrazito zavisi od glomerularne filtracije.  Među različitim mehanizmima bubrežne eliminacije, glomerularna filtracija je najvažnija upravo zbog velikog broja zahvaćenih lijekova.  Za lijekove koji su aktivno secerniraju, glomerularna filtracija je od manje važnost od bubrežnog protoka plazme  Lijekovi koji su aktivno izlučuju će se takođe akumulirati kod bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zbog činjenice da se bubrežni protok plazme smanjuje paralelno sa glomerularnom filtracijom .  Lijekovi čiji klirens zavisi od transportera mogu stupiti u interakciju s drugim supstancama koji su supstrati istih transportnih proteina. Tubularna reapsorpcija lijekova slijedi principe pasivne nejonske difuzije i zavisi od pH urinu i pKa lijeka.  Jetra igra važnu ulogu u sintezi i izlučivanje žučnih kiselina, u metabolizmu i transportu holesterola, kao u metabolizmu i eliminaciji endogenih i egzogenih supstanci.  eliminacija lijekova ide preko niza transportnih proteina. Hepatociti su vrlo polarizirane ćelije s obzirom na ekspresiju transportnih proteina na bazolateralnoj ili apikalnoj strani membrane. Eliminacija lijekova – Jetra  Poznavanje poluživota, može pomoći u odluci o neophodnosti uvodjenja udarne doze lijeka u akutnim stanjima.  KF može se upotrijebiti za prilagodjavanje doze pacijentima sa bubrežnim oštećenjima ako je poznat stalni dio izlučivanja.  Poznavanje farmakokinetike apsorpcije služi za odredjivanje prilagodjene farmaceutske formulacije odredjenom pacijentu.  ...  Primjena KF vezana je za -Primjenu terapijskog praćenja lijeka  TPL potrbno je samo za lijekove sa niskim terapijskim indeksom, kod kojih postoji dobra korelacija koncentracije i efekta, a ne postoji lako merljiv fiziološki parametar.  Primjena farmakokinetičkih načela u interpretaciji podataka o TPL poboljšava kvalitet zdravstvene usluge Primjena terapijskog praćenja lijeka TPL  Za farmaceute je izuzetno važno razumijevanje farmakokinetike ako žele biti uključeni u složeno individualno doziranje.