Biología celular y molecular 2005, Tesis de Anatomía. Universidad Nacional de Cajamarca
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jaime.Quispe_Zelada2 de mayo de 2015

Biología celular y molecular 2005, Tesis de Anatomía. Universidad Nacional de Cajamarca

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A l igual que nosotros, cada célula que forma nuestrocuerpo puede crecer, reproducirse, procesar informa-ción, responder a estímulos y llevar a cabo una asom- brosa variedad de reacciones químicas. Estas habilidades de- finen la vida. Nosotros y otros organismos multicelulares contenemos miles de millones o billones de células organiza- das en estructuras complejas, pero muchos organismos sólo son una simple célula. Aun los organismos unicelulares exhi- ben todas las propiedades que distinguen lo viviente, lo que indica que la célula es la unidad fundamental de la vida. En los albores del siglo XXI enfrentamos una explosión de nue- vos datos acerca de los componentes de las células, de las es- tructuras que contienen, cómo ellas se contactan y se influ- yen entre sí. No obstante, resta mucho por aprender, sobre todo acerca de cómo la información circula a través de las cé- lulas y cómo ellas deciden el camino más apropiado para res- ponder.

La biología celular y molecular es una ciencia rica, inte- gradora, que reúne las siguientes disciplinas: bioquímica, bio- física, biología molecular, microscopia, genética, fisiología, computación y biología del desarrollo. Cada uno de estos campos tiene su propio interés y estilo de experimentación. En los siguientes capítulos, describiremos ideas y propuestas experimentales delineadas desde estas perspectivas y contare- mos la historia del nacimiento, la vida y la muerte celular. Comenzamos aquí con la diversidad de las células, sus cons- tituyentes básicos y funciones críticas, y qué podemos apren- der a partir de las distintas maneras de estudiarlas.

1.1 Diversidad y concordancia de las células

Las células presentan una sorprendente variedad de tama- ños y formas (fig. 1-1). Algunas se mueven con rapidez y tie- nen estructuras que cambian también rápidamente, como po- demos observar en las filmaciones de amebas y rotíferos. Otras son en gran manera estacionarias y estructuralmente estables. El oxígeno mata algunas células, pero es un requeri- miento absoluto para otras. En los organismos multicelulares la mayoría de las células están íntimamente involucradas con otras células. Si bien algunos organismos unicelulares viven en aislamiento, otros forman colonias o viven en estrecha aso- ciación con otros tipos de organismos, como la bacteria que ayuda a las plantas a extraer el nitrógeno del aire o la que vive en el intestino y ayuda en la digestión de los alimentos.

1

1

Una sola célula de ~200 micrómetros (µm), el óvulo humano, con espermatozoides, los cuales también son células únicas. De la unión de un óvulo y un espermatozoide surgirán los 10 trillones de células de un cuerpo humano. [Photo Researchers, Inc.]

C O N T E N I D O 1.1 Diversidad y concordancia de las células 1.2 Las moléculas de la célula 1.3 El trabajo de las células 1.4 Investigación de las células y sus partes 1.5 Una perspectiva genómica sobre la

evolución

LA VIDA COMIENZA CON LAS CÉLULAS

Biología Celular y Molecular ©2005. Editorial Médica Panamericana

A pesar de estas y de otras numerosas diferencias, todas las células comparten ciertas características estructurales y reali- zan muchos procesos complicados básicamente de la misma manera. A medida que desarrollemos en este texto los proce- sos celulares, nos centraremos en las bases moleculares de las diferencias y semejanzas en la estructura y función de diver- sas células.

Todas las células son procariontes o eucariontes El universo biológico se compone de dos tipos de células:

procariontes y eucariontes. Las células procariontes constan

de un único compartimiento cerrado rodeado por la mem- brana plasmática, carecen de un núcleo definido y tienen una organización interna bastante sencilla (fig. 1-2a). Todos los procariontes poseen células de este tipo. Las bacterias, los procariontes más numerosos, son organismos unicelulares; las cianobacterias o algas verdeazuladas pueden ser unicelulares o cadenas filamentosas de células. Aunque las células bacte- rianas no tienen compartimientos rodeados por membrana, muchas proteínas están localizadas en el interior acuoso o ci- tosol, lo que indica la presencia de una organización interna. Una sola bacteria de Escherichia coli tiene un peso seco de alrededor de 25 × 10-14 g. Se estima que 1-1,5 kg del peso pro-

2 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

(a) (b) (c) (d)

(e) (f) (g) (h)

Fig. 1-1. Las células exhiben una variedad asombrosa de formas y tamaños. Algunas de las variedades morfológicas de las células se ilustran en estas fotografías. Además de la morfología, las células difieren en su capacidad para moverse, su organización interna (células procariontes o eucariontes) y su actividad metabólica. (a) Eubacteria; nótense las células en división. Estas son Lactococcus lactis, utilizadas para producir quesos como el Roquefort, el Brie y el Camembert. (b) Una masa de arqueobacteria (Methanosarcina) que produce su energía convirtiendo dióxido de carbono y gas hidrógeno en metano. Algunas especies que viven en el rumen del ganado dan lugar a más de 150 litros de gas metano por día. (c) Células sanguíneas mostradas en color falso. Los glóbulos rojos son eritrocitos que portan oxígeno, los glóbulos blancos (leucocitos) son parte del sistema inmune y combaten infecciones, y las células verdes son plaquetas que proporcionan sustancias para coagular la sangre en una herida. (d) Grandes células únicas: huevos de dinosaurio fosilizados. (e) Colonia de algas verdes unicelulares, Volvox aureus. Las esferas grandes están formadas por muchas células individuales, visibles como puntos verdes o azules. Las masas amarillas de adentro son colonias hijas, cada una formada por numerosas células. (f) Una neurona de Purkinje del cerebelo, la

cual puede formar más de cientos de miles de conexiones con otras células a través de la red ramificada de dendritas. La célula fue visualizada por introducción de una proteína fluorescente; el cuerpo celular es el bulbo de la parte inferior. (g) Las células pueden formar una capa epitelial, como en el corte fino de intestino mostrado aquí. Cada torre de células parecida a un dedo, una vellosidad, contiene muchas células en capas continuas. Los nutrientes se transfieren desde el alimento digerido a través de la capa epitelial hacia la sangre para ser transportados hacia otras partes del cuerpo. Se forman nuevas células continuamente cerca de la base de las vellosidades, y las células viejas son mudadas a la parte superior. (h) Las células vegetales están fijadas firmemente en el lugar en las plantas vasculares, sostenidas por un esqueleto celuloide rígido. Los espacios entre las células son conectados en tubos para transportar el agua y los alimentos. (Parte a) Gary Gaugler/Photo Researchers, Inc. Parte b) Ralph Robinson/Visuals Unlimited, Inc. Parte c) NIH/Photo Researchers, Inc. Parte d) John D. Cunningham/Visuals Unlimited, Inc. Parte e) Carolina Biological/Visuals Unlimited, Inc. Parte f) Helen M. Blau, Stanford University. Parte g) Jeff Gordon, Washington University School of Medicine. Parte h) Richard Kessel y C. Shih/Visuals Unlimited, Inc.)

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medio de un ser humano se debe a las bacterias. El número estimado de bacterias en la Tierra es de 5 × 1030, con un pe- so aproximado de 1012 kg. Se han encontrado células proca- riontes a 11 kilómetros de profundidad en el océano y a 65 kilómetros por encima en la atmósfera; como se ve, son bas- tante adaptables. El carbono almacenado en las bacterias es casi tanto como el almacenado en las plantas.

A diferencia de las procariontes, las células eucariontes contienen un núcleo definido rodeado por una membrana y otros compartimientos internos, los orgánulos, rodeados por membranas extensas (fig. 1-2b). La región de la célula que

se extiende entre la membrana plasmática y el núcleo es el citoplasma, que está compuesto del citosol (fase acuosa) y los orgánulos. Los eucariontes comprenden todos los miem- bros de los reinos animal y vegetal, incluidos los hongos, los cuales existen tanto en formas multicelulares (mohos) como en formas unicelulares (levaduras), y los protozoos (proto, primitivo; zoos, animal), que son exclusivamente unicelulares. Las células eucariontes miden unos 10-100 μm de longitud, por lo general son mucho más grandes que las bacterias. Un fibroblasto humano típico, un tipo de célula del tejido conectivo, podría medir cerca de 15 μm con un volumen y

1.1 • Diversidad y concordancia de las células 3

Fig. 1-2. Las células procariontes poseen una organización interna más simple que las células eucariontes. (a) Microfotografía electrónica de un corte delgado de Escherichia coli, una bacteria intestinal común. El nucleoide, que consiste en el DNA bacteriano, no se encuentra rodeado por una membrana. E. coli y algunas otras bacterias están rodeadas por dos membranas separadas por un espacio periplasmático. La pared celular delgada es adyacente a la membrana interna (b) Microfotografía electrónica de una célula plasmática, un tipo de célula del sistema inmune que secreta anticuerpos. Una sola membrana rodea la célula (la membrana plasmática), pero el interior contiene varios compartimientos limitados por membranas,

los orgánulos. La característica que determina a una célula eucarionte es la segregación del DNA celular dentro de un núcleo definido, delimitado por una doble membrana. La membrana nuclear externa se continúa con el retículo endoplasmático rugoso, una fábrica para ensamblar proteínas. Las vesículas del Golgi procesan y modifican proteínas, la mitocondria genera energía, los lisosomas digieren materiales celulares para luego reciclarlos, los peroxisomas procesan moléculas de oxígeno y las vesículas secretoras transportan materiales celulares a la superficie para luego liberarlos. (Parte a) cortesía de I. D. J. Burdett y R. G. E. Murray. Parte b) de P. C. Cross y K. L. Mercer, 1993, Cell and Tissue Ultrastructure: A Functional Perspective, W. H. Freeman and Company.)

(a) Célula procarionte (b) Célula eucarionte

Espacio periplasmático y pared celular

Membrana externa

Membrana (plasmática) interna

Nucleoide 0,5 μm

Nucleoide

Núcleo

Membrana (plasmática) interna

Pared celular

Espacio periplasmático

Membrana externa Retículo endoplasmático rugoso

Vesícula de secreción

Lisosoma

Peroxisoma

Membrana nuclear

Membrana plasmática

Vesículas de Golgi Mitocondria

Núcleo

Vesícula de Golgi

Lisosoma

Mitocondria

1 μmRetículo endoplasmático

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4 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

peso seco algunos cientos de veces más que una célula bac- teriana de E. coli. Una ameba, un protozoo, puede tener más de 0,5 mm de largo. Un huevo de avestruz, que es una sola célula, es aún más grande y fácilmente visible para el ojo hu- mano.

Se piensa que todas las células provienen de un progeni- tor común porque sus estructuras y moléculas tienen dema- siadas similitudes. En los últimos años, un análisis detallado de las secuencias de DNA de diversos organismos procarion- tes ha revelado dos tipos distintos: la bacteria “verdadera” o

eubacteria y archaea (también denominada arqueobacterias o archaeans). Basándonos en la suposición de que los organis- mos con genes más similares evolucionaron a partir de un progenitor común más recientemente que aquellos con genes más disímiles, los investigadores han ideado el árbol genea- lógico que se muestra en la figura 1-3. Según este árbol, se considera que archaea y eucariontes se separaron de las bac- terias antes de separarse entre sí.

Muchas arqueobacterias se desarrollan en medioambien- tes inusuales y a menudo extremos, que pueden asemejarse a las condiciones ancestrales cuando la primera vida apareció en la Tierra. Por ejemplo, las halófilas (“amantes de la sal”) necesitan altas concentraciones de sal para sobrevivir, y las termoacidófilas proliferan en manantiales de agua caliente (80 °C) sulfurosa, donde es común un pH menor de 2. Otras arqueobacterias, las llamadas metanógenas, viven en me- dios sin oxígeno y generan metano (CH4) por reducción del dióxido de carbono.

Los organismos unicelulares nos ayudan y nos perjudican

Las bacterias y las arqueobacterias, los organismos uni- celulares más abundantes, tienen un tamaño de 1-2 μm. A pe- sar de su pequeñez y su arquitectura simple, son fábricas bio- químicas notables, que convierten moléculas químicas simples en moléculas biológicas complejas. Las bacterias son críticas para la ecología de la Tierra, pero algunas causan enferme- dades serias: peste bubónica (Muerte Negra) por Yersinia pes- tis, faringitis estreptocócica por Streptococcus, tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis, ántrax maligno por Bacillus anthracis, cólera por Vibrio cholerae, intoxicación por ali- mentos por ciertos tipos de E. coli y Salmonella.

Los seres humanos somos albergues móviles de bacterias, como también lo son en cierta medida las plantas y todos los animales. Proporcionamos alimento y refugio para un núme- ro asombroso de microorganismos, con la mayor concentra- ción en nuestros intestinos. Las bacterias nos ayudan a dige- rir los alimentos y a su vez son capaces de reproducirse. Una bacteria común de los intestinos, E. coli es también el mi- croorganismo experimental favorito. En respuesta a señales provenientes de bacterias como E. coli, las células intestina- les adquieren formas adecuadas para proporcionar un nido donde la bacteria pueda vivir, facilitando así una digestión apropiada debido al esfuerzo combinado de las células bac- terianas e intestinales. A la inversa, la exposición a células in- testinales cambia las propiedades de la bacteria de manera tal que éstas participan más eficazmente en la digestión. Tal co- municación y respuesta es una característica común de las cé- lulas.

Algunas veces, el normal y pacífico mutualismo de seres humanos y bacterias es violado por una o por ambas partes. Cuando las bacterias comienzan a crecer en lugarers donde se tornan peligrosas (p. ej., en la circulación sanguínea o en una herida), las células de nuestro sistema inmune neutrali- zan o devoran a los intrusos. Las potentes medicinas antibió- ticas que selectivamente envenenan a las células procariontes, proveen una rápida asistencia al desarrollo lento de nuestra respuesta inmune. El conocimiento de la biología molecular de las células bacterianas nos permite comprender cómo las bacterias son envenenadas por los antibióticos, cómo comien- zan a ser resistentes a ellos y qué procesos o estructuras pre- sentes en las bacterias pero no en las células humanas podrían ser blancos útiles para nuevas drogas.

Animales Vegetales

Hongos

Euglena

Diplomónadas (Giardia lamblia)

ARCHAEA

Thermococcus

Methanobacterium

Halococcus

Halobacterium

Methanococcus jannaschii

Bacterias verdes del azufre

Flavobacterias

E. coli

B. subtilus

Thermotoga

Supuesto progenitor común de todos los organismos existentes

Supuesto progenitor común de las arqueobacterias y los eucariontes

Microsporidios Mohos mucilaginosos

Ciliados

EUKARYA

EUBACTERIA

Sulfolobus

Borrelia burgdorferi

Fig. 1-3. Todos los organismos, desde una bacteria simple hasta los mamíferos más complejos probablemente evolucionaron a partir de un progenitor unicelular común. Este árbol genealógico describe las relaciones evolutivas entre los tres principales linajes de los organismos. La estructura del árbol fue ideada al principio a partir de un criterio morfológico: las criaturas que se asemejaban fueron puestas cerca unas de otras. Más recientemente las secuencias de DNA y de las proteínas han sido utilizadas como un criterio de información más rico para la asignación de relaciones. Se cree que a mayor similitud en estas secuencias macromoleculares, los organismos están más relacionados. El árbol basado en comparaciones morfológicas y el registro fósil suelen concordar bien con los basados en datos moleculares. A pesar de que todos los organismos en los linajes de eubacteria y de archaea son procariontes, estos últimos son más similares a los eucariontes que a las eubacterias (bacterias “verdaderas”) en algunos aspectos. Por ejemplo, los genomas de las arqueobacterias y de los eucariontes codifican proteínas histonas homólogas, las cuales se asocian con el DNA; por el contrario, las bacterias no tienen histonas. Asimismo, el RNA y los componentes proteicos de los ribosomas de las arqueobacterias son más semejantes a los eucariontes que a las bacterias verdaderas o eubacterias.

