Ciclo celular en la materia de biología celular, Apuntes de Biología Celular. Instituto Tecnológico Metropolitano
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Ciclo celular en la materia de biología celular, Apuntes de Biología Celular. Instituto Tecnológico Metropolitano

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Ciclo celular ciclo celular designa este conjunto secuencial y organizado de fenómenos que transcurren en una célula cada vez que se reproduce o prolifera.

Germinales: dan origen a los gametos (óvulos y espermatozoides)

Células somáticas: todas las que no son germinales

Se divide: en la FASE M & Interfase

1. Fase M Mitosis cel. Genéticamente idénticas

Citocinesis

*Meiosis solo en cel. Germinales, haploides

INTERFASE

G0 célula se mantiene estables, sin dividirse, pero están latentes. Necesitan estimulo

1. G1 inicial o de entrada en G1 (G1a), uno medio o de progresión (G1b) y uno terminal o de transición (G1c). En G1, la célula crece a un ritmo continuo. El aumento de tamaño responde al desarrollo de los distintos orgánulos y requiere un metabolismo anabólico activo. Se prepara para la división

2. Ssíntesis de histonas, replicación del ADN, se duplican cromosomas y la cromatina está des-compactado, se empieza la expresión génica de las histonas

3. G2empaquetamiento del ADN, periodo final de la replicación e inicio de fase M. condensación de la cromatina son las proteínas encargadas de transformar la hilera de nucleosomas en estas estructuras; entre ellos, cabe destacar las condensinas (proteínas análogas a las cohesinas que también pertenecen a la familia Smc). El tamaño del nucléolo en esta fase es máximo y los centríolos, que comenzaron a replicarse en la fase S, se encuentran completamente duplicados.

TIPOS Lábiles poseen células que se dividen de manera constante y rápida, como es el caso de la médula ósea, las mucosas y la piel y sus anejos. Estos tejidos están dotados de una enorme capacidad de regeneración, pero son muy sensibles al efecto de la radiación ionizante y la quimioterapia antitumorales y son altamente susceptibles de desarrollar neoplasias.

Permanentes tipos celulares altamente especializados, que no se dividen nunca. Los dos ejemplos más claros son las células del músculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un estado G0 irreversible. Estos tejidos presentan una capacidad de regeneración escasa o nula y la muerte de sus células conlleva su sustitución por una cicatriz fibrosa y una pérdida irreversible de la función.

Estables n un estado de reposo o quiescente y solo se dividen cuando reciben un estímulo apropiado de crecimiento, por ejemplo, ante una lesión tisular. Son células que se

encuentran en una especie de estado G1 permanente pero reversible conocido como G0. Este es el caso de las células hepáticas, que proliferan tras la resección de parte del hígado

FASE M -MITOSIS/ CARIOCINESIS • División nuclear • Material genético se reparte en 2 nuevos núcleos • División del material genético • 5 fases:

1. La profase es la etapa inicial de la mitosis y se caracterizada por la aparición de los cromosomas (constituidos por dos cromátidas hermanas) y la desorganización de la envoltura nuclear. Paralelamente, los centrosomas (que se duplicaron en la fase S del ciclo celular) se separan y emigran a polos celulares opuestos, y comienza el ensamblaje del huso mitótico.

*activadas por cinasas aurora y polo

* + importante Cdk 1

2. La prometafase es la segunda etapa de la mitosis y viene marcada por el desmembramiento completo de la envoltura del núcleo y la entrada de las fibras del huso mitótico al nucleo, donde interaccionan con los cromosomas.

*se unen cromosomas a centrómero con MT

*Cinetoco complejo proteico que se une a una región de los cromosomas (centrómero) que sirven como sitio de unión para los M.T

3. . La metafase es la etapa media de la mitosis durante la cual los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial o central de la célula. El grado de empaquetamiento de la cromatina es máximo y las cromátidas hermanas se encuentran muy definidas. Huso mitótico se ensambla a los cromosomas.

