MODIFIKACIJA LIPOPROTEINSKIH ČESTICA-Seminarski rad-Faktori rizika za kardiovaskularne bolesti-Farmacija (2), Maturalni radovi od Kardiologija

Preuzmite MODIFIKACIJA LIPOPROTEINSKIH ČESTICA-Seminarski rad-Faktori rizika za kardiovaskularne bolesti-Farmacija (2) i više Maturalni radovi u PDF od Kardiologija samo na Docsity! 0 FARMACEUTSKI FAKULTET U BEOGRADU Seminarski rad OKSIDATIVNA MODIFIKACIJA LDL LIPOPROTEINSKIH ČESTICA mentor: student: Dr sc Jelena Kotur-Stevuljević Klindo Jovana 23/06 Beograd, April 2009. godine. 1 SADRŽAJ 1.1 Uvod………………………………………………………………………2 1.2 Oksidativni stres i ateroskleroza………………………………………….3 1.3 Osobine LDL čestica……………………………………………………...5 1.4 Oksidativna modifikacija LDL čestica…………………………………...6 1.5 Zaključak…………………………………………………………………11 4 antioksidansi poznati α-tokoferol i karoteni. HDL čestice mogu prenositi antioksidativne enzime kao što paraoksonaza i PAF-AH (acetil hidrolaza trombocitnog faktora aktivacije) koji razgrađuju oksidovane LDL čestice i na taj način doprinose antioksidativnoj zaštiti. Smanjenje njihove koncentracije u cirkulaciji doprinosi razvoju ateroskleroze. Slika 1. Oksidativni stres i oksidativna modifikacija LDL čestica Faktori oksidativnog stresa kao što su povišen nivo holesterola, poremećaj odnosa apolipoproteina, hipertenzija, dijabetes, bubrežna insuficijencija dovode kod LDL čestica u plazmi i zidu krvnih sudova do povećane podložnosti oksidaciji u odnosu na normalne LDL čestice. Takođe, njihovo povećano preuzimanje iz plazme uz akumulaciju holesterola od strane makrofaga smatraju se ranim znacima ateroskleroze. Nativni LDL podleže oksidativnoj modifikaciji uz pomoć aktiviranih oksigenaza (kao sto je NADPH oksidaza i 15-lipogenaza), da bi zatim bio preuzet od strane makrofaga i neutrofilnih ćelija, kod kojih oksidativni stres podstiče proces povećavajući i peroksidaciju lipida što opet uzrokuje poremećaj metabolizma holesterola u ćelijama zida arterija, agregaciju oksidisanih lipidnih čestica i pojavu aterosklerotičnih lezija i tkz. plaka. Proces je, sa druge strane zavisan od stanja antioksidanasa prvenstveno glutationa koji ima značajnu ulogu u sprečavanju širenja oksidativnih procesa. 5 1.3. OSOBINE LDL ČESTICE Glavne osobine lipoproteina male gustine (LDL-low density lipoproteins) su:  glavni nosioci holesterola u cirkulaciji od jetre do periferije  prenosi endogene lipidne komponente LDL čestice uglavnom sadrže holesterol u vidu estara holesterola, dok od apolipoproteina sadrže samo apo B-100 koji se ne razmenjuje (ostaje sve vreme na lipoproteinskoj čestici). Slika 2. Struktura LDL čestice Lipoproteini niske gustine (LDL) prenose holesterol (koji je esterifikovan oleatom) do perifernog tkiva, a lipoproteini visoke gustine prenose holesterol od perifernog tkiva prema jetri. Kako periferne ćelije ne mogu sintetisati holesterol, njihov glavni izvor holesterola jesu LDL čestice. Mehanizam preuzimanja holesterola iz LDL obavlja se pomoću LDL receptora koji se nalazi na površini ćelije. LDL se veže za specifični receptor te dolazi do internalizacije, tj. LDL se endocitozom prebacuje u citosol i to u obliku endocitnog mehurića. On se stapa s lizozomima, a enzimi lizozoma razgrađuju LDL na sastavne aminokiseline dok se holesterol oslobađa za potrebe ćelije. Oslobođeni, neestrifikovani holesterol može se upotrebiti za biosintezu membrane ili, ako nije trenutno potreban, može se ponovno esterifikovati i deponovati u ćeliju dok ne zatreba. 