Genregulation in der Zelle, eine kurze Zusammenfassung, Skripte von Molekularbiologie

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Vorlesung 6: Genregulation

zellulärer Phänotyp:

Schritte in dene Genexpression reguliert werden kann:

• transcriptional control (Regulation der Transkription)
• RNA-processing control (Regaltion von Splicing/Prozessierung von RNA-Transkripten)
• translational control (welche mRNAs translatiert werden sollen)
• mRNA degradation control (Destabilisierung von bestimmten mRNA)
• Proteinaktivität-Kontrolle (Aktivierung/Deaktivierung)
• Protein-Degradation

Regulation der Transkription: durch Transkriptionsfaktoren (TFs) reguliert (an-/ausgeschaltet); TFs binden DNA sequenzspezifisch + regulieren die Bindung von RNA-Polymerase II (Beispiel Baktieren: Tryptophan-Repressor reguliert Transkription von Genen, die Enzyme der Tryptophan-Synthese koordinieren)

Gen-regulatorische-Proteine : viele; können DNA-Doppel-Helix binden (genau Peptidsequenz = bestimmt Erkennungs-Sequenz); Heterodimerisierung erhöht Spezifität+Anzahl von Erkennungselementen; assemblierern zu Komplexen auf der DNA

• cAMP-signaling: Signal von außen auf Rezeptor > aktiviert Cyclase > aktiviert Stimulator-Protein

  cAMP > aktiviert Proteinkinase > aktiviert im Kern CREB (cAMP response Element Binding Protein) > setzt sich auf CRE (cAMP response Element Sequenz) der DNA > > Transkriptionsstart

• Östrogen-Rezeptor: Ligand bindet an Rezeptor > Coaktivator-Proteine binden auch > wird dadurch aktiviert; Target-Gen-Sequenz wird transkribiert

Gen-Aktivität reguliert durch Histonmodifikation: Acetylierung (>höhere Transkriptionsrate); Phosphorylierung; Methylierung (negativ; DNA-Bereich wengier aktiv)

Veränderung der Chromosomen-Struktur durch Aktivator-Proteine (zum Starten der Transkription): durch remoderlierte Nucleosomen; Histon-Entfernung/Austausch; spezifische Modifikation des Histon-Musters

Ablauf der Transkriptionsinitiation: Genaktivator-Protein bindet an Chromatin/Chromosom > Chromosom-Remodeling-Complex bindet > Chromosomenstruktur wird verändert +

Histonmodifikationsenzyme binden (kovalente Histon-Modifikation) > Bindung weiterer Aktivator-Proteine an genregulatorische Region + Mediator, TFs, RNA-Polymerase binden + Pre-Initiationskomplex bindet auf Promotor > wird neu geordnet durch Bindung von Aktivator-Proteinen

Start der Transkription

Repressor-Proteine (Funktion): kompetitive DNA-Bindung; Maskierung der Aktivierungsoberfläche; direkte Interaktion mit generallen TFs; Rekrutierung von Chromatin-Remodeling-Komplexen + Histon Acetylasen / Histon-Methyl-Transferasen

Prinzipien Genregulation: Transkriptions-Regulatoren steuern mehrere Gene; Immediate gene expression steuert sekundäre Antwort weiterer Gene; Genprodukt kann +/- Auswirkungen haben (+ Feedback kann Zellgedächtnis generieren)

Regulation (Aktivierung/Deaktivierung) von Regulator-Proteinen: aktiviert durch Proteinsynthese; Ligandenbindung; Phosphorylierung; Bindung einer Subunit; Demaskierung eines gebundenen Inhibitors, Eintritt durch Kernpore, Ablösung von Membran

Differentielles Splicing: 75% aller humanen Gene durch alternatives Splicing reguliert (Unterschied ist: dass alternatives nur Introns spleißt; aber diff. auch Exons raus); negative Kontrolle (durch Repressor = kein Spplicing) + aktive Kontrolle (durch Aktivator); RT-PCR der gespleißten mRNA > cDNA (komplementäre DNA zur gespleißten mRNA)

• Warum Splicing?: Veränderung der Aktivität eines Genprodukts, erhöht mögliche Zahl der Genprodukte (Bsp.: Regulation ob Antiköprer sezerniert oder an Plasmamembran abgegeben werden sollen)

Regulation von mRNA-Transport + Lokalisation (Mechanismen): direkter Transport entlang des Cytoskeletts, zufällige Diffusion/Trapping, generalisierte Degradation in Kombi mit schützendem Trapping (Infor für die Lokalisation/Addresscode in 3´ untranslated region of mRNA)

Zwei Mechanismen des mRNA-Abbaus : a) prozessive Verkürzung des polyA Schwanzes; b)regulierte Abspaltung des ganzen polyA-Schwanzes (zur Regulation der mRNA Stabilität)

• Transferin-Rezeptor (Beispiel): Aconitase auf mRNA gebunden für Transferin-Rezeptor > Rezeptor wird translatiert (mRNA ist stabil); wenn Fe (Eisen) an Aconitase bindet löst dieses sich vom Rezeptor (> keine Translation; mRNA wird degradiert); Bindung von Aconitase blockiert Endonuklease-Stelle (ohne Bindung; kann mRNA abgebaut werden)

Regulation durch microRNAs: ca. 1000 Gene codieren miRNA; Anlagerung hemmt Translation; Ablösung führt zu rapiden mRNA-Abbau; RISC (Komplex auus miRNA + Argonaut Complex)