*polimerización (alargar m.t) de MT por enzimas polimerizantes

grupos de M.T

1. Astraleshacia fuera desde el centrosoma

2. Cinetocóricos desde centrosoma a cinetocoro

3. Polares más allá de los cromosomas

*despolimerización cinesina despolimerizante

4. La anafase es una etapa decisiva de la mitosis,

-la separación de las cromátidas hermanas (que pasan a ser consideradas cromosomas hijos) y migran hacia los polos

- su distribución equitativa entre los dos polos del huso mitótico.

* cromosomas unidos por el centrómero se desprenden

*polos centrosomas (muchos centriolos)

*centriolo tipo de M.T

5. La telofase es el estadio final de la mitosis

-transcurre como una profase invertida, esto es: los paquetes de cromosomas hijos son recubiertos por una nueva envoltura nuclear

- se desespiralizan para retornar a su estado interfásico.

Regulación del ciclo celular: puntos de control

. Con el fin de minimizar posibles errores, el ciclo celular posee una red de puntos de control

Tres puntos de control principales:

1. punto de control G1/ punto de restricción o punto R. se corresponde con la transición de la fase final del período G1 (G1c) a la fase S. La duplicación del material genético de la célula exige que se evalúen: a) el estado del ADN (para detectar posibles lesiones); b) el tamaño celular, y c) las condiciones del medio ambiente. La replicación del ADN, su espiralización en cromosomas y la mitosis son procesos que requieren un gasto energético importante. Por lo tanto, es lógico que antes de sintetizar el ADN la célula someta a un control estricto su estado y las condiciones del medio. Por lo mismo, es natural que las células que rebasen el punto G1 queden «comprometidas» a completar el ciclo. De esto se deriva que el punto G1 sea considerado el inicio del ciclo celular.

2. punto de control G2 se localiza en la transición entre la fase G2 y la fase M. El empaquetamiento de la cromatina y el inicio de la mitosis implican que en esta fase se evalúen: a) si la replicación del ADN es completa y las dos copias fidedignas; b) el tamaño celular, y c) las condiciones del medio extracelular.

Ej. ATM se activa cuando hay una ruptura de la cadena de ADN y fosforila ps que lo reparan

3. punto de control M/ punto de control del ensamblaje del huso. corresponde con la transición de la metafase al anafase. La segregación de las cromátidas hermanas y su reparto equitativo demanda de la célula comprobar que, en la placa ecuatorial, los cromosomas se encuentran correctamente unidos al huso mitótico y compactación de cromatina.

Quinasas o cinasas dependientes de ciclinas Cdk

-interaccionan y fosforilan a sus sustratos. Por lo tanto, el principal mecanismo por el que desencadena la progresión por las distintas fases del ciclo celular es la fosforilación de factores intracelulares que intervienen, de forma directa o indirecta

-se encienden y se apagan de forma cíclica como si de un interruptor temporizado se tratase.

-El principal (y primer) factor descubierto que regula su actividad es una familia de proteínas conocidas como ciclinas.

-Su nombre hace referencia a que su concentración intracelular experimenta ascensos y descensos en picos (o, en algunos casos, en mesetas) y valles, con un comportamiento cíclico.

-La unión de las ciclinas a las Cdk da lugar a un cambio conformacional que conduce a la exposición del centro activo de las quinasas e incrementa su actividad catalítica varios órdenes de magnitud. En ausencia de ciclinas, las Cdk son prácticamente inactivas.

. Complejos Cdk-ciclina G1/S. El principal representante de este grupo es la asociación Cdk2-ciclina E, que promueve la progresión de la fase G1 a la fase S. Al final de G1, la ciclina E alcanza sus máximos niveles intracelulares y estos se mantienen estables (en meseta) hasta el comienzo de la fase S, momento en el que regresan a sus niveles basales.

2. Complejos Cdk-ciclina G1. Los principales complejos de este grupo son Cdk4/6- ciclina D (D1, D2 o D3). Estos heterodímeros están presentes en la mayoría de las células eucariotas, pero no en todas, y asisten a los complejos Cdk- ciclina G1/S en la transición de la fase G1 a la fase S.