6 LDL čestice se uklanjaju iz cirkulacije: - Autoregulacijom (80 %), tj. na osnovu tri mehanizma a to su: inhibicija stvaranja enzima (hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaze) za stvaranje endogenog holesterola; stimulacija enzima (acilholesterolaciltransferaza) i tako nastaju holesterolski estri; holesterol u ćeliji pokreće feed- back mehanizam tako da ćelija prestaje da stvara nove receptore i time se prekida ulaz egzogenog holesterola u ćeliju . To se odvija najčešće u ćelijama jetre, nadbubrega, gonada, tj. organa koji se aktivno dele i imaju izuzetno velike potrebe za holesterolom, a ujedno i najveći broj receptora na svojim membranama; - Alternativni put "Scavenger" puta ili tkz. receptora čistača. Ćelije koje koriste ovakav način uzimanja holesterola nisu zaštićene od njegovog prekomernog nagomilavanja (glatke mišićne ćelije, endotelne ćelije i makrofage), a to su ćelije koje imaju značajnu ulogu u aterogenezi Za proces patogeneze i progresije ateroskleroze vezane su promene LDL kao što su oksidacija, agregacija, inkorporacija u imuni kompleks, glikozilacija (dijabetes) i one su osnovni uzrok disfunkcije endotela koja je početna faza čitavog procesa. 1.4. OKSIDATIVNA MODIFIKACIJA LDL ČESTICA Ox-LDL lipoproteini daju značajan doprinos inflamatornom stanju ateroskleroze i igraju ključnu ulogu u njenoj patogenezi. 9 OxLDL nastao u subendotelnom prostoru pokazuje posebne osobine koje ne poseduje nativni tj. nemodifikovani LDL kao što su citotoksičnost, hemostatičnost i hemotaktičnost u odnosu na endotelne ćelije, a ovo dovodi do oslobađanja mnogih citotoksičnih faktora i adhezivnih molekula koji omogućavaju adheziju monocita za endotel i njihov prodor u subendotelni prostor. Zatim se monocite diferenciraju u makrofage, koje putem ¨scavanger¨ receptora nekontrolisano preuzimaju oxLDL usled čega nastaju penaste ćelije. Pored toga makrofage stvaraju faktore rasta i citokine u većim količinama usled čega glatke misićne ćelije proliferišu iz medie u intimu i sintetišu ekstracelularni matriks (kolagen) i stvaraju fibroznu kapu. Tako nastaje plak ili aterom. Aterosklerotične promene sužavaju prečnik arterija i dovode do hipoksije tkiva. Zbog smanjenje elastičnosti krvnog suda povećava se krvni pritisak, a može doći i do apopleksije (krvarenja u tkivo). Ateroskleroski plak može u potpunosti začepiti arteriju, prekinuti cirkulaciju i sprečiti dotok kiseonika u okolna tkiva čime nastaje infarkt. Faze oksidativne modifikacije LDL čestica: 1) Joni metala započinju process i tokom ove faze se troše antioksidansi LDL-a (vitamin E ).To je lag faza ili faza inicijacije. 2) Oksidacija nezasićenih masnih kiselina do LOOH, brz proces i to je faza propagacije. 3) Faza dekompezacije u kojoj se hidroperoksidi konvertuju do reaktivnih aldehida (MDA-malondialdehida, 4-hidroksinonenal) 4) Dalje reaktivni aldehidi zamenjuju lizin iz Apo B-100 proteina LDL dovodeći do razgradnje apo B-100. Lizinski ostaci na apo-B su ključni za prepoznavanje od strane specifičnih receptora. Modifikovani lizinski ostaci na apo B dovode do smanjenja afiniteta ka LDLreceptorima pa se oksidovane LDL čestice uklanjaju alternativnim putem pomoću receptora čistača. 10 Slika 4. Oksidacija LDL lipoproteinske ćelije Kao posledica oksicije LDL dolazi do: 1. Povećanog stvaranja slobodnih radikala 2. Povećane ekspresije endotelnih adhezionih molekula 3. Povećane migracija monocita i njihovo olakšano ulaženje u intimu krvnog suda 4. Povećane trombogenosti zbog povećanog stvaranja PAI-1 (inhibitora aktivatora plazminogena) i smanjenja t-PA (tkivnog aktivatora plazmogena) 5. Povećane agregacije trombocita usled smanjenja NO i smanjenja PGI2 11 1.5. ZAKLJUČAK Oksidativna modifikacija LDL i ateroskleroza su dva pojma povezana vrlo jakom vezom. Značaj oksidativne modifikacije lipoproteinske čestice u razvoju ateroskleroze je veoma veliki. Pokazano je da oksidativna modifikacija primarno deluje na LDL čestice, povećavajući višestruko aterogeni potencijal, dok sekundarno može delovati i na lipoproteinske remante (ostatke). Iako proces oksidativne modifikacije nije u potpunosti rasvetljen, postoje brojni dokazi da uključuje aktivno učešće slobodnih radikala. OxLDL čestica predstavlja budućnost na polju dijagnoze i prognoze ateroskleroze i bolesti konarnih arterija, a verovatno je isti slučaj i sa oksidativnom modifikovanim lipoproteinskim remnantima. Ostaje da vidimo u kom smeru će se dalje kretati teorijska saznanja iz ove oblasti, ali i koliko ćemo biti u stanju da nova saznanja primenimo u terapiji, dijagnozi i prognozi kardiovaskularnih bolesti.