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Al igual que las bacterias, los protozoos suelen ser miem- bros beneficiosos para la cadena alimentaria. Cumplen pape- les clave en la fertilidad del suelo, ya que controlan las po- blaciones bacterianas y excretan compuestos nitrogenados y fosfatos; también son clave en los sistemas de tratamientos de desechos, tanto de los naturales como de los producidos por el hombre. Además, estos eucariontes unicelulares son partes críticas de los ecosistemas marinos, al consumir gran- des cantidades de fitoplancton y dar refugio a las algas foto- sintéticas, las cuales utilizan la luz solar para producir for- mas de energía biológicamente útiles y moléculas pequeñas de combustible.

Sin embargo, algunos protozoos nos causan molestias: Entamoeba histolytica provoca disentería; Trichomonas

vaginalis, vaginitis y Trypanosoma brucei, enfermedad del sueño. Cada año, el peor de los protozoos, Plasmodium fal- ciparum y las especies relacionadas, causan más de 300 mi- llones de nuevos casos de paludismo, una enfermedad que mata a 1,5 a 3 millones de personas cada año. Estos pro- tozoos habitan en animales y mosquitos alternativamente, y cambian su morfología y su comportamiento en respuesta a las señales del ambiente. También reconocen receptores sobre la superficie de las células que infectan. El complejo ciclo de vida de Plasmodium ilustra con claridad cómo una célula simple puede adaptarse a cada nuevo desafío que en- cuentra (fig. 1-4). Todas las transformaciones en la célula que ocurren durante el ciclo de vida de Plasmodium están regidas por instrucciones codificadas en el material genéti-

1.1 • Diversidad y concordancia de las células 5

TEM A

S EN M

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Glóbulos rojos

Esporulación 3

4

5

6

7

8

1

2 Merozoítos

Gametocitos

Merozoítos

Esporozoítos

Ovoquiste Cigoto

Masculino Femenino

Mosquito

Huésped humano

Hígado

(a) (b)

Gametos

Fig. 1-4 Los Plasmodium, parásitos que producen paludismo, son protozoos unicelulares con un ciclo de vida singular. Se conocen muchas especies de Plasmodium y pueden infectar diversos animales, ciclando entre insectos y vertebrados como huéspedes. Las cuatro especies que causan paludismo en los seres humanos experimentan transformaciones extraordinarias dentro de huéspedes humanos y mosquitos. (a) Diagrama del ciclo de vida. Los esporozoítos entran en el huésped humano cuando un mosquito Anopheles infectado pica a una persona ■1 . Migran al hígado donde se desarrollan como merozoítos, los cuales son liberados a la sangre ■2 . Los merozoítos difieren sustancialmente de los esporozoítos, de manera tal que estas transformaciones son una metamorfosis (del griego, “transformar” o “muchas formas”). Los merozoítos circulantes invaden los glóbulos rojos (GR) y se reproducen dentro de éstos ■3 . Las proteínas producidas por algunas especies de Plasmodium se dirigen hacia la superficie de los GR infectados, provocando que las células se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos. Esto impide la circulación de células GR infectados al bazo donde las células de sistema inmune destruirían a los GR y a los organismos que ellas contienen. Después de desarrollarse y reproducirse en los GR por un período característico de cada especie Plasmodium, los merozoítos son liberados de manera sincrónica debido a la ruptura de un gran número de células infectadas ■4 . Estos eventos provocan los síntomas bien conocidos del paludismo,

como la fiebre y los escalofríos. Algunos de estos merozoítos liberados infectan GR adicionales, creando un ciclo de producción e infección. Por último, algunos merozoítos se desarrollan en gametocitos femeninos y masculinos ■5 , otra metamorfosis. Estas células, que contienen la mitad del número normal de cromosomas, no pueden sobrevivir por mucho tiempo a no ser que sean transferidas dentro de la sangre a un mosquito Anopheles. En el estómago del mosquito, los gametocitos son transformados a gametos (masculinos y femeninos), otra metamorfosis marcada por el desarrollo de flagelos largos, parecidos a un pelo, sobre los gametos masculinos ■6 . La fusión de los gametos genera cigotos ■7 los cuales se implantan en las células de la pared estomacal y se convierten en ovoquistes, esencialmente fábricas para producir esporozoitos. La ruptura de un ovoquiste libera miles de esporozoítos ■8 ; éstos migran a las glándulas salivales, fijando la etapa para la infección de otro huésped humano. (b) Microfotografía electrónica de un ovoquiste maduro y de los esporozoítos que emergen. Los ovoquistes lindan con la superficie externa de las células del estómago y son encajonados dentro de una membrana que los protege del sistema inmune del huésped. (Parte b) cortesía de R. E. Sinden.)

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co de este parásito y son desencadenadas por factores am- bientales.

El otro grupo de eucariontes unicelulares, las levaduras, también tienen sus aspectos buenos y malos, como sus pri- mos multicelulares, los mohos. Levaduras y mohos, que en conjunto constituyen los hongos, cumplen papeles ecológicos importantes en la descomposición de los restos de las plantas

y de los animales para su reutilización. También producen nu- merosos antibióticos y son utilizados en la elaboración del pan, el vino y los quesos. No tan benévolas son las enferme- dades fúngicas, que van desde las infecciones de la piel rela- tivamente inocuas, como el pie de atleta y el prurito de los jockeys, hasta las que amenazan la vida, como la neumonía por Pneumocystis carinii, una causa común de muerte en los pacientes con SIDA.

Incluso las células pueden aparearse La levadura comúnmente utilizada para hacer el pan y la

cerveza, Saccharomyces cerevisiae, aparece a menudo en este libro porque ha probado ser un excelente organismo experi- mental. Al igual que muchos otros organismos unicelulares, las levaduras tienen dos tipos de apareamientos que concep- tualmente son como los gametos femeninos y masculinos (óvulo y espermatozoide) de los organismos superiores. Dos células de levadura con tipos de apareamientos opuestos pue- den fusionarse, o aparearse, para producir un tercer tipo de célula que contiene material genético proveniente de cada una de ellas (fig. 1-5). Tales ciclos de vida sexual permiten cam- bios más rápidos en la herencia genética de lo que sería po- sible sin el sexo y dan como resultado una adaptación de gran valor, a la vez que se eliminan rápidamente mutaciones per- judiciales. Quizás ésta es la razón de por qué, y no sólo en Hollywood, el sexo es tan ubicuo.

Los virus son los parásitos primarios Las enfermedades causadas por virus son numerosas y to-

das muy familiares: varicela, gripe, algunos tipos de neumonía, poliomielitis, rabia, hepatitis, resfrío común, sarampión y mu- chas otras. La viruela, alguna vez plaga mundial, fue erradica- da gracias a un gran esfuerzo de inmunización global que du- ró diez años y que comenzó a mediados de la década de 1960. Las infecciones en plantas (p. ej., el virus del mosaico enano del maíz) tienen un impacto económico importante sobre la producción de la cosecha. Plantar variedades resistentes a vi- rus, desarrolladas por métodos tradicionales de cultivo y más recientemente por técnicas de ingeniería genética, puede redu- cir pérdidas significativas de las cosechas. La mayoría de los virus tienen una variedad de huéspedes bastante limitada e in- fectan ciertas bacterias, plantas o animales (fig. 1-6).

Debido a que los virus no pueden crecer o reproducirse por sí mismos, no se los considera seres vivos. Para sobrevi- vir, un virus debe infectar a una célula huésped y asumir el mando de su maquinaria interna para sintetizar proteínas vi- rales, y en algunos casos, para replicar el material genético viral. Una vez que los nuevos virus son liberados, el ciclo co- mienza nuevamente. Los virus son mucho más pequeños que las células, del orden de 100 nanómetros (nm) de diámetro; en comparación, las células bacterianas suelen medir > 1000 nm (1 nm = 10-9 m). Un virus típico está compuesto de una cubierta proteica que encierra un centro que contiene el ma- terial genético, el cual lleva la información para producir más virus (cap. 4). La cubierta protege al virus del medioambien- te y le permite adherirse a células huéspedes específicas o en- trar en ellas. En algunos virus, la cubierta proteica está ro- deada por una membrana externa.

La capacidad del virus para transportar su material gené- tico dentro de las células y tejidos representa una amenaza médica y por otro lado también una “oportunidad médica”. Las infecciones virales pueden ser devastadoramente destruc-

6 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-5. La levadura Saccharomyces cerevisiae se reproduce de manera sexual y asexual. (a) Dos células que difieren en el tipo de apareamiento, denominadas a y α, pueden aparearse para formar una célula a/α ■1 . Las células a y α son haploides, lo que significa que contienen una copia simple de cada cromosoma de la levadura, la mitad del número habitual. El apareamiento da como resultado una célula diploide a/α que contiene dos copias de cada cromosoma. Durante el crecimiento vegetativo, las células diploides se multiplican por brotación mitótica, un proceso asexual ■2 . En condiciones de ausencia de nutrientes, las células diploides realizan meiosis, un tipo especial de división celular, para formar ascoesporas haploides ■3 . La ruptura de un asco libera cuatro esporas haploides, las cuales pueden germinar para convertirse en células haploides ■4 . Éstas también pueden multiplicarse asexualmente ■5 . (b) Microfotografía electrónica de la brotación de células de levadura. Después de que cada brote se separa, queda una cicatriz a la izquierda del sitio de brotación, de manera que puede contarse el número de brotes previos. Las células anaranjadas son bacterias. (Parte b) M. Abbey/Visuals Unlimited, Inc.)

Brotación (S. cerevisiae)

La ausencia de nutrientes causa la formación de ascos, meiosis

Ruptura del asco, esporas germinativas

Crecimiento vegetativo de células haploides

Células diploides (a/α)

Crecimiento vegetativo de células diploides

Apareamiento entre células haploides de tipo de apareamiento opuesto

Cuatro ascoesporas haploides dentro de un asco

(b)

(a)

Brote

a α

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tivas y hacer que las células se rompan y los tejidos se des- hagan. Sin embargo, muchos métodos de manipulación de cé- lulas dependen del uso de virus para transportar material ge- nético dentro de ellas. Para hacerlo, la porción del material genético viral potencialmente dañino es reemplazada con otro material genético, incluidos genes humanos. Estos virus alte- rados, o vectores, también pueden entrar en las células y lle- var los genes introducidos con ellos (cap. 9). Algún día, las enfermedades causadas por genes defectuosos podrán tratar- se mediante el uso de vectores virales para introducir una co- pia normal de un gen defectuoso en los pacientes. La inves- tigación actual está dedicada a superar los considerables obstáculos que hay en este tipo de desarrollo, como hacer que los genes introducidos funcionen en los momentos y lugares que corresponden.

Nos desarrollamos a partir de una sola célula En 1827, el médico alemán Karl von Baer descubrió que

los animales crecen a partir de ovocitos provenientes de los ovarios de la madre. La fecundación de un ovocito por cé- lulas del esperma produce un cigoto, una célula visualmen- te insignificante de 200 µm de diámetro. Todo ser humano comienza como un cigoto, el cual posee las instrucciones necesarias para construir el cuerpo humano que contiene alrededor de 100 billones (1014) de células, una proeza asombrosa. El desarrollo comienza con la división del óvu- lo fecundado en dos, cuatro y luego ocho células, que for- man el embrión de fase muy temprana (fig. 1-7). La continua proliferación celular y luego la diferenciación en distintos tipos de células dan lugar a cada tejido de nuestro cuerpo. Una célula inicial, el óvulo fecundado (cigoto), genera cien- tos de diferentes clases de células que difieren en conteni- do, forma, tamaño, color, movilidad y composición de la superficie. Continuaremos viendo cómo los genes y las señales controlan la diversificación celular en los capítulos 15 y 22.

Pero hacer diferentes clases de células –musculares, dérmi- cas, óseas, neuronas, glóbulos rojos− no es suficiente para pro- ducir un cuerpo humano. Las células deben organizarse en te- jidos, órganos y miembros. Nuestras dos manos poseen la misma clase de células; incluso sus diferentes ordenamientos –en imagen especular– son críticos para la función. Además, muchas células exhiben distinta funcionalidad o asimetrías es- tructurales, una propiedad denominada polaridad. A partir

1.1 • Diversidad y concordancia de las células 7

(a) Bacteriófago T4 (b) Virus del mosaico de tabaco

100 nm

50 nm

50 nm

(c) Adenovirus

Fig. 1-6. Los virus deben infectar una célula huésped para desarrollarse y reproducirse. Esta microfotografía electrónica ilustra algunas de las variedades estructurales exhibidas por los virus. (a) El bacteriófago T4 (corchete) se adhiere a la célula bacteriana a través de la estructura de la cola. Los virus que infectan bacterias se llaman bacteriófagos, o simplemente fagos. (b) El virus del mosaico de tabaco causa un moteado en las hojas

de plantas de tabaco infectadas y atrofia su crecimiento. c) Los adenovirus producen infecciones en los ojos y en el aparato respiratorio de los seres humanos. Este virus posee una cubierta membranosa a partir de la cual sobresalen largas glucoproteínas en forma de puntas. (Parte a) de A. Levine, 1991, Viruses, Scientific American Library, p. 20. Parte b) cortesía de R. C. Valentine. Parte c) cortesía de Robley C. Williams, University of California. )

Fig. 1-7. Las primeras divisiones celulares de un ovocito fertilizado establecen el escenario para todos los desarrollos subsecuentes. El desarrollo de un embrión de ratón se muestra en (a) estadio de dos células, (b) estadio de cuatro células y (c) estadio de ocho células. El embrión está rodeado por membranas que lo contienen. Las etapas correspondientes en el desarrollo del ser humano ocurren durante los primeros días después de la fertilización. (Claude Edelmann/Photo Researchers, Inc.)

(a)

(b)

(c)

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S EN M

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de estas células polarizadas surgen los tejidos polarizados asi- métricos, como las paredes interiores de los intestinos, y estruc- turas como las manos y los ventrículos del corazón. En capí- tulos posteriores se describirán las características que hacen que algunas células estén polarizadas, y cómo surgen éstas.

Las células madre, la clonación y las técnicas relacionadas ofrecen posibilidades excitantes pero surgen algunas preocupaciones

Los gemelos se originan de manera natural cuando la ma- sa de células que componen el embrión de fase temprana se divide en dos partes, cada una de las cuales se desarrolla y se convierte en un animal individual. Cada célula en un embrión de ratón en el estadio de ocho células puede dar lugar a cual- quier parte del cuerpo entero del animal. A las células con es- ta capacidad se las llama células madre embrionarias (embr- yonic stem [ES] cells). En el capítulo 22 aprenderemos cómo las células ES pueden obtenerse en el laboratorio (cultivarse) para luego desarrollarse en varios tipos de células diferencia- das en condiciones apropiadas.

La capacidad para hacer y manipular embriones de ani- males en el laboratorio ha conducido a nuevas oportunida- des médicas como así también a varias preocupaciones éticas y sociales. La fecundación in vitro, por ejemplo, ha permiti- do tener hijos a muchas parejas estériles. Esta técnica nueva involucra la extracción del núcleo de un espermatozoide de- fectuoso incapaz de fecundar normalmente a un óvulo, la in- yección de este núcleo en el óvulo y la implantación poste- rior del óvulo fecundado en la madre.

En los últimos años, se ha utilizado el núcleo provenien- te de células de animales adultos para producir nuevos ani- males. En este procedimiento, se extrae el núcleo de una cé- lula del cuerpo (p. ej., de la piel o de la sangre) de un animal donante y se lo introduce en un óvulo no fecundado de un mamífero al que previamente se le eliminó su propio núcleo. Este óvulo manipulado, que es equivalente a un óvulo fe- cundado, es implantado luego en una madre adoptiva. La capacidad del núcleo donante para dirigir el desarrollo de un animal, sugiere que toda la información requerida para la vida está contenida en el núcleo de algunas células adul- tas. Dado que en un animal producido de esta forma todas las células tienen sólo los genes de la célula donante origi- nal, el nuevo animal es un clon del donante (fig. 1-8). Re- pitiendo el proceso es posible obtener muchos clones. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de los embriones produ- cidos por esta técnica de clonación (transferencia nuclear) no sobrevivieron debido a defectos de nacimiento. Aun los animales que nacen vivos han mostrado anormalidades, in- cluido un envejecimiento acelerado. En contraste, la repro- ducción de las plantas por medio de gajos es un tipo de clo- nación logrado rápidamente por jardineros, granjeros y técnicos de laboratorios.

Las dificultades técnicas y posiblemente peligrosas de la clonación no han disuadido a algunas personas de perseguir la meta de clonar a un ser humano. Sin embargo, esta clona- ción tiene per se un interés científico muy limitado y la ma- yoría de los científicos se opone debido a los altos riesgos. El mayor interés científico y médico es la capacidad de generar tipos de células específicos a partir de células madre adultas o embrionarias. El interés científico proviene del aprendizaje de las señales que pueden desatar el potencial de los genes para formar un cierto tipo de célula. El interés médico surge de la posibilidad de tratar numerosas enfermedades en las que

se han perdido o dañado tipos particulares de células y de re- parar heridas por completo.

1.2 Las moléculas de la célula Los biólogos celulares y moleculares exploran cómo to-

das las propiedades características de la célula surgen a par- tir de eventos moleculares esenciales: el ensamblaje de molé- culas grandes, la unión de grandes moléculas, los efectos catalíticos que promueven reacciones químicas particulares y el despliegue de información transportada por moléculas gi- gantes. Aquí examinaremos las clases de moléculas más im- portantes que constituyen los fundamentos químicos de la es- tructura y función celular.

Moléculas pequeñas que transportan energía, transmiten señales y se unen en macromoléculas

Gran parte del contenido celular es una sopa acuosa sa- zonada con moléculas pequeñas (p. ej., azúcares simples, ami- noácidos, vitaminas) y con iones (p. ej., sodio, cloruro, iones calcio). La localización y concentración de iones y moléculas pequeñas dentro de la célula están controladas por numero- sas proteínas insertadas en la membrana celular. Estas bom- bas transportadoras y canales de iones mueven casi todos los iones y moléculas pequeñas dentro y fuera de la célula y sus orgánulos (cap. 7).

8 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-8. Cinco ovejas clonadas genéticamente idénticas. Un embrión de oveja en fase temprana fue dividido en cinco grupos de células y cada uno fue implantado separadamente en una madre adoptiva, al igual que el proceso natural de gemelos. En una etapa temprana las células son capaces de adaptarse y formar un animal completo; más tarde en el desarrollo las células se convierten progresivamente en restrictivas y no pueden continuar haciéndolo. Una forma alternativa para clonar animales es reemplazar el núcleo de múltiples embriones de una célula, con el núcleo donante de células de una oveja adulta. Cada embrión será genéticamente idéntico al adulto a partir del cual se obtuvo el núcleo. Bajos porcentajes de embriones sobreviven a este procedimiento para dar animales saludables; todavía no se conoce el impacto total de esta técnica sobre los animales. (Geoff Tompkinson/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)

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Una de las moléculas pequeñas mejor conocidas es el ade- nosintrifosfato (ATP), que almacena rápidamente la energía química disponible en dos de sus enlaces químicos (véase fig. 2-24). Cuando las células escinden estos enlaces ricos en energía del ATP, la energía liberada puede ser aprovechada para impulsar un proceso que requiere energía, como la con- tracción muscular o la biosíntesis de proteína. Para obtener energía para hacer ATP, las células descomponen moléculas de alimentos. Por ejemplo, cuando el azúcar es degradado a dióxido de carbono y agua, la energía almacenada en el en- lace químico original se libera y gran parte de ésta puede ser “capturada” en forma de ATP (cap. 8). Todas las células, ya sean vegetales, animales o bacterias pueden fabricar ATP me- diante este proceso. A su vez, las plantas y algunos otros or- ganismos también pueden obtener la energía de la luz solar para formar ATP en la fotosíntesis.

Otras moléculas pequeñas pueden actuar como señales dentro de las células y entre ellas. Tales señales dirigen nu- merosas actividades celulares (caps. 13-15). El potente efec- to que un suceso escalofriante provoca sobre nuestro cuerpo proviene de la inundación instantánea del cuerpo con una pe- queña molécula hormonal, la adrenalina, que moviliza una respuesta de “lucha o huida”. Los movimientos necesarios para huir o luchar son desencadenados por un impulso ner- vioso que fluye desde el cerebro hacia los músculos con la ayuda de neurotransmisores, otro tipo de pequeñas molécu- las de señalización que examinamos en el capítulo 7.

Ciertas moléculas pequeñas (los monómeros) de la sopa celular pueden unirse para formar polímeros a través de la repetición de un único tipo de reacción de enlace químico (véase fig. 2-11). Las células producen tres tipos de políme- ros grandes, comúnmente llamados macromoléculas: polisa- cáridos, proteínas y ácidos nucleicos. Los azúcares, por ejem-

plo, son los monómeros utilizados para formar polisacáridos. Estas macromoléculas son componentes estructurales críticos para la pared celular de las plantas y para el esqueleto de los insectos. Un polisacárido típico es una cadena lineal o rami- ficada de repeticiones de unidades idénticas de azúcar. Tal ca- dena lleva información: el número de unidades. Sin embargo, si las unidades no son idénticas, el orden y el tipo de unida- des llevan información adicional. Como veremos en el capí- tulo 6, algunos de los polisacáridos exhiben la mayor com- plejidad informativa asociada con un código lineal constituido mediante diferentes unidades ensambladas en un orden par- ticular. No obstante, esta propiedad es más típica de los otros dos tipos de macromoléculas biológicas: las proteínas y los ácidos nucleicos.

Las proteínas otorgan estructura a las células y realizan la mayoría de las tareas celulares

La estructura variada e intrincada de las proteínas les per- mite llevar a cabo numerosas funciones. Las células forman proteínas mediante el enlace lineal de 20 aminoácidos dife- rentes (véase fig. 2-13). Las proteínas comúnmente tienen una longitud de entre 100 a 1.000 aminoácidos, pero algunas son mucho más cortas y otras mucho más largas. Nosotros obte- nemos aminoácidos ya sea sintetizándolos, a partir de otras moléculas o descomponiendo las proteínas que ingerimos. Desde el punto de vista dietario los aminoácidos “esenciales”, son los ocho que no podemos sintetizar y debemos obtener de los alimentos. Los frijoles y el maíz juntos tienen los ocho, por lo que esta combinación es particularmente nutritiva. Una vez formada la cadena de aminoácidos, se pliega de manera compleja y adquiere así una estructura tridimensional y una función distintiva para cada proteína (fig. 1-9).

1.2 • Las moléculas de la célula 9

Fig. 1-9. Las proteínas varían enormemente en tamaño, forma y función. Estos modelos de la superficie accesible al agua de algunas proteínas representativas son dibujos en una escala común y revelan las numerosas proyecciones y grietas sobre la superficie. Cada proteína tiene una forma tridimensional definida que está estabilizada por numerosas interacciones químicas analizadas en los capítulos 2 y 3. Entre las proteínas ilustradas aparecen enzimas (glutamina sintetasa

y adenilato cinasa), un anticuerpo (inmunoglobulina), una hormona (insulina) y el transportador de oxígeno de los glóbulos rojos (hemoglobina). Los modelos de un segmento de ácido nucleico (DNA) y de una pequeña porción de la bicapa lipídica que forma las membranas celulares (véase sección 1.3) demuestran el grosor relativo de estas estructuras en comparación con las proteínas típicas (Cortesía de Gareth White.)

Glutamina sintetasa Hemoglobina Inmunoglobulina Adenilato Bicapa cinasa lipídica

Insulina Molécula de DNA

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Algunas proteínas son similares a otras, y por lo tanto, pueden ser consideradas miembros de una familia de proteí- nas. Se han identificado pocos cientos de esas familias. Mu- chas proteínas son diseñadas para trabajar en lugares parti- culares dentro de una célula o para ser liberadas al espacio extracelular (extra, “afuera”). Existen elaborados caminos celulares para asegurar que las proteínas sean transportadas a sus localizaciones intracelulares apropiadas (intra, dentro) (caps. 16 y 17).

Las proteínas pueden servir como componentes estructu- rales de una célula; por ejemplo, formando un esqueleto in- terno (caps. 5, 19 y 20). Pueden ser sensores que se transfor- man con la temperatura, con la concentración de iones u otras propiedades de cambio celular. Pueden importar y exportar sustancias a través de la membrana plasmática (cap. 7). Pue- den ser enzimas que aceleran reacciones químicas para que éstas ocurran mucho más rápido de lo que podrían hacerlo sin la adición de estas proteínas catalíticas (cap. 3). Pueden unirse a genes específicos, activándolos o desactivándolos (caps. 13-15). Pueden ser motores que mueven otras proteí- nas alrededor, al quemar energía química (ATP) (caps. 19 y 20).

¿Cómo pueden 20 aminoácidos formar todas las diferen- tes proteínas necesarias para realizar estas tareas diversas? A primera vista parece imposible. Pero si una proteína “típica” está compuesta de 400 aminoácidos, hay 20400 posibles pro- teínas diferentes. Aun aceptando que muchas de ellas serían funcionalmente equivalentes, inestables o descartables, el nú- mero de proteínas posibles tiende a infinito.

Podríamos preguntarnos entonces cuántas moléculas de proteína necesita una célula para funcionar y mantenerse. Pa- ra estimar este número, tomemos una célula eucarionte típi- ca, como un hepatocito (célula del hígado). Esta célula, apro- ximadamente un cubo de 15 μm (0,0015 cm) de lado, tiene un volumen de 3,4 × 10-9 cm3 (o mililitros). Si se presupone que la densidad celular es de 1,03 g/mL, la célula pesaría 3,5 × 10-9 g. Como se considera que el 20% del peso de una cé- lula corresponde a proteína, el peso total de proteína celular es de 7 × 10-10 g. En promedio, la proteína de levadura tiene un peso molecular de 52.700 (g/mol). Si se acepta que éste es el valor típico de las proteínas eucariontes, podemos calcular

el número total de moléculas proteicas por célula hepática en alrededor de 7,9 × 109 a partir del peso total de las proteínas y el número de Avogadro (6,02 × 1023), que es la cantidad de moléculas por mol de cualquier compuesto químico. Para lle- var este cálculo un paso más adelante, considérese que una célula hepática contiene unas 10.000 proteínas diferentes; así una célula posee en promedio cerca de un millón de molécu- las de cada tipo de proteína. No obstante, la cantidad de las diferentes proteínas varía ampliamente, desde la proteína re- ceptora que une la insulina, bastante rara (20.000 moléculas) hasta la abundante proteína estructural, la actina (5 × 108 moléculas).

Los ácidos nucleicos portan información codificada para realizar proteínas en el momento y lugar correctos

La información acerca de cómo, cuándo y dónde se pro- duce cada clase de proteína es llevada en el material genéti- co, un polímero llamado ácido desoxirribonucleico (DNA). La estructura tridimensional del DNA está formada por dos largas hebras helicoidales enrolladas alrededor de un eje co- mún, que forman una doble hélice. Las hebras de DNA es- tán compuestas de monómeros llamados nucleótidos; éstos a menudo son referidos como bases porque sus estructuras con- tienen bases orgánicas cíclicas (cap. 4).

Cuatro nucleótidos diferentes, en forma abreviada A, T, C y G, son unidos a lo largo en una hebra de DNA, con las partes de las bases proyectadas hacia afuera de la columna helicoidal de la hebra. Cada doble hélice de DNA tiene una construcción simple: donde sea que haya una A en una he- bra, hay una T en la otra y cada C se aparea con una G (fig. 1-10). Este apareamiento complementario de las dos hebras es tan fuerte que si se separan hebras complementarias, éstas se reaparean espontáneamente en condicionaes de sal y tem- peratura apropiadas. Tal hibridación es muy útil para detec- tar una hebra utilizando la otra. Por ejemplo, si se purifica una hebra y se la adhiere a un papel, embebiendo el papel con una solución que contiene la otra hebra complementaria tenderán a unirse como el cierre de una cremallera, incluso si

10 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-10. El DNA se compone de dos hebras complementarias que se enrollan entre sí para formar una doble hélice. (Izquierda) La doble hélice está estabilizada por enlaces de hidrógeno débiles entre las bases A y T y entre las bases C y G. (Derecha) Durante la replicación, las

dos hebras son desenrolladas y utilizadas como moldes para producir las hebras complementarias. El resultado son dos copias de la doble hélice original, cada una de las cuales contiene una de las hebras originales y una hebra hija nueva (complementaria).

A G T C

Cadenas parentales

Cadenas hijas

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la solución también contiene muchas otras hebras de DNA que no se aparean.

La información genética llevada por el DNA reside en su secuencia, es decir el ordenamiento lineal de los nucleótidos a lo largo de la hebra. La porción de DNA que contiene in- formación se divide en unidades funcionales diferenciadas, los genes, los cuales tienen entre 5.000 a 100.000 nucleóti- dos de largo. La mayoría de las bacterias tiene unos pocos cientos de genes; los seres humanos, cerca de 40.000. Los ge- nes que llevan instrucciones para elaborar proteínas, suelen contener dos partes: una región codificante, que especifica la secuencia de aminoácidos de una proteína y una región re- gulatoria, que controla cuándo y en cuáles células se produ- ce la proteína.

Las células utilizan dos procesos en serie para convertir la información codificada en el DNA en proteínas (fig. 1-11). En el primero, denominado transcripción, la región codifican- te de un gen de la doble hélice de DNA es copiada en una versión de hebra simple de ácido ribonucleico (RNA). Un enzi- ma grande, la RNA polimerasa, cataliza el enlace de nucleóti- dos en una cadena de RNA utilizando DNA como molde. En las células eucariontes, el producto inicial de RNA se procesa en una molécula más pequeña de RNA mensajero (mRNA), la cual se mueve hacia el citoplasma. Aquí el ribosoma, una enorme y compleja maquinaria molecular compuesta tanto por proteínas como por RNA, lleva a cabo el segundo pro- ceso, llamado traducción. Durante la traducción, el ribosoma se ensambla y enlaza aminoácidos en el orden preciso dic- tado por la secuencia de mRNA de acuerdo con el código genético universal. Examinaremos en sus detalles los compo- nentes celulares que llevan a cabo la transcripción y la tra- ducción en el capítulo 4.

Todos los organismos poseen formas de controlar cuándo y dónde se pueden transcribir sus genes. Por ejemplo, casi to- das las células de nuestro cuerpo contienen un juego comple- to de genes, pero en cada tipo de célula algunos de estos ge- nes están activos o encendidos y se utilizan para hacer proteínas. Por esta razón las células del hígado producen al- gunas proteínas que no producen las células del riñón y vice- versa. Más aún, muchas células pueden responder a señales externas o a cambios de las condiciones externas activando o reprimiendo genes específicos, y por lo tanto adaptando su re- pertorio de proteínas para responder a las necesidades del mo- mento. Tal control génico depende de las proteínas de unión al DNA, denominadas factores de transcripción, los cuales se unen al DNA y actúan como interruptores, activando o repri- miendo la transcripción de genes particulares (cap. 11).

Los factores de transcripción adquieren formas tan preci- sas que son capaces de unirse de manera preferencial a regio- nes regulatorias de sólo algunos de los cientos de genes pre- sentes en el DNA de una célula. Típicamente, una proteína de unión al DNA reconocerá una corta secuencia de DNA de entre 6-12 pares de bases de longitud. Un segmento de DNA que contiene 10 pares de bases puede tener 410 secuencias po- sibles (1.048.576), ya que cada posición puede ser ocupada por cualquiera de los cuatro nucleótidos. En el DNA de una célula sólo existen algunas pocas copias de tales secuencias, lo que asegura la especificidad de la activación y represión de genes. Múltiples copias de un tipo de factor de transcripción pueden regular coordinadamente un grupo de genes si los si- tios de unión para ese factor existen cerca de cada gen del grupo. A menudo, los factores de transcripción trabajan co- mo complejos multiproteicos, con más de una proteína que aporta su propia especificidad de unión al DNA para selec-

cionar los genes por regular. En los organismos complejos se utilizan cientos de factores de transcripción diferentes para formar un sistema de control exquisito que activa los genes correctos en el tiempo correcto y en la célula correcta.

El genoma está condensado en cromosomas y se replica durante la división celular

La mayoría del DNA de las células eucariontes se locali- za en el núcleo y está intensamente plegado en estructuras fa- miliares denominadas cromosomas (cap. 10). Cada cromoso- ma contiene una sola molécula de DNA lineal asociada con ciertas proteínas. En las células procariontes la mayoría o to- da la información genética se encuentra en una única molé-

1.2 • Las moléculas de la célula 11

Fig. 1-11. La información codificada en el DNA es convertida en la secuencia de aminoácidos de proteínas mediante un proceso de múltiples pasos. Paso ■1 : Los factores de transcripción se unen a regiones regulatorias de genes específicos para controlarlos y activarlos. Paso ■2 : El paso siguiente es el ensamblaje de un complejo de iniciación multiproteico que se une al DNA, la RNA polimerasa comienza la transcripción de un gen activado en un punto específico, el sitio de inicio. La polimerasa se mueve a lo largo del DNA uniendo nucleótidos en una simple hebra de pre-mRNA transcripto, utilizando una de las hebras de DNA como molde. Paso ■3 : El transcripto es procesado para eliminar las secuencias no codificantes. Paso ■4 : En una célula eucarionte, el RNA mensajero maduro (mRNA) se mueve hacia el citoplasma, donde es unido por los ribosomas que leen su secuencia y forman una proteína mediante enlaces químicos de aminoácidos en una cadena lineal.

Activación Inicio

Núcleo

Transcripción

Procesamiento

mRNA

Pre-mRNA

Proteína

CitosolTraducción

DNA

Factor de transcripción

RNA polimerasa

Ribosoma

Región de DNA transcripto

Región de DNA no transcripto

Región de RNA codificante de proteína

Región de RNA no codificante

Cadena de aminoácidos

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cula de DNA circular, de alrededor de un milímetro de lon- gitud; esta molécula se extiende y repliega sobre sí misma va- rias veces en la región central de la célula (véase fig. 1-2). El genoma de un organismo comprende la totalidad de su DNA. Con excepción de los ovocitos y los espermatozoides, cada célula humana normal tiene 46 cromosomas (fig. 1-12). La mitad de éstos, y por lo tanto la mitad de los genes, provie- ne de la madre y la otra mitad, del padre.

Cada vez que una célula se divide, una gran maquinaria multiproteica de replicación, el replisoma, separa las dos he- bras de la doble hélice de DNA en el cromosoma y utiliza ca- da hebra como molde para ensamblar nucleótidos en una nue- va hebra complementaria (véase fig. 1-10). El resultado es un par de dobles hélices, cada una idéntica a la original. En el capítulo 4 se describe la DNA polimerasa, que es la respon- sable de la unión de nucleótidos en una hebra de DNA y mu- chos otros componentes del replisoma. El diseño molecular del DNA y las propiedades notables del replisoma aseguran un copiado rápido y exacto. Muchas moléculas de DNA po- limerasa trabajan concertadamente, cada una copiando una parte del cromosoma. Todo el genoma de la mosca de la fru- ta, cerca de 1,2 × 108 nucleótidos de longitud, puede ser co- piado en ¡tres minutos! Debido a la exactitud de la replica- ción del DNA casi todas las células de nuestro cuerpo portan las mismas instrucciones genéticas y podemos heredar el pe- lo marrón de mamá y los ojos azules de papá.

Un ejemplo bastante espectacular del control génico es la inactivación de un cromosoma en las células femeninas. Las mujeres poseen dos cromosomas X, mientras que los hom-

bres poseen un cromosoma X y un cromosoma Y, el cual tie- ne genes diferentes que el cromosoma X. Aún más, los genes sobre el cromosoma X deben ser igualmente activos en célu- las femeninas (XX) y en células masculinas (XY). Para lograr este balance, uno de los cromosomas de las células femeni- nas está modificado químicamente y condensado en una ma- sa muy pequeña denominada cuerpo de Barr, el cual se en- cuentra inactivo y nunca se transcribe.

Sorprendentemente, nosotros heredamos una cantidad pe- queña de material genético completamente y sólo de nuestra madre. Este es un DNA circular presente en la mitocondria, el orgánulo de las células eucariontes que sintetiza ATP utili- zando la energía liberada por la degradación de los nutrien- tes. La mitocondria contiene múltiples copias de su propio genoma de DNA, el cual codifica algunas proteínas mitocon- driales (cap. 10). Debido a que cada ser humano hereda el DNA mitocondrial sólo de su madre (viene con el óvulo y no con el espermatozoide), la característica distintiva de un DNA mitocondrial particular, puede utilizarse para describir la his- toria materna. Los cloroplastos, los orgánulos que llevan a cabo la fotosíntesis en las plantas, también poseen su propio genoma circular.

Las mutaciones pueden ser buenas, malas o indiferentes

Durante la replicación de DNA ocurren errores espontá- neos que causan cambios en la secuencia de nucleótidos. Ta- les cambios, o mutaciones, también pueden surgir de la ra-

12 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-12. Se pueden “pintar” los cromosomas para facilitar su identificación. Un ser humano normal posee 23 pares de cromosomas morfológicamente distintos; un miembro de cada par es heredado del padre y el otro de la madre. (Izquierda) Cromosomas esparcidos en una célula del cuerpo humano a mitad del proceso de mitosis, cuando los cromosomas están totalmente condensados. Esta preparación fue tratada con reactivos de tinción marcados fluorescentemente que permiten que cada uno de los 22 pares de cromosomas más el X y el Y

se vean de un color diferente en el microscopio fluorescente. Esta técnica de hibridación in situ fluorescente múltiple (M-FISH: multiplex fluorescence in situ hybridization) es denominada a veces coloración de cromosomas (cap. 10). (Derecha) Los cromosomas de la preparación de la izquierda se disponen de a pares en orden de tamaño descendiente, disposición denominada cariotipo. La presencia de los cromosomas X e Y identifica el sexo de un individuo como masculino. (Cortesía de M. R. Speicher.)

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diación que causa daño a la cadena de nucleótidos, o de ve- nenos químicos, como los presentes en el humo del cigarri- llo, lo que lleva a errores durante el proceso de copiado del DNA (cap. 23). Las mutaciones se producen en varias for- mas: un simple cambio de un nucleótido por otro; la dele- ción, la inserción o la inversión de uno a millones de nucleó- tidos en el DNA de un cromosoma, y la translocación de una extensión de DNA desde un cromosoma a otro.

En los animales que se reproducen sexualmente como no- sotros, las mutaciones pueden heredarse sólo si están presen- tes en las células que pueden contribuir a la formación de la descendencia. Estas células de la línea germinal incluyen los óvulos, los espermatozoides y sus células precursoras. Las cé- lulas del cuerpo que no contribuyen a la descendencia se de- nominan células somáticas. Las mutaciones que ocurren en es- tas células nunca son heredadas, aunque pueden contribuir al inicio del cáncer. Las plantas tienen una división menos distin- tiva entre células somáticas y de la línea germinal debido a que muchas de ellas pueden funcionar con ambas capacidades.

Los genes mutados que codifican proteínas alteradas o que no pueden ser controladas apropiadamente causan nu- merosas enfermedades hereditarias. Por ejemplo, la anemia falciforme es atribuible a la sustitución de un solo nucleóti- do en el gen de la hemoglobina, el cual codifica la proteína que transporta oxígeno en los glóbulos rojos. El cambio de sólo un aminoácido causado por la mutación de la anemia falciforme reduce la habilidad de los glóbulos rojos para trans- portar oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos. Recien- tes avances en la detección de mutaciones causantes de enfer- medades y el conocimiento acerca de cómo éstas afectan las funciones celulares ofrecen grandes posibilidades para redu- cir sus efectos a menudo devastadores.

La secuenciación del genoma humano ha mostrado que una gran proporción de nuestro DNA no codifica para nin- gún RNA o cumple alguna función regulatoria discernible, un hallazgo bastante inesperado. Las mutaciones en estas regio- nes casi nunca producen efectos inmediatos, ya sean buenos o malos. Sin embargo, tales mutaciones “indiferentes” en el DNA no funcional pueden haber tenido un papel primordial en la evolución, conduciendo a la creación de nuevos genes o nuevas secuencias regulatorias para controlar genes ya exis- tentes. Por ejemplo, siendo que los sitios de unión para los factores de transcripción típicamente son de sólo 10-12 nu- cleótidos de longitud, algunas mutaciones de sólo un nucleó- tido pueden convertir un fragmento de DNA en un sitio re- gulatorio funcional de unión a proteína.

Tanto en eucariontes como en procariontes mucho del DNA no esencial consiste en secuencias altamente repetitivas que pueden moverse desde un lugar a otro del genoma. Es- tos elementos móviles de DNA pueden saltar (transponer) en genes, comúnmente dañándolos, aunque algunas veces acti- vándolos. Los saltos generalmente son bastante escasos como para no poner en peligro al organismo huésped. Los elemen- tos móviles, descubiertos primero en plantas, son responsa- bles de la diversidad del color de la hoja, y de los diferentes y hermosos patrones de colores de los granos del maíz indio. Saltando dentro y fuera de los genes que controlan la pigmen- tación mientras la planta se desarrolla, los elementos móviles dan lugar al elaborado patrón coloreado. Más tarde estos ele- mentos fueron hallados en bacterias en las cuales a menudo transportan y, lamentablemente, diseminan genes de resisten- cia a los antibióticos.

Ahora podemos entender que los elementos móviles se ha- yan multiplicado y acumulado lentamente en los genomas du-

rante el tiempo evolutivo y se volvieran una propiedad de los genomas en los organismos actuales. Estos son los responsa- bles de un asombroso 45% del genoma humano. Algunos de nuestros propios elementos de DNA móviles son copias −a menudo muy mutadas o dañadas− de genomas de virus que pasaron parte de su ciclo de vida como segmentos de DNA insertos en el DNA de la célula huésped. Debido a esto lle- vamos en los cromosomas los residuos genéticos de infeccio- nes adquiridas por nuestros antepasados. Vistos alguna vez sólo como moléculas parásitas, ahora se cree que los elemen- tos móviles han contribuido significativamente a la evolución de los organismos superiores (cap. 10).

1.3 El trabajo de las células En esencia, cualquier célula es simplemente un comparti-

miento con un interior acuoso separado del ambiente exter- no por una membrana (la membrana plasmática) que previe- ne el flujo libre de moléculas dentro y fuera de ella. Además, las células eucariontes contienen abundantes membranas in- ternas que subdividen a la célula en varios compartimientos específicos, los orgánulos. La membrana plasmática y otras membranas celulares están compuestas principalmente de dos capas de moléculas de fosfolípidos. Estas moléculas biparti- tas tienen un extremo que “ama el agua” (hidrófilo) y otro extremo que “odia el agua” (hidrófobo). Las dos capas fos- folipídicas están orientadas con todos los extremos hidrófilos en dirección a las superficies internas y externas y los extre- mos hidrófobos están enterrados en el interior (fig. 1-13). Me- nores cantidades de otros lípidos, como el colesterol y mu- chas clases de proteínas se encuentran insertas en la bicapa

1.3 • El trabajo de las células 13

Fig. 1-13. El interior acuoso de las células está rodeado por la membrana plasmática, una doble capa de fosfolípidos. Las moléculas de fosfolípidos están orientadas con sus cadenas de ácidos grasos (líneas negras ondulantes) mirando hacia adentro y sus cabezas con grupos hidrófilos (esferas blancas) mirando hacia afuera. Por lo tanto, ambas caras de la membrana están revestidas por cabezas polares, principalmente grupos fosfatos cargados, adyacentes a los espacios acuosos que están dentro y fuera de la célula. Todas las membranas biológicas tienen la misma estructura básica de bicapa lipídica. El colesterol (rojo) y diversas proteínas (no se muestran) están embebidas en la bicapa. En realidad, el espacio interno es mucho más grande en relación con el volumen de la membrana plasmática representada aquí.

Colesterol Cabezas con grupos hidrófilos

Agua

Ácidos grasos

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fosfolipídica. Las moléculas de lípidos y algunas proteínas pueden deslizarse en el plano de la membrana, otorgándole un carácter fluido. Esta fluidez de la membrana le permite a las células cambiar la forma e incluso moverse. Sin embargo, la adhesión de algunas proteínas de la membrana a otras mo- léculas dentro o fuera de la célula restringe sus movimientos laterales. Conoceremos más respecto de las membranas y de cómo las moléculas las atraviesan en los capítulos 5 y 7.

El citosol y los espacios internos de los orgánulos difie- ren unos de otros y del exterior celular en acidez, composi- ción iónica y contenido de proteínas. Por ejemplo, la compo- sición de sales en el interior de la célula es a menudo drásticamente diferente de lo que es afuera. Debido a este “microclima” diferente, cada compartimiento celular tiene sus propias tareas asignadas en el trabajo total de la célula (cap. 5). Las funciones únicas y los microclimas de los distintos compartimientos celulares se deben principalmente a las pro- teínas que residen en sus membranas o en su interior.

Podemos pensar que todo el compartimiento celular es co- mo una fábrica dedicada al sostén del bienestar de la célula. Gran parte del trabajo celular lo realizan las maquinarias mo- leculares, que se encuentran en el citosol y en varios orgánu- los. Aquí repasaremos las principales tareas que las células efectúan en su búsqueda de la buena vida.

Las células construyen y degradan numerosas moléculas y estructuras

Como fábricas químicas, las células producen un número enorme de moléculas complejas a partir de componentes quí- micos simples. Este trabajo de síntesis es impulsado por ener-

gía química extraída principalmente de azúcares, grasas o luz solar en el caso de las células vegetales y almacenada principal- mente en forma de ATP, la “moneda” universal de la energía química (fig. 1-14). En las células de las plantas y animales, la mayoría del ATP es producido por grandes “maquinarias” mo- leculares localizadas en dos orgánulos, la mitocondria y los clo- roplastos. En las células bacterianas hay elementos similares pa- ra la generación de ATP que están localizados en la membrana plasmática. Se piensa que las mitocondrias y los cloroplastos de los eucariontes, se originaron como bacterias que se establecie- ron dentro de células encariontes y que luego se convirtieron en colaboradores bienvenidos (cap. 8). De manera directa o in- directa, toda nuestra comida es creada por células vegetales que utilizan la luz solar para construir macromoléculas complejas durante la fotosíntesis. Incluso las fuentes de petróleo subterrá- neas provienen de la descomposición de material vegetal.

Las células necesitan degradar partes desgastadas u obso- letas en moléculas pequeñas que pueden ser descartadas o re- cicladas. Esta tarea doméstica es asignada en mayor medida a los lisosomas, orgánulos atiborrados de enzimas degradativas. El interior de los lisosomas tiene un pH de alrededor de 5,0 más o menos cien veces más ácido que el citosol que lo rodea. Esto ayuda a las enzimas lisosómicas, las cuales están especial- mente diseñadas para funcionar en pH bajo, a degradar los ma- teriales. Para crear este ambiente de pH bajo, las proteínas lo- calizadas en la membrana lisosómica bombean iones hidrógeno al lisosoma utilizando la energía suministrada a partir del ATP (cap. 7). Los lisosomas son asistidos en el trabajo de limpieza de la célula por los peroxisomas. Estos orgánulos pequeños es- tán especializados en la degradación de componentes lipídicos de las membranas y en convertir varias toxinas inofensivas.

14 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-14. El ATP es la principal molécula utilizada por las células para capturar y transferir energía. El ATP se forma a partir del ADP y un fosfato inorgánico (Pi) durante la fotosíntesis en las plantas y por la degradación de azúcares

y grasas en la mayoría de las células. La energía liberada por la ruptura (hidrólisis) de un Pi a partir del ATP se utiliza para impulsar numerosos procesos celulares.T

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Luz (fotosíntesis) o compuestos con energía potencial elevada (respiración)

Síntesis de macromoléculas celulares (DNA, RNA, proteínas, polisacáridos)

Síntesis de otros constituyentes celulares (como los fosfolípidos de membranas y ciertos metabolitos necesarios)

Movimientos celulares, incluso la contracción muscular, movimientos ameboides de células enteras y movimientos de los cromosomas durante la mitosis

Transporte de moléculas contra un gradiente de concentración

Generación de un potencial eléctrico a través de una membrana (importante para la función nerviosa)

Calor

ATP ADP+Pi

Energía

Biología Celular y Molecular ©2005. Editorial Médica Panamericana

La mayoría de las propiedades estructurales y funciona- les de una célula depende de las proteínas. Por esta razón para que las células trabajen en forma adecuada, las nume- rosas proteínas que componen los diversos compartimien- tos de trabajo deben ser transportadas desde donde son fa- bricadas a sus localizaciones apropiadas (caps. 16 y 17). Algunas proteínas se producen sobre los ribosomas que es- tán libres en el citosol. Sin embargo, las proteína secretadas desde la célula y la mayoría de las proteínas de membrana son sintetizadas sobre los ribosomas asociados con el retí- culo endoplasmático (RE). Este orgánulo produce, procesa y envía afuera tanto proteínas como lípidos. Las cadenas de proteína producidas en el RE van hacia el aparato de Golgi, donde posteriormente son modificadas antes de ser dirigi- das a sus destinos finales correspondientes. Las proteínas que viajan de esta manera contienen una secuencia corta de aminoácidos o cadenas de azúcares (oligosacáridos) que sir- ven como señales para dirigirlos a sus destinos correctos. Estas señales funcionan porque son reconocidas y unidas por otras proteínas que las clasifican y trasladan a diversos compartimientos celulares.

Las células animales producen su ambiente externo y sus adhesivos propios

Los animales multicelulares más simples son células únicas incrustadas en una jalea de proteínas y polisacáridos denomi- nada matriz extracelular. Las propias células producen y se- cretan estos materiales, creando así su entorno inmediato (cap. 6). El colágeno, la proteína más abundante del reino animal, es un componente principal de la matriz extracelular en la ma- yoría de los tejidos. En los animales, la matriz extracelular amortigua y lubrica las células. Una matriz especializada, y so- bre todo resistente, la lámina basal, forma una superficie de soporte debajo de las capas planas de células y ayuda a impe- dir que las células se suelten.

Las células en los tejidos animales están “pegadas” unas con otras mediante moléculas de adhesión celular (CAM) enca- jadas en la superficie de sus membranas. Algunas CAM ligan unas células con otras; otros tipos ligan las células a la matriz extracelular y forman una unidad cohesiva. Las células de las plantas superiores contienen relativamente pocas moléculas de este tipo; en cambio, las células vegetales están rígidamente uni-

das por un entrelazamiento extenso de las paredes de células vecinas. Los citosoles de células animales o vegetales adyacen- tes a menudo están conectados por “puentes” funcionalmente similares pero estructuralmente diferentes, denominados unio- nes de hendidura en los animales y plasmodesmos en las plan- tas. Estas estructuras les permiten a las células intercambiar pequeñas moléculas incluidos nutrientes y señales, y facilitan el funcionamiento coordinado de las células en un tejido.

Las células cambian de forma y se mueven A pesar de que las células a veces son esféricas, suelen te-

ner formas más elaboradas debido a su esqueleto interno y a sus adhesiones externas. Tres tipos de proteínas filamentosas, organizadas en redes y racimos, forman el citoesqueleto den- tro de las células animales (fig. 1-15). El citoesqueleto impi- de que la membrana plasmática de las células animales se re- laje formando una esfera (cap. 5); también participa en la locomoción de la célula y en el transporte intracelular de ve- sículas, cromosomas y macromoléculas (caps. 19 y 20). El ci- toesqueleto puede estar unido, a través de la superficie celu- lar, a la matriz extracelular o al citoesqueleto de otras células, ayudando así a formar tejidos (cap. 6).

Todos los filamentos del citoesqueleto son largos políme- ros de subunidades proteicas. Elaborados sistemas regulan el ensamblaje y desensamblaje del citoesqueleto, controlando por lo tanto la forma de la célula. En algunas células el ci- toesqueleto es bastante estable, pero en otras cambia de for- ma continuamente. La merma del citoesqueleto en algunas partes de las células y el crecimiento en otras partes pueden producir cambios coordinados en la forma que se traduce en la locomoción de la célula. Por ejemplo, una célula puede en- viar una extensión que se adhiere a una superficie o a otras células y después retrae el cuerpo de la célula desde el otro extremo. Mientras este proceso continúa debido a cambios coordinados en el citoesqueleto, la célula se mueve hacia ade- lante. Las células se pueden mover a razón de 20 μm/segun- do. La locomoción celular es utilizada en el desarrollo em- brionario de animales multicelulares para formar tejidos y durante la adultez como defensa contra infecciones, para transportar nutrientes y para cicatrizar heridas. Estos proce- sos no desempeñan ningún papel en el crecimiento y desarro- llo de las plantas multicelulares, porque las nuevas células ve-

1.3 • El trabajo de las células 15

Fig. 1-15. Los tres tipos de filamentos del citoesqueleto se distribuyen en forma específica dentro de las células. Tres vistas de la misma célula. Un fibroblasto cultivado fue tratado con tres preparaciones diferentes de anticuerpos. Cada anticuerpo se adhiere específicamente a los monómeros de la proteína formando un tipo de filamento y a la vez está químicamente unido a diferentes colorantes fluorescentes (verde, azul o rojo).

La visualización de la célula teñida en un microscopio fluorescente revela la localización de filamentos adheridos a una preparación particular de anticuerpos teñidos. En este caso, los filamentos intermedios están teñidos de verde; los microtúbulos, de azul; y los microfilamentos, de rojo. Los tres sistemas de fibras contribuyen a la forma y el movimiento de las células. (Cortesía de V. Small.)

Filamentos intermedios Microtúbulos Microfilamentos

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getales son generadas por la división de células existentes que comparten paredes celulares. Como resultado, el desarrollo de las plantas involucra el agrandamiento celular, pero no el movimiento de células de una posición a otra.

Las células reciben y envían información Una célula viva controla continuamente su alrededor y, de

acuerdo con éste, ajusta sus propias actividades y composición. Además las células también se comunican deliberadamente, en- viando señales que pueden ser recibidas e interpretadas por otras células. Tales señales son comunes no sólo dentro de un orga- nismo individual, sino también entre organismos. Por ejemplo, el olor de una pera detectado por nosotros y por otros anima- les señala una fuente de comida; el consumo de la pera por un animal ayuda a distribuir las semillas de la pera. ¡Todos se be- nefician! Las señales utilizadas por las células incluyen peque- ños compuestos simples, gases, proteínas, luz y movimientos me- cánicos. Las células poseen numerosas proteínas receptoras para detectar señales y elaborar vías para transmitirlas al interior y evocar una respuesta. En cualquier momento, una célula puede detectar sólo algunas de las señales a su alrededor y la forma en que responde puede cambiar con el tiempo. En algunos ca- sos, recibir una señal informa a una célula cómo responder a una señal subsecuente diferente de un modo particular.

Tanto los cambios en el medioambiente (p. ej., el incre- mento o el descenso de un nutriente o el nivel de luz) como las señales recibidas por otras células representan información externa que la célula debe procesar. Las respuestas más rápi- das a esas señales suelen representar cambios en la ubicación o en la actividad de proteínas preexistentes. Por ejemplo, poco tiempo después de que usted ingiere una comida rica en carbo- hidratos, la glucosa se vuelca dentro de la circulación sanguí- nea. La elevación de la glucosa de la sangre es percibida por las células β del páncreas, que responden liberando su pro- ducción acumulada de la hormona proteica insulina. Por la se- ñal de la insulina circulante los transportadores de glucosa en el citoplasma de las células grasas y musculares se ubican en la superficie de la célula, donde comienzan a importar glucosa. Entretanto, las células del hígado también están tomando glu- cosa frenéticamente a través de un transportador de glucosa diferente. Tanto en las células del hígado como en las de los músculos, una vía intracelular de señalización disparada por la unión de la insulina a los receptores de la superficie de las cé- lulas, activa una enzima clave necesaria para hacer glucóge- no, un gran polímero de la glucosa (fig. 1-16a). El resultado neto de estas respuestas celulares es que el nivel de glucosa en la sangre desciende y la glucosa adicional se almacena como glucógeno, el cual puede ser utilizado por las células como fuente de glucosa cuando usted se saltea una de las comidas, porque está preparando un examen.

La capacidad de las células de enviar señales y responder a éstas es crucial para el desarrollo. Muchas señales impor- tantes son proteínas secretadas, producidas por células espe- cíficas en momentos y lugares específicos en un organismo en desarrollo. A menudo, una célula receptora emplea múlti- ples señales para decidir cómo comportarse; por ejemplo, pa- ra diferenciar un tipo de tejido, para extender un proceso, para morir, para enviar de regreso una señal de confirmación (¡sí, estoy aquí!) o para migrar.

El funcionamiento de cerca de la mitad de las proteínas en los seres humanos, nematodos, levaduras y varios otros orga- nismos eucariontes ha sido predicho basado en el análisis de secuencias de genomas (cap. 9). Tales análisis han revelado

que al menos el 10–15% de las proteínas en los eucariontes funcionan como señales extracelulares secretadas, receptores de señales, o proteínas intracelulares o transductoras de seña- les, las cuales hacen pasar una señal a través de una serie de pasos para culminar en una respuesta celular en particular (p. ej., un incremento en la síntesis de glucógeno). Sin duda, la señalización y la transducción de señales son actividades pri- mordiales de las células.

Las células regulan su expresión génica para satisfacer las necesidades cambiantes

Además de modular las actividades de las proteínas exis- tentes, las células a menudo responden a las circunstancias cambiantes y a señales de otras células alterando la cantidad o tipos de proteínas que éstas contienen. La expresión génica, proceso global de lectura selectiva y utilización de la informa- ción genética, es generalmente controlada a nivel de la trans- cripción, el primer paso en la producción de una proteína. De este modo, las células pueden producir un mRNA particular sólo cuando la proteína codificada es necesaria y, por lo tanto,

16 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-16. Las señales externas suelen provocar un cambio en la actividad de las proteínas preexistentes o en las cantidades y tipos de proteínas que las células producen. (a) La unión de una hormona u otra molécula de señalización a su receptor específico puede disparar una vía intracelular para incrementar o disminuir la actividad de una proteína preexistente. Por ejemplo, la unión de la insulina a los receptores de la membrana plasmática de las células musculares y del hígado conduce a la activación de glucógeno sintasa una enzima clave en la síntesis del glucógeno a partir de la glucosa. (b) Los receptores para las hormonas esteroides se localizan en el interior de las células, no en su superficie. Los complejos receptor-hormona activan la transcripción de genes blanco específicos, lo que resulta en el incremento de la producción de proteínas codificadas. Muchas señales que se unen a los receptores en la superficie celular también actúan, a través de vías más complejas, para modular la expresión de los genes.

(a) Receptores de superficie Señal unida

Enzima inactiva Enzima activa

Receptor citosólico

Complejo receptor-hormona

Núcleo Incremento de la transcripción de genes específicos

mRNA

Proteína

mRNA

(b)

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reduciendo el desperdicio de energía. Sin embargo, la produc- ción de un mRNA es el primero de los episodios de una cade- na que determina en conjunto si un producto proteico activo es producido a partir de un gen particular.

El control transcripcional de la expresión génica fue demos- trado primero en la respuesta de la bacteria intestinal E. coli hacia diferentes fuentes de azúcares. Las células de E. coli pre- fieren glucosa como fuente de azúcar, pero pueden sobrevivir sobre una pizca de lactosa. Estas bacterias utilizan proteínas de unión a DNA tanto represoras como activadoras para cambiar la velocidad de transcripción de los tres genes necesarios para metabolizar la lactosa según las cantidades relativas de gluco- sa y lactosa presentes (cap. 4). Este control dual positivo/ne- gativo de la expresión génica pone a punto el equipo enzimático de la célula bacteriana para el trabajo actual.

Al igual que las células bacterianas, los eucariontes unicelu- lares pueden estar sujetos a diversas condiciones ambientales que requieren cambios extensos en las estructuras y funciones celulares. Por ejemplo, en condiciones de inanición las células de levadura detienen su crecimiento y forman esporas inactivas (véase fig. 1-4). Sin embargo, en los organismos multicelula- res, el ambiente que rodea a las células es bastante constante. El propósito principal del control génico en nosotros y en otros organismos complejos es adaptar las propiedades de varios ti- pos de células para beneficio del animal o de la planta.

En las células eucariontes el control de la actividad génica suele involucrar un balance entre las acciones de los activadores y los represores transcripcionales. La unión de activadores a se- cuencias regulatorias específicas de DNA, denominadas ampli- ficadores, activa la transcripción y la unión de represores en otras secuencias regulatorias denominadas silenciadoras inactiva la transcripción. En los capítulos 11 y 12 veremos más de cerca los activadores y represores transcripcionales, y cómo funcionan, así como también otros mecanismos para el control de la expresión génica. En un caso extremo, la expresión particular de un gen podría ocurrir sólo en una parte del cerebro, sólo durante las ho- ras diurnas, sólo durante un cierto estadio del desarrollo, sólo después de una gran comida, etcétera, etcétera.

Muchas señales externas modifican la actividad de los activa- dores y represores transcripcionales que controlan genes especí- ficos. Por ejemplo, las hormonas esteroides liposolubles, como estrógeno y testosterona, pueden difundirse a través de la mem- brana plasmática y unirse a sus receptores específicos localiza- dos en el citoplasma o el núcleo (fig. 1-16b). La unión de la hormona cambia la forma del receptor de manera tal que éste puede unirse a secuencias amplificadoras específicas en el DNA, y, por lo tanto, el receptor se convierte en un activador transcrip- cional. Mediante esta simple vía de transducción de señales, las hormonas esteroides hacen que las células cambien cuáles genes deben transcribir (cap. 11). Como las hormonas esteroides pue- den circular en el torrente sanguíneo, pueden afectar las propie- dades de muchas o de todas las células de manera temporalmente coordinada. La unión de muchas otras hormonas y de los facto- res de crecimiento a receptores de la superficie celular desenca- dena diferentes vías de transducción de señales que también conducen a cambios en la transcripción de genes específicos (caps. 13-15). Aunque estas vías involucran múltiples componen- tes y son más complicadas que las señales de transducción de las señales de las hormonas esteroides, la idea general es la misma.

Las células crecen y se dividen La característica principal de las células y de los organismos

es la capacidad para reproducirse. La reproducción biológica,

combinada con una selección evolutiva continua para un plan corporal sumamente funcional, explica por qué los cangrejos en herradura de hoy se parecen mucho a los de hace 300 millones de años, un lapso durante el cual han aparecido y desaparecido montañas enteras. Las montañas Teton en Wyoming, ahora de cerca de 4270 m de altura y aún creciendo, no existían hace 10 millones de años. Incluso los cangrejos en herradura, con una expectativa de vida de alrededor de 19 años, han reproducido fielmente sus formas antiguas más de medio millón de veces du- rante ese período. La idea de que la estructura biológica es tran- sitoria y la estructura geológica es estable en verdad es exactamente opuesta. A pesar de la duración limitada de nues- tras vidas individuales, la reproducción nos da una posibilidad de inmortalidad que una montaña o una roca no tiene.

El tipo de reproducción más simple implica la división de una célula “progenitora” en dos células “hijas”. Esto ocurre co- mo parte del ciclo celular, una serie de acontecimientos que pre- paran a la célula para dividirse seguido por el proceso real de división, denominado mitosis. El ciclo celular eucarionte suele representarse como cuatro etapas (fig. 1-17). El cromosoma y el DNA que contiene son copiados durante la fase S (síntesis). El cromosoma replicado se separa durante la fase M (mitosis), en que cada célula hija consigue una copia de cada cromosoma du- rante la división celular. Las fases M y S están separadas por dos etapas de pausa o latencia, la fase G1 y la fase G2, durante la cual los mRNA y las proteínas se sintetizan. En los organismos de una célula, a menudo (aunque no siempre) ambas células hijas

1.3 • El trabajo de las células 17

Fig. 1-17. Durante el crecimiento, las células eucariontes progresan continuamente a través de cuatro fases del ciclo celular y generan nuevas células hijas. En la mayoría de las células proliferantes, las cuatro fases del ciclo celular ocurren en forma sucesiva, insumen de 10 a 20 horas, según el tipo de célula y el estadio de desarrollo. Durante la interfase, que comprende las fases G1, S, y G2, la célula, duplica aproximadamente su masa. La replicación del DNA durante la fase S deja a la célula con cuatro copias de cada tipo de cromosoma. En la fase mitótica (M), los cromosomas se dividen de manera igual en dos células hijas, y el citoplasma se divide aproximadamente a la mitad en la mayoría de los casos. En ciertas condiciones, como la inanición o cuando un tejido ha alcanzado su tamaño final, las células dejan de ciclar y entran en un estado de latencia denominado G0. La mayoría de las células en G0 pueden reingresar en el ciclo si cambian las condiciones.

G2

S

M

G0

Células que no se dividen Células en

estado latente

G1

Síntesis de proteínas y RNA

Replicación del DNA

Síntesis de proteínas y RNA

TEM A

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División celular

Biología Celular y Molecular ©2005. Editorial Médica Panamericana

se parecen a la célula progenitora. En los organismos multice- lulares, las células madre pueden dar origen a dos células dife- rentes, una que se asemeja a la célula progenitora y la otra no. Tal división celular asimétrica es crítica para la generación de di- ferentes tipos de células corporales (cap. 22).

Durante el crecimiento el ciclo celular opera de manera continua; las nuevas células hijas formadas se embarcan de in- mediato en su propio camino hacia la mitosis. En condicio- nes óptimas, las bacterias pueden dividirse una vez cada 30 minutos para formar dos células hijas. A esta velocidad, en una hora una célula se convierte en cuatro; en un día, se con- vierte en 1014, que tendría con peso seco de alrededor de 25 gramos. Sin embargo, en circunstancias normales el crecimien- to no puede continuar a esta velocidad porque el suministro de alimentos comienza a ser limitante.

A la mayoría de las células eucariontes crecer y dividirse les toma un tiempo más considerable que a las bacterias. Más aún, el ciclo celular en plantas y animales adultos suele estar muy regulado (cap. 21). Este control ajustado previene el de- sequilibrio, el crecimiento excesivo de los tejidos, mientras que asegura que las células desgastadas o dañadas sean reem- plazadas y que se formen células adicionales en respuesta a circunstancias nuevas o a necesidades del desarrollo. Por ejem- plo, la proliferación de glóbulos rojos se incrementa sustan- cialmente cuando una persona asciende a una mayor altitud y necesita más capacidad para capturar oxígeno. Algunas cé- lulas muy especializadas en los animales adultos, como las cé- lulas nerviosas y las células estriadas del músculo, rara vez se dividen, si es que lo hacen. El defecto fundamental del cán- cer es la pérdida de la capacidad de controlar el crecimiento y la división celular. En el capítulo 23 examinaremos los even- tos celulares y moleculares que conducen a una proliferación descontrolada e inapropiada de las células.

La mitosis es un proceso asexual debido a que las células hijas tienen exactamente la misma información genética que la célula progenitora. En la reproducción sexual, la fusión de dos células produce una tercera célula que contiene informa- ción genética proveniente de cada célula progenitora. Debido a que tal fusión causaría un número de cromosomas cada vez mayor, los ciclos sexuales reproductivos emplean un tipo es- pecial de división celular, denominada meiosis, que reduce el número de cromosomas en preparativos para la fusión (véa- se fig. 9-3). Las células con un juego completo de cromoso- mas son denominadas células diploides. Durante la meiosis, una célula diploide replica sus cromosomas como usualmen- te en la mitosis, pero luego se divide dos veces sin copiar nue- vamente a los cromosomas. Cada una de las cuatro células hijas resultantes, las cuales sólo tienen la mitad del número total de cromosomas, se dice que son haploides.

La reproducción sexual ocurre en animales y plantas, e in- cluso en organismos unicelulares, como las levaduras (véase fig. 1-5). Los animales gastan energía y un tiempo considera- ble en generar óvulos y espermatozoides, las células haploides, denominadas gametos, que son utilizadas para la reproduc- ción sexual. Una mujer producirá alrededor de medio millón de ovocitos en una vida, todas estas células se forman antes del nacimiento; un varón joven producirá cerca de 100 millo- nes de espermatozoides diarios. Los gametos son formados a partir de células precursoras diploides de la línea germinal, que en los seres humanos contienen 46 cromosomas. En los seres humanos los cromosomas X e Y son denominados cromoso- mas sexuales, porque determinan si un individuo es mujer o varón. En las células humanas diploides, los 44 cromosomas remanentes, denominados autosomas, se encuentran forman-

do 22 pares de clases diferentes. A través de la meiosis, un hombre produce espermatozoides que tienen 22 cromosomas más uno X o uno Y, y una mujer produce óvulos (ovocitos no fertilizados) con 22 cromosomas más uno X. La fusión de un óvulo con un espermatozoide (fecundación) produce un óvu- lo fecundado, el cigoto, con 46 cromosomas, un par de cada una de las 22 clases y un par de X en las mujeres y un X y un Y en los hombres (fig. 1-18). Los errores producidos du- rante la meiosis pueden conducir a trastornos debido al nú- mero anormal de cromosomas. Éstos incluyen el síndrome de Down, causado por un cromosoma 21 extra, y el síndrome de Klinefelter, causado por un cromosoma X extra.

Las células se mueren por una lesión agravada o por una programación interna

Cuando las células en un organismo multicelular están da- ñadas o infectadas con un virus, se mueren. La muerte celu- lar resultante de tal evento traumático es desordenada y a me- nudo libera componentes celulares potencialmente tóxicos que pueden dañar las células circundantes. Las células tam- bién pueden morirse cuando fallan en recibir una señal de mantenimiento de vida o cuando reciben una señal de muer- te. En este tipo de muerte celular programada, denominada apoptosis, una célula que se muere en realidad produce las proteínas necesarias para su autodestrucción. La muerte por apoptosis evita la liberación de componentes celulares poten- cialmente tóxicos (fig. 1-19).

La muerte celular programada es crítica para el desarro- llo y funcionamiento apropiados de nuestro cuerpo (cap. 22). Durante la vida fetal, por ejemplo, nuestras manos inicial- mente se desarrollan con una “membrana interdigital” entre

18 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-18. Papá te hizo varón o mujer. En los animales, la meiosis de células precursoras diploides forma ovocitos y espermatozoides (gametos). El padre produce dos tipos de espermatozoides y determina el sexo del cigoto. En los seres humanos, como se muestra aquí, X e Y son los cromosomas sexuales; el cigoto debe recibir un cromosoma Y del padre para desarrollarse como varón. A: autosomas (cromosomas no sexuales).

FEMENINO MASCULINO

Diploide (2n)

Haploide (1n)

Diploide (2n)

22 A

44 A 44 A

Meiosis

22 A

22 A

Fecundación

44 A44 A

Cigoto femenino

Cigoto masculino

Un tipo de gameto

femenino

22 A

Dos tipos de gametos masculinos

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los dedos; las células en esta membrana se mueren luego en un patrón preciso y ordenado que deja los dedos y el pulgar libres para tocar el piano. Las células nerviosas en el cerebro se mueren pronto si no tienen conexiones eléctricas adecua- das o útiles con otras células. Algunos linfocitos, las células del sistema inmune que intenta reconocer proteínas y polisa- cáridos extraños, tienen la capacidad de reaccionar contra nuestros propios tejidos. Estos linfocitos autorreactivos co- mienzan a programarse para morir antes de madurar por com- pleto. Si estas células no son eliminadas antes de alcanzar su madurez, pueden causar enfermedades autoinmunes en las cuales nuestro propio sistema inmune destruye los tejidos que se supone debe proteger.

1.4 Investigación de las células y sus partes

Integrar nuestra comprensión de cómo los diversos com- ponentes moleculares que son la base de las funciones celu- lares trabajan juntos en una célula viviente, requiere varias perspectivas. Aquí veremos la forma cómo cinco disciplinas –biología celular, bioquímica, genética, genómica y biología del desarrollo– pueden contribuir a nuestro conocimiento de las estructuras y funciones de la célula.

Las aproximaciones experimentales de cada campo son- dean de manera diferente los funcionamientos internos de la célula y nos permiten indagar acerca de las células y de lo que

1.4 • Investigación de las células y sus partes 19

Fig. 1-19. Las células apoptóticas se desintegran sin desparramar los constituyentes celulares que podrían dañar a las células vecinas. Los glóbulos blancos normalmente se ven como la célula de la izquierda. Las células en proceso de muerte celular programada (apoptosis), forman numerosas ampollas que eventualmente se liberan. La célula se muere porque carece de ciertas señales de crecimiento. La apoptosis es importante para eliminar células infectadas por virus o cuando no son requeridas (como las membranas interdigitales que desaparecen cuando los dedos se desarrollan), y para destruir células del sistema inmune que podrían reaccionar contra nuestros propios cuerpos. (Gopal Murti/Visuals Unlimited, Inc.)

Fig. 1-20. Los biólogos se interesan en objetos que van desde el tamaño de las moléculas pequeñas hasta el de los árboles más altos. Muestreo de objetos biológicos alineados en una escala logarítimica. (a) La doble hélice del ADN tiene un diámetro de casi 2 nm. (b) Embrión humano en el estadio de ocho células, tres días

después de la fecundación, de alrededor de 200 µm de largo. (c) Araña lobo, de alrededor de 15 mm de largo. (d) Los pingüinos emperadores tienen alrededor de un metro de altura. (Parte a) Will y Deni McIntyre. Parte b) Yorgas Nikas / Photo Researchers, Inc. Part c) Gary Gaugler/Visuals Unlimited, Inc. Parte d) Hugh S. Rose/Visuals Unlimited, Inc.)

Nanómetros Micrómetros Milímetros Metros

(a) (b) (c) (d)

Moléculas pequeñas

Glucosa

Ensamblados

Macro- moléculas

Hemoglobina

Ribosoma Átomos

Enlace C-C Mitocondria

Bacterias Glóbulos

rojos

Células Organismos multicelulares Ser humano recién nacido

Abejorro

C. elegans

10-10 m 10-9 m 10-8 m 10-7 m 10-6 m 10-5 m 10-4 m 10-3 m 10-2 m 10-1 m 10-0 m 0,1 nm 1 nm 10 nm 100 nm 1 µm 10 µm 100 µm 1 mm 10 mm 100 mm 1 m

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ellas hacen. Las divisiones celulares proporcionan un buen ejemplo para ilustrar el papel de perspectivas diferentes en el análisis de los procesos celulares complejos.

En el reino de la biología las magnitudes se miden con es- calas que varían más de mil millones de veces en sus dimen- siones (fig. 1-20). Más allá de ellas, en términos “macro” se ubica la ecología y las ciencias relativas a la Tierra y, en tér- minos “micro”, la química y la física. Las plantas y los ani- males visibles que nos rodean son medidos en metros (100- 102 m). Más de cerca, podemos ver un mundo biológico de milímetros (1 mm = 10-3 m) y aun de décimos de milímetros (10-4 m). Dejando a un lado rarezas como los huevos de pollos, la mayoría de las células son de 1-100 micrómetros (1 μm = 10-6 m) de longitud y por lo tanto claramente visibles sólo cuando son magnificadas. Para ver las estructuras den- tro de las células, debemos ir hacia abajo en la escala de los 10-100 nanómetros (1 nm = 10-9 m).

La biología celular revela la forma, el tamaño y la localización de los componentes de la célula

La observación real de células esperó hasta el desarrollo de los primeros microscopios ordinarios a principios del si- glo XVII. Un microscopio compuesto, el más útil de los mi- croscopios de luz, tiene dos lentes. El aumento total es el pro- ducto del aumento de cada lente. A medida que los lentes se fueron perfeccionando, el poder de aumento y la capacidad para distinguir objetos situados muy cerca entre sí, la resolu- ción, se incrementó en forma notable. Los modernos micros- copios compuestos aumentaron la visión alrededor de miles de veces, de manera tal que una bacteria de 1 micrómetro (1 μm) parece como de un milímetro de largo. Con estos ins- trumentos se pueden distinguir objetos a partir de 0,2 μm.

El microscopio es más poderoso cuando los componentes de la célula son teñidos o marcados en forma específica, lo que posibilita visualizarlos y localizarlos con más facilidad. Un ejemplo simple es la tinción con colorantes que se unen específicamente al DNA para visualizar los cromosomas. Se pueden detectar proteínas específicas aprovechando la unión específica de los anticuerpos, las proteínas cuya tarea normal es ayudar a los animales a defenderse contra las infecciones y sustancias extrañas. En general, cada tipo de anticuerpo se une a una proteína o polisacárido y no a otro (cap. 3). Los anticuerpos purificados pueden unirse químicamente a una molécula fluorescente, la cual permite su detección en un mi- croscopio fluorescente especial (cap. 5). Si una célula o teji- do es tratado con un detergente que disuelve parcialmente las membranas celulares, los anticuerpos fluorescentes pueden llegar hasta la proteína que específicamente reconocen y unír- sele. Cuando la muestra es visualizada con el microscopio, el anticuerpo fluorescente unido identifica la localización de la proteína diana (véase fig. 1-15).

Aun mejor es identificar proteínas en células vivas con las membranas intactas. Una forma de realizarlo es introducir un gen diseñado que codifica la producción de una proteína hí- brida: parte de una proteína híbrida es la proteína celular de interés; la otra parte es una proteína que fluoresce cuando es iluminada con luz ultravioleta. Una proteína fluorescente co- múnmente utilizada para este propósito es la proteína verde fluorescente (green fluorescent protein GFP), una proteína na- tural que hace a algunas medusas muy vistosas y fluorescen- tes. La “marcación” de la GFP podría revelar, por ejemplo, que determinada proteína se elabora primero en el retículo endoplasmático y luego es desplazada por la célula hacia el

lisosoma. En este caso, primero el retículo endoplasmático y luego el lisosoma brillarían en la oscuridad.

Los cromosomas son visibles a la luz del microscopio só- lo durante la mitosis, cuando se condensan. El comportamien- to extraordinario de los cromosomas durante la mitosis fue descubierto a finales del siglo XIX utilizando el microscopio compuesto mejorado. A mitad del proceso de la mitosis, los cromosomas replicados comienzan a apartarse. Los microtú- bulos, uno de los tres tipos de filamentos del citoesqueleto, participan en este movimiento de los cromosomas durante la mitosis. El marcado fluorescente de la tubulina, la subunidad proteica que polimeriza para formar los microtúbulos, reve- la los detalles estructurales de la división celular que de otra manera no podría ser visualizada y permite la observación del movimiento de los cromosomas (fig. 1-21).

Los microscopios electrónicos utilizan un haz de electro- nes en lugar de un haz de luz. En la microscopia electrónica de transmisión, se cortan las muestras en secciones muy del- gadas y se ubican en un área a la que se le aplica con alto va- cío, por lo tanto no se pueden examinar células vivas. La re- solución del microscopio electrónico de transmisión es de alrededor de 0,1 nm, lo que permite distinguir detalles estruc- turales delicados; por su poder de aumento una bacteria de 1 μm de largo puede parecer una pelota de fútbol. La mayo- ría de los orgánulos de las células eucariontes y la estructura de doble capa de la membrana plasmática fueron observadas por primera vez con el microscopio electrónico (cap. 5). Con las nuevas técnicas especializadas de microscopia electrónica, los modelos tridimensionales de orgánulos y de grandes com- plejos proteicos pueden construirse a partir de múltiples imá- genes. Sin embargo, para obtener una mirada más detallada de las macromoléculas en el interior celular, debemos volver a las técnicas de la bioquímica.

20 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-21. Durante las etapas tardías de la mitosis, los microtúbulos (rojo) arrastran los cromosomas replicados (negro) hacia los límites de la célula en división. Esta célula vegetal está teñida con colorante de unión de DNA (etidio) para revelar cromosomas y con anticuerpos antitubulina con marcación fluorescente para revelar los microtúbulos. En esta fase de la mitosis, las dos copias de cada cromosoma replicado (llamadas cromátidas) se han separado y se distancian la una de la otra. (Cortesía de Andrew Bajer).

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La bioquímica revela la estructura molecular y la química de los componentes celulares purificados

Los bioquímicos extraen el contenido de las células y sepa- ran los componentes según las diferencias de sus propiedades químicas o físicas, un proceso denominado fraccionamiento. Las proteínas son de interés particular, los caballos de fuerza de numerosos procesos celulares. Un esquema de fracciona- miento típico involucra el uso de varias técnicas de separación en un esquema secuencial. Estas técnicas de separación suelen basarse en las diferencias de tamaño de las moléculas o de las cargas eléctricas sobre su superficie (cap. 3). Para purificar una proteína de interés particular, el esquema de purificación se diseña de manera tal que se obtenga en cada paso una prepa- ración con menos proteínas contaminantes, hasta que final- mente sólo queda la proteína de interés (fig. 1-22).

La purificación inicial de una proteína de interés a partir de un extracto celular suele ser una tarea tediosa que consu- me tiempo. Una vez obtenida una cantidad pequeña de la pro- teína purificada, se pueden producir anticuerpos contra ella mediante diversos métodos que se detallan en el capítulo 6. Para un bioquímico, los anticuerpos son las herramientas casi perfectas para aislar grandes cantidades de una proteína de in- terés para análisis posteriores. En efecto, los anticuerpos pue- den “arrancar hacia afuera” la proteína que específicamente reconocen y unírsele a partir de una mezcla semipura que con- tiene numerosas proteínas diferentes. Una alternativa consis- te en diseñar un gen que codifica una proteína de interés con una proteína pequeña adherida como “etiqueta”, la cual pue- de utilizarse para separar la proteína del extracto celular total.

La purificación de una proteína es un preludio necesario para estudiar cómo cataliza una reacción química o lleva a ca- bo otras funciones y cómo se regula su actividad. Algunas en- zimas se componen de múltiples cadenas de proteínas (subunidades) con una cadena que cataliza una reacción quí- mica y otras cadenas que regulan cuándo y dónde ocurre esta reacción. Las máquinas moleculares que realizan muchos pro- cesos celulares críticos constituyen grandes ensamblajes de proteínas. Por ejemplo, la purificación y el estudio de la activi- dad de proteínas individuales que componen la maquinaria de replicación del DNA proporcionan indicios acerca de cómo trabajan juntas para replicar el DNA durante la división celu- lar (cap. 4).

La estructura tridimensional, plegada, o conformación, de una proteína es vital para su función. A fin de comprender la relación entre la función y la forma de una proteína es nece- sario conocer tanto lo que ésta hace como el detalle de su es- tructura. El método más utilizado para determinar las estructuras complejas de las proteínas, del DNA y del RNA es la cristalografía de rayos X. El análisis asistido por compu- tadora de los datos a menudo permite determinar la localiza- ción de cada átomo en una gran molécula compleja. La estructura de doble hélice del DNA, que es clave para su fun- ción en la herencia, fue primero propuesta basándose en estu- dios de cristalografía de rayos X. En este libro encontrará numerosos ejemplos de estructuras de proteínas mientras nos centramos en cómo éstas trabajan.

La genética revela las consecuencias de los genes dañados

Los estudios bioquímicos y cristalográficos pueden decir- nos mucho acerca de una proteína individual, pero no pue-

den probar que son requeridas para la división o cualquier otro proceso celular. La importancia de una proteína es de- mostrada con mayor firmeza si una mutación que previene su síntesis o la hace no funcional afecta adversamente el pro- ceso en estudio.

Definimos el genotipo de un organismo como su com- posición de genes: el término también se utiliza en referen-

1.4 • Investigación de las células y sus partes 21

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Fig. 1–22. La purificación bioquímica de una proteína de un extracto celular suele requerir varias técnicas de separación. La purificación puede ser seguida por electroforesis en gel de la mezcla proteica original y de las fracciones obtenidas de cada paso de la purificación. En este procedimiento, una muestra se coloca en los carriles en la parte superior del gel y se le aplica un campo eléctrico. En presencia de concentraciones adecuadas de sales y detergente, las proteínas se mueven a través de los poros del gel hacia el ánodo; las proteínas más grandes se desplazan más lentamente que las pequeñas (véase fig. 3-32). Cuando se tiñe el gel, las proteínas separadas se visualizan como bandas distintas cuyas intensidades son aproximadamente proporcionales a la concentración proteica. Aquí se muestran las representaciones esquemáticas de geles para la mezcla de partida de proteínas (línea 1) y las muestras tomadas luego de cada uno de los distintos pasos de purificación. En el primer paso, el fraccionamiento salino, las proteínas que se precipitaron con una cierta cantidad de sal se redisolvieron; la electroforesis de esta muestra (línea 2) señala que contiene menos proteínas que la mezcla original. Luego la muestra fue sometida sucesivamente a tres tipos de cromatografía de columna que separan a las proteínas por la carga eléctrica, el tamaño o la afinidad de unión a una molécula pequeña en particular (véase fig. 3-34). La preparación final es bastante pura, como puede verse por la aparición de una sola banda de proteína en la línea 5. (De J. Berg et al., 2002, Biochemistry, W.H. Freeman and Company, p. 87)

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cia a versiones diferentes de un gen simple o de un número pequeño de genes de interés en un organismo individual. Un organismo diploide lleva casi siempre dos versiones (alelos) de cada gen, uno derivado de cada padre. Hay excepciones importantes, como los genes en los cromosomas X e Y en los machos de algunas especies incluida la nuestra. El feno- tipo es el resultado visible de la acción de un gen, como los ojos azules o los ojos marrones, o las formas de las arvejas. En los primeros tiempos de la genética, se desconocían la localización y la identidad química de los genes; todo lo que pudo ser seguido fueron las características visibles, los fe- notipos. El concepto de que los genes son como “cuentas” de un largo “collar”, el cromosoma, fue propuesto a prin- cipios de 1900 en el trabajo genético con la mosca de la fru- ta Drosophila.

En los enfoques genéticos clásicos, los mutantes son ais- lados porque carecen de la habilidad para hacer algo que un organismo normal puede hacer. A menudo, se realizan grandes “rastreos” genéticos, observando muchos mutantes individuales diferentes (p. ej., moscas de la fruta, levaduras) que son incapaces de completar ciertos procesos, como la división celular o la formación de un músculo. En organis- mos experimentales o en cultivos de células, las mutaciones suelen ser producidas por tratamiento con un mutágeno, un agente químico o físico que promueve mutaciones. Pero, ¿có- mo podemos aislar y mantener un organismo mutante o cé- lulas defectuosas en algunos procesos, como la división ce- lular, que es necesaria para la supervivencia? Una manera es buscar mutantes sensibles a la temperatura. Estos mutan- tes son capaces de crecer a una temperatura, la temperatu- ra permisiva, pero no en otra, por lo general más elevada, la temperatura no permisiva. Las células normales pueden crecer en ambas temperaturas. En la mayoría de los casos, un mutante termosensible produce una proteína alterada que trabaja a la temperatura permisiva pero que se despliega y es no funcional a la temperatura no permisiva. La detección de mutantes sensibles a la temperatura se realiza rápidamen- te en virus, bacterias, levaduras, moscas de la fruta, lombriz intestinal.

Mediante el análisis de los efectos de numerosas y dife- rentes mutaciones sensibles a la temperatura que alteraban la división celular, los genetistas descubrieron todos los genes necesarios para la división celular sin saber, inicialmente, cuá- les proteínas codifican estos genes o cómo estas proteínas par- ticipan en el proceso. El gran poder de la genética consiste en revelar la existencia y relevancia de proteínas sin conoci- miento previo de su identidad bioquímica o función molecu- lar. Finalmente estos genes con “mutaciones definidas” fueron aislados y replicados (clonados) con técnicas de DNA recom- binante que se analizan en el capítulo 9. Una vez aislados los genes, las proteínas codificadas por ellos podrían ser produ- cidas en un tubo o en una bacteria genéticamente modifica- da o en cultivos celulares. Luego, los bioquímicos podrán investigar si las proteínas se asocian con otras proteínas, o con el DNA, o catalizan reacciones químicas durante la divi- sión celular (cap. 21).

El análisis de las secuencias del genoma de varios orga- nismos durante la década pasada ha identificado muchas re- giones del DNA antes desconocidas, que probablemente co- difiquen proteínas (es decir, genes que codifican proteínas). La función general de una proteína codificada por un gen cu- ya secuencia ha sido identificada puede ser deducida por ana- logía con proteínas conocidas de secuencias similares. A di- ferencia de los aislamientos al azar de mutaciones en genes

nuevos, se dispone ahora de diversas técnicas para la inacti- vación específica de genes mediante mutaciones genéticamen- te diseñadas dentro de éstos (cap. 9). El efecto de tales mu- taciones deliberadas en genes específicos, provee información acerca del papel de las proteínas codificadas en los organis- mos vivientes. Esta aplicación de técnicas genéticas comienza con la secuencia del gen/proteína y finaliza con la obtención de un fenotipo mutante; la genética tradicional comienza con un fenotipo mutante y finaliza con la obtención de la secuen- cia del gen/proteína.

La genómica revela diferencias en la estructura y expresión de genomas enteros

Generalmente, la bioquímica y la genética se centran, al mismo tiempo, en un gen y en la proteína que codifica. Si bien estas aproximaciones tradicionales son interesantes, no dan una visión exhaustiva de la estructura y la actividad del genoma de un organismo, es decir, la totalidad de los genes que éste organismo posee. El campo de la genómica sí lo hace, ya que abarca la caracterización molecular de los genomas completos y la determinación global de patro- nes de expresión de genes. La reciente finalización de la se- cuenciación del genoma de más de 80 especies de bacterias y varios eucariontes permite comparaciones de genomas completos de especies diferentes. El resultado provee una evidencia apabullante de la unidad molecular de la vida y de los procesos evolutivos que hicieron lo que somos (véa- se sección 1.5). Los métodos basados en la genómica para comparar cientos de fragmentos de DNA de individuos di- ferentes al mismo tiempo, están demostrando su utilidad en el trazado de la historia y migraciones de las plantas y de los animales, y en el seguimiento de la herencia de enferme- dades en familias humanas.

Los nuevos métodos que utilizan micromatrices (microa- rrays) de DNA pueden detectar simultáneamente todos los mRNA presentes en una célula, por lo tanto indican cuáles genes están siendo transcriptos. Tales patrones globales de ex- presión de genes muestran que las células del hígado trans- criben un grupo de genes bastante diferentes de las de los gló- bulos blancos o las células de la piel. También se pueden monitorizar cambios en la expresión de genes durante un pro- ceso de enfermedad en respuesta a drogas u otras señales ex- ternas y durante el desarrollo. Por ejemplo, la reciente iden- tificación de todos los mRNA presentes en cultivos de fibroblastos antes, durante y después de que éstos se dividen nos ha proporcionado una visión total de los cambios trans- cripcionales que ocurren durante la división celular (fig. 1-23). El diagnóstico del cáncer está siendo transformado porque cé- lulas cancerosas previamente indistinguibles tienen un patrón de expresión de genes y un pronóstico diferente (cap. 23). Estudios similares con diversos organismos y tipos de células revelan lo que es universal acerca de los genes involucrados en la división celular y lo que es específico de organismos par- ticulares.

El contenido total de proteínas en una célula es el pro- teoma que es controlado en parte por cambios en la trans- cripción de los genes. La síntesis regulada, el procesamien- to, la localización y la degradación de proteínas específicas también desempeñan papeles en la determinación del pro- teoma de una célula particular y la asociación de ciertas pro- teínas con otras es crítica para las habilidades funcionales de las células. Las nuevas técnicas para monitorizar la pre- sencia y las interacciones de numerosas proteínas simultá-

22 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

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neamente, se denominan en su conjunto proteómica, son una forma de reunir una visión amplia respecto de las proteínas y las maquinarias moleculares importantes para el funcio- namiento celular. El campo de la proteómica avanzará de manera espectacular una vez que la cristalografía de rayos X de alto rendimiento, ahora, en desarrollo, permita a los investigadores determinar con rapidez las estructuras de cientos o de miles de proteínas.

La biología del desarrollo revela cambios en las propiedades de las células mientras se especializan

Otra aproximación a la visión de la célula proviene del estudio de cómo éstas cambian durante el desarrollo de un organismo complejo. A menudo, pero no siempre, las bacte- rias, las algas y los eucariontes unicelulares (protozoos, le- vaduras) pueden trabajar solos. Las acciones concertadas de

los billones de células que componen nuestro cuerpo requie- ren una cantidad enorme de comunicación y división del tra- bajo. Durante el desarrollo de los organismos multicelulares, los procesos de diferenciación forman cientos de clases de cé- lulas, cada una especializada para una tarea particular: la transmisión de señales eléctricas por las neuronas, el trans- porte de oxígeno por los glóbulos rojos, la destrucción de una bacteria infectante por los macrófagos, la contracción por células del músculo, el procesamiento químico por célu- las del hígado.

Muchas de las diferencias que hay entre “células diferen- ciadas” se deben a la producción de conjuntos específicos de proteínas necesarias para llevar a cabo las funciones únicas de cada tipo de célula. Es decir, sólo un subconjunto de los genes de un organismo se transcribe en cualquier célula da- da o a cualquier tiempo dado. Tal expresión diferencial de genes en tiempos distintos o en tipos celulares diversos ocu- rre en bacterias, hongos, plantas, animales e incluso en virus. La expresión diferencial de genes es evidente en un embrión temprano de mosca en el cual todas las células parecen simi- lares hasta que son teñidas para detectar las proteínas codi- ficadas por genes particulares (fig. 1-24). La transcripción puede cambiar dentro de un tipo de célula en respuesta a una señal externa o en concordancia con el reloj biológico; algu- nos genes, por ejemplo, sufren un ciclo diario entre tasas de transcripción bajas y altas.

1.4 • Investigación de las células y sus partes 23

Fig. 1-23. El análisis de micromatrices de DNA otorga una visión global de los cambios en la transcripción que siguen a la adición de suero a cultivos de células humanas. El suero contiene factores de crecimiento que estimulan a las células que no están en división a comenzar a crecer y a dividirse. El análisis de micromatrices (microarrays) de DNA puede detectar la transcripción relativa de genes en dos poblaciones celulares diferentes (véase fig. 9-35). Las micromatrices consisten en diminutas motas o puntos de DNA que son fijadas a un portaobjetos de microscopio. Cada mota contiene muchas copias de una secuencia de DNA de un gen humano único. Una preparación de RNA, que contiene todos los diferentes tipos de RNA sintetizados en células en cultivo sin suero que no están creciendo, se marca con moléculas verdes fluorescentes. Otra población de RNA de células en crecimiento, tratadas con suero, se marca con rojo. Las dos preparaciones son mezcladas e hibridadas en el portaobjetos, donde se unen a sus genes correspondientes como el “cierre de una cremallera”. Por lo tanto, los puntos o motas verdes (p. ej., el punto 3) indican genes que son transcriptos en células que no se están dividiendo (pobre de suero); los puntos rojos (p. ej., el punto 4) indican genes que son transcriptos en células en división y los puntos amarillos (p. ej., los puntos 1 y 2) indican genes que son transcriptos de igual manera en células en división como en células que no se están dividiendo. (De V. R. Iyer et al., 1999, Science 283: 83.).

Fig. 1-24. La expresión diferencial de genes puede detectarse en embriones de fase temprana de moscas antes de que las células sean morfológicamente diferentes. Un embrión de Drosophila en fase temprana posee alrededor de 6.000 células que cubren su superficie, la mayoría de las cuales son indistinguibles con un microscopio simple. Si el embrión se hace permeable a los anticuerpos con un detergente que disuelve parcialmente las membranas, los anticuerpos pueden encontrar las proteínas que reconocen. En este embrión pueden observarse anticuerpos marcados con una sonda fluorescente unidos a las proteínas que están en los núcleos; cada esfera pequeña corresponde a un núcleo. Se utilizaron tres anticuerpos diferentes, cada uno específico para diferentes proteínas y que da un color distinto (amarillo, verde o azul) en un microscopio fluorescente. El color rojo se adiciona para resaltar los solapamientos entre las manchas amarillas y azules. Las localizaciones de proteínas diferentes muestran que las células son de hecho diferentes desde un estadio temprano, con genes particulares activados en franjas específicas de células. Estos genes controlan la subdivisión del cuerpo en segmentos repetitivos, como los rayos negros y amarillos de un crispón. (Cotesía de Sean Carroll, University of Wisconsin.)

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Producir diferentes clases de células no es suficiente para hacer un organismo, al igual que se necesita algo más que re- colectar todas las partes de un camión para obtener un ca- mión. Los distintos tipos de células deben estar organizados y ensamblados en todos los tejidos y órganos. Aún más, es- tas partes del cuerpo deben trabajar casi inmediatamente des- pués de su formación y continuar trabajando durante el pro- ceso de crecimiento. Por ejemplo, el corazón humano comienza a latir cuando tiene menos de 3 mm de longitud, cuando nosotros somos meros embriones de 23 días, y con- tinúa latiendo hasta convertirse en un músculo del tamaño de un puño. De unos pocos cientos de células hasta miles de mi- llones y continúa latiendo.

En los organismos en desarrollo, las células crecen y se dividen en algunos momentos y en otros no, se reúnen y se comunican, también previenen o reparan errores y coordinan cada tejido con los demás. En los organismos adultos, la di- visión celular se detiene en muchos órganos. Si parte de un órgano como el hígado se daña o se eliminia, la división ce- lular se reanuda hasta que el órgano se regenera. Cuenta la leyenda que Zeus castigó a Prometeo por haberle dado el fue- go a los seres humanos; lo encadenó a una roca, donde un águila le devoraba el hígado, que se reproducía siempre. El castigo fue eterno porque, como los griegos sin duda sabían, el hígado se regenera.

Los estudios del desarrollo implican observar dónde, cuándo y cómo se forman las diferentes clases de células, des- cubrir qué señales se desencadenan, qué sucesos del desarro- llo se coordinan y comprenden el diferente accionar de los ge- nes, es decir la base de la diferenciación (caps. 15 y 22). Durante el desarrollo podemos observar los cambios celula- res en su contexto normal con otras células. Para ello se uti- lizan abordajes de la biología celular, la bioquímica, la gené- tica y la genómica.

Elección del organismo experimental apropiado para el trabajo

Nuestro conocimiento actual del funcionamiento molecu- lar de las células proviene de estudios con virus, bacterias, levaduras, protozoos, mohos, plantas, ranas, gusanos, insec- tos, peces, pollos, ratones y seres humanos. Por diversas ra- zones, algunos organismos son más apropiados que otros para responder a ciertas cuestiones. Debido a la conservación evolutiva de genes, proteínas, orgánulos y tipos celulares, los descubrimientos acerca de las estructuras biológicas y sus fun- ciones obtenidas con un organismo experimental pueden ser aplicados a otros. Por esta razón, los investigadores suelen efectuar estudios con el organismo que permite contestar la pregunta planteada con mayor rapidez; ya que los resultados obtenidos en un organismo son ampliamente aplicables. La figura 1-25 resume las aplicaciones experimentales típicas de organismos cuyos genomas han sido secuenciados de modo parcial o completo. La disponibilidad de las secuencias de ge- nomas para estos organismos los hace muy útiles para estu- dios genéticos o genómicos.

Las bacterias tienen varias ventajas como organismos ex- perimentales: crecen con rapidez, poseen mecanismos elegan- tes para controlar la actividad génica y tienen una genética potente. Esta última propiedad se refiere al tamaño pequeño del genoma bacteriano, la facilidad para obtener mutantes, la disponibilidad de técnicas para la transferencia de genes a la bacteria, la enorme riqueza de conocimientos respecto del con- trol de genes bacterianos y las funciones de las proteínas, y la

relativa simplicidad para el mapeo de genes relacionados en el genoma. Las levaduras unicelulares no sólo poseen algunas de las ventajas de las bacterias, sino también una organización celular, caracterizada por la presencia de un núcleo y orgánu- los, es decir características de todos los eucariontes.

Los estudios de células en tejidos especializados hacen uso de “modelos” de animales y plantas, esto es, organismos experimentales con atribuciones típicas de muchos otros. Por ejemplo, las células nerviosas y las células musculares, tradi- cionalmente fueron estudiadas en mamíferos o en criaturas con células accesibles o muy grandes, como las células neu- rales gigantes del calamar o el músculo de las alas de las aves. En los últimos años, el desarrollo de músculos y nervios ha sido muy estudiado en las moscas de la fruta (Drosophila me- lanogaster), en los nematodos intestinales (Caenorhabditis elegans) y en el pez cebra en los cuales se aislaron mutantes rápidamente. Los organismos con células embrionarias gran- des que crecen fuera de la madre (p. ej., ranas, peces, erizos de mar, pollos) son muy útiles para localizar los destinos de las células a medida que éstas forman diferentes tejidos y pa- ra realizar extractos para estudios bioquímicos. Por ejemplo, una proteína clave en la regulación de la mitosis fue identifi- cada primero en estudios con embriones de rana y erizo de mar y luego purificada a partir de extractos (cap. 21).

24 CAPÍTULO 1 • La vida comienza con las células

Fig. 1-25. Cada organismo experimental utilizado en la biología celular tiene ventajas para ciertos tipos de estudios. (a) y (b) Los virus y las bacterias poseen genomas pequeños y dóciles para la disección genética. Muchos descubrimientos sobre el control génico provinieron inicialmente de estudios en estos microorganismos. (c) La levadura Saccharomyces cerevisiae tiene la organización celular de un eucarionte, pero es un organismo unicelular bastante simple, fácil de hacer crecer y de manipular genéticamente. (d) En el nematodo intestinal Caenorhabditis elegans, que tiene un pequeño número de ordenamientos celulares de manera casi idéntica en cada gusano, es posible seguir la formación de cada célula. (e) La mosca de la fruta Drosophila melanogaster, utilizada primero para descubrir las propiedades de los cromosomas, ha sido especialmente valiosa en la identificación de genes que controlan el desarrollo embrionario. Muchos de estos genes están evolutivamente conservados en los seres humanos. (f) El pez cebra Danio rerio se utiliza para controles genéticos rápidos para identificar los genes que controlan el desarrollo y la organogénesis. (g) De los sistemas experimentales de animales, los ratones (Mus musculus) son los evolutivamente más cercanos a los seres humanos y han proporcionado modelos para el estudio de numerosas enfermedades genéticas e infecciosas. (h) La hierba Arabidopsis thaliana, perteneciente a la familia de la mostaza, descrita algunas veces como la “Drosophila del reino vegetal”, ha sido utilizada en búsquedas genéticas para identificar genes involucrados en casi cada aspecto de la vida de la planta. Se ha completado la secuenciación de genomas de muchos virus y especies bacterianas, de la levadura Saccharomyces cerevisiae, del nematodo intestinal C. elegans, de la mosca de la fruta D. melanogaster, de los seres humanos y de la planta Arabidopsis thaliana. La secuenciación está casi completa para ratones y se encuentra en progreso para el pez cebra. Otros organismos, sobre todo ranas, erizos de mar, pollos y hongos mucosos, continúan siendo inmensamente valiosos para la investigación de la biología celular. Cada vez más se utiliza una gama más amplia de otras especies para los estudios de la evolución de las células y sus mecanismos. [Parte a) Visual Unlimited, Inc. Part b) Kari Lountmaa/Science Photo Library/ Photo Researchers, Inc. Part c) Scimat/Photo Researchers, Inc. Part d) Photo Researchers, Inc. Part e) Darwin Dale/Photo Researchers, Inc. Part f) Inge Spence/Visuals Unlimited, Inc. Part g) J. M. Labat/ Jancana/Visuals Unlimited, Inc. Part h) Darwin Dale/Photo Researchers, Inc.]

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Utilizando las técnicas de DNA recombinante los inves- tigadores pueden diseñar genes específicos para que con- tengan mutaciones que inactiven o incrementen la produc- ción de las proteínas codificadas. Tales genes pueden ser

introducidos en los embriones de gusanos, moscas, ranas, erizos de mar, pollos, ratones, diversas plantas y otros or- ganismos, lo que permite evaluar el efecto de la activación de un gen anormal o la inhibición de una función normal

1.4 • Investigación de las células y sus partes 25

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

Virus

Proteínas involucradas en la síntesis de DNA, RNA y proteínas

Regulación génica Cáncer y control de la proliferación

celular Transporte de proteínas y orgánulos

dentro de las células Infección e inmunidad Posible vía de acceso para terapia

génica

Levaduras (Saccharomyces cerevisiae)

Control del ciclo celular y de la división celular

Secreción de proteínas y biogénesis de la membrana

Función del citoesqueleto Diferenciación celular Envejecimiento Regulación génica y estructura de

los cromosomas

Mosca de la fruta (Drosophila melanogaster)

Desarrollo del plan corporal Generación de linajes celulares

diferenciados Formación del sistema nervioso,

el corazón y la musculatura Muerte celular programada Control genético del

comportamiento Genes del cáncer y control de la

proliferación celular Control de la polarización celular Efectos de drogas, alcohol y

pesticidas

Ratones, incluidos células cultivadas

Desarrollo de tejidos corporales Función del sistema inmune de

los mamíferos Formación y función del cerebro y

del sistema nervioso Modelos de cánceres y de otras

enfermedades humanas Regulación génica y herencia Enfermedades infecciosas

Bacterias

Proteínas involucradas en el metabolismo, síntesis de DNA, RNA y proteínas

Regulación génica Diana para nuevos antibióticos Ciclo celular Señalización

Nematodo intestinal (Caenorhabditis elegans)

Desarrollo del plan corporal Linaje celular Formación y función del sistema

nervioso Control de muerte celular

programada Proliferación celular y genes del

cáncer Envejecimiento Comportamiento Regulación génica y estructura de

los cromosomas

Pez cebra

Desarrollo de tejidos corporales de los vertebrados

Formación y función del cerebro y del sistema nervioso

Defectos congénitos Cancer

Plantas (Arabidopsis thaliana)

Desarrollo y patrón de tejidos Genética de la biología celular Aplicaciones en agricultura Fisiología Regulación génica Inmunidad Enfermedades infecciosas

(g) (h)

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comentarios (1)
Muchisimas gracias.. un apunte mas de utilidad..
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