3. Complejos Cdk-ciclina S. Pertenecen a este grupo los complejos Cdk1/2-ciclina A. Al igual que los anteriores, estos heterodímeros se reconstituyen en la transición entre las fases G1 y S del ciclo celular, pero sus niveles intracelulares permanecen elevados durante toda la fase S, la fase G2 (donde alcanzan su nivel máximo) y parte de la mitosis (hasta la metafase). Fundamentalmente estimulan la replicación del ADN

4. Complejos Cdk-ciclina M. El principal representante de este grupo es el complejo Cdk1-ciclina B, que promueve el inicio de la mitosis. Durante la fase G2, la concentración intracelular de ciclina B se incrementa de forma progresiva hasta que alcanza su máximo coincidiendo con la transición de la fase G2 a la fase M, y se mantiene estable hasta la metafase.

Mecanismos de regulación de las Cdk del ciclo celular

• Proteína que depende la proliferación celular • Verifican que todo esté en orden y da tiempo y garantiza que la división celular se

lleve a cabo de la manera correcta, capaz de detectar errores, detener el ciclo celular y reparar errores o que pase la apoptosis

▲ Componente del ciclo de control celular

-CDK(CINASA DEPENDIENTE DE CICLINA) son máquinas que impulsan el ciclo celular en distintas etapas (frenos/aceleradores) -Cdk 1 puede reemplazar a las demás

-forman complejos con ciclinas -9 Cdk -CICLINAS

-CINASAS/ FOSFATASAS

caja de la ciclina una región relativamente conservada de unos 150 aminoácidos responsable de la unión y activación de las Cdk.

La síntesis de las ciclinas suele ser desencadenada por determinadas señales extra e intracelulares.

La degradación de las ciclinas corre a cargo del proteasoma Las proteínas que van a ser degradas por el proteasoma son ubiquitinadas; es decir, sufren una unión covalente a moléculas de una proteína denominada ubiquitina.

Las ciclinas presentan en su extremo N-terminal otra región conservada denominada «caja de destrucción»

Esta secuencia de nueve aminoácidos es reconocida por la proteína reconocedora de la caja de destrucción (DBRP, del inglés destruction box recognizing protein), que pone en contacto a la ciclina con la ubiquitina.

-ubiquitina ligasas fijan la ubiquitina a las ciclinas por un enlace covalente, y sucesivas ubiquitinaciones dejan marcadas las ciclinas con la señal que las llevará al proteasoma.

ubiquitina ligasas; entre las implicadas en el control del ciclo celular de subunidades S, C y F (SCF) y el complejo promotor de la anafase o ciclosoma

retroalimentación negativa las enzimas ubiquitina ligasas marcan para su degradación a las ciclinas que depende de que la proteína acopladora DBRP sea activada por fosforilación. Los responsables de este proceso son los propios complejos Cdk-ciclina.

Fosforilación de las Cdk

-La fosforilación de un residuo de treonina

-La enzima responsable de esta fosforilación activadora (en la treonina) cinasa activadora de la Cdk o CAK

-la fosforilación de residuos de treonina y tirosina localizados en el bolsillo de unión al ATP inhibe a las Cdk

-las cinasas Wee1 fosforilan los residuos treonina 14 y tirosina 15 de Cdk1, inhibiendo así su función.

- la fosfatasa Cdc25 desfosforila residuos aminoácidos y reactiva Cdk1

-APC actúan en la mitosis y degrada ps clave de la mitosis como ciclinas mitóticas. la destrucción o degradación de las ciclinas permite a la celular salir de la mitosis e iniciar un nuevo ciclo celular o comenzar la interfase

CITOCINECIS

-división citoplasmática, es la última fase de la división celular y se solapa con los estadios terminales de la mitosis

debe añadir la partición de todo el contenido citoplasmático (incluyendo el ADN mitocondrial). Un reflejo de la relevancia de la herencia citosólica es que la célula dobla su contenido en la interfase y lo dispersa con cierta homogeneidad, de tal manera que hay un reparto más o menos equitativo entre las dos células hijas.

a citocinesis se produce por un proceso de estrangulación en el plano ecuatorial. El primer paso consiste en la aparición de un surco o anillo de segmentación en la superficie interna de la membrana plasmática.

El surco aumenta su profundidad conforme se aproxima al centro imaginario de la célula, y el radio de su área de sección disminuye hasta que la célula progenitora se escinde completamente por la mitad.

Este fenómeno de estrangulación depende de la formación de un anillo contráctil de actina y miosina que se encuentra anclado al córtex de la membrana célula

El ensamblaje y la contracción del anillo actomiosínico parece depender (al menos en parte) de la fosforilación de las moléculas de miosina por la quinasa activada por Rho (Rock, del inglés Rho-kinase). A su vez, esta enzima es activada por la proteína RhoA, una GTPasa de la familia de Ras que se concentra en el lugar en el que aparece el surco de segmentación

MEISOSIS/MITOSIS

-células genéticamente idénticas

-repartición de orgánulos aleatoria la célula se asegura que ha suficientes mitocondrias, A.G para que cada célula pueda subsistir e intervienen distintas proteínas

-separación de la célula en 2

-desprende de anillos de actina y miosina

-se forma un canal entre las 2 células

Diferencias entre mitosis meiosis

En todas las células En células germinales para producción de gametos

Células hijas diploides Células hijas haploides tienen mezcla de nuestro genoma

Células iguales Ovogénesis terminan después de la fecundación

Espermatogénesis de la célula germinal (4 células)

Meiosis 1:

*aleatoria

Recombinación homóloga dos juegos de nuestro genoma materno y paterno (los cromosomas homólogos) interactúan entre ellos, agarran su par o homologo para que ocurra el intercambio de material, es decir, se aparean y se obtienen 23 cromosomas

2 divisiones

necesario para la reproducción sexual

La mitosis

- es un tipo de cariocinesis mediante la cual dos núcleos hijos reciben un paquete de cromosomas idéntico al de la célula progenitora (previa duplicación del ADN).

-generación de dos centrosomas y su desplazamiento hacia polos celulares opuestos. La duplicación del centrosoma se produce en la fase S y se trata de un proceso semiconservativo, ya que cada centriolo parental da lugar a un centriolo hijo

-al pasar el punto de control G2 del ciclo celular, el citoesqueleto sufre unos cambios importantes. Los microfilamentos de actina se esparcen por el citosol

PROFASE

condensación de los cromosomas y la desorganización parcial de la envoltura nuclear.

• El ensamblaje del huso mitótico requiere que los centrosomas se separen y emigren a localizaciones opuestas en la célula.

• actúan como centros organizadores de micro túbulos (MTOC)

• se constituyen las fibras polares del huso mitótico.

• los complejos Cdk-ciclina M (Cdk1-ciclina B) son precisamente los factores que intervienen en la mitosis

• Estas moléculas efectoras pueden ser fosforiladas por las Cdk mediante la activación de quinasas auxiliares: Aurora y Polo (PLK1,

• El desmembramiento de la envoltura nuclear se asocia a la fosforilación de las proteínas de la lámina nuclear (láminas) y del complejo del poro.

• La separación de los centrosomas y el ensamblaje del huso mitótico son reorganizaciones del citoesqueleto debidas a la polimerización/despolimerización dinámica de los microtúbulos del huso y a la fosforilación de los componentes del centrosoma

PROMETAFASE

• completa desorganización de la envoltura nuclear,

• el proceso de unión de los cromosomas a los microtúbulos se produce a nivel del centrómero y el puente de unión es el cinetocoro un complejo de más de 50 proteínas adosado a la constricción primaria de cada cromátida hermana. Por esta razón,

• los microtúbulos del huso mitótico que se unen a los cromosomas reciben el nombre de fibras cinetocóricas.

METAFASE

• Los cromosomas alcanzan su máximo grado de empaquetamiento y se disponen en el plano central o ecuatorial de la célula.

• Las cromátidas hermanas han ido separándose por la digestión parcial de las cohesinas

• El punto de control M del ciclo celular exige un correcto ensamblaje del huso, y este se produce en el momento en el que no queda un solo cinetocoro libre

ANAFASE

segregación o disyunción de las cromátidas hermanas (o cromosomas hijos) y su distribución equitativa entre los dos polos celulares.

anafase A es la rotura del equilibrio de fuerzas al que estaban sometidos los cromosomas: los microtúbulos tiran de la cromátida a la que se encuentran unidos y la aproximan al polo del huso correspondiente.

• la anafase B aumento de la distancia entre los centrosomas y la elongación de las fibras del huso mitótico

TELOFASE

• fase final de la mitosis

• Los cromosomas telofásicos se desespiralizan progresivamente hasta constituir de nuevo las regiones de heterocromatina y eucromatina, con lo que la transcripción se reanuda.

• El hecho determinante es la degradación (mediada por el APC/C) de las ciclinas S (ciclina A) y M (Ciclina B), la inactivación subsiguiente de los complejos Cdk-ciclina S y M y un aumento de la actividad proteína fosfata

• La citocinesis, o división citoplasmática, es la última fase de la división celular

• Aparición de un surco o anillo de segmentación en la superficie interna de la membrana plasmática.

• Este fenómeno de estrangulación depende de la formación de un anillo contráctil de actina y miosina que se encuentra anclado al córtex de la membrana celular.

• Quinasa activada por RHOfosforilan para el ensamblaje y contracción del anillo

• Ps Rho A GTPasa de la familia de ras que se concentra en donde aparece el surco de segmentación

MEISOSIS

• tipo especial de división del núcleo celular

• se originan cuatro núcleos haploides a partir de un único núcleo diploide.

• Doble finalidad:

1. Mantener el número cromosómico de la especie (23)

la fusión del óvulo y del espermatozoide durante la fecundación daría como resultado un cigoto tetraploide, y el número cromosómico continuaría duplicándose en cada nueva generación

2. Producir gametos genéticamente distintos

Reparto al azar de los cromosomas homólogos maternos y paternos entre las células hijas; el segundo es el entrecruzamiento cromosómico, por el cual los cromosomas homólogos intercambian material genético.

La meiosis está constituida por dos divisiones sucesivas del núcleo, entre las cuales no se produce replicación del material genético.

*Un ovocito se convierte en ovulo y los otros se convierten inactivos (no maduran)

• Primera división Meiótica

-la sufren los espermatocitos y los ovocitos de primer orden

-El objetivo conseguir la reordenación génica y la reducción cromosómica división reduccional.

Profase I

Leptoteno

-la cromatina comienza a condensarse hasta formar cromosomas con dos cromátidas. -los cromosomas se adhieren a través de las placas de unión. Esta disposición va a facilitar que

-al final del leptoteno, los cromosomas comiencen a buscar a su homólogo.

Cigoteno

-los cromosomas materno y paterno homólogos se apareen en toda su longitud punto por punto para asegurar que el entrecruzamiento se produzca entre secuencias homólogas

-Se forman así 23 bivalentes en los espermatocitos o en los ovocitos humanos.

-Éstas estructuras están formadas por cuatro cromátidas, lo que hace que también se les llame tétradas.

-Espacio entre los cromosomas no fusionados y que conectan con el cromosoma homólogo. complejo sinaptonémico

Paquiteno

forman bivalentes durante el cigoteno se producirse el entrecruzamiento entre cromátidas homólogas no hermanas

endonucleasa debe cortar primero las dos cadenas de ADN de uno de los cromosomas homólogos.

catalizada por la enzima Rad51que se une a los extremos 3’ de la cadena sencilla y facilita la invasión de la doble cadena.

Diploteno

-se desensamblan los ejes proteicos que formaban el complejo sinaptonémico y los cromosomas homólogos empiezan a separarse.

-Se mantienen unidos por los quiasmas, que marcan el lugar ha habido recombinación

Los quiasmas hacen que los brazos de las cromátidas hermanas continúen unidos por cohesinas y aseguran que uno de cada par de homólogos vaya a la célula hija.

Diacinesis

-última subfase de la profase I

-Los quiasmas se desplazan hacia los extremos del bivalente, -proceso que se conoce como terminación de los quiasmas

-Una vez que desaparecen los quiasmas, el nucléolo y la membrana nuclear también desaparecen.

-Al no haber una membrana nuclear, las fibras del huso pueden unirse a los dos centrómeros de cada tétrada a través de los cinetocoros.

metafase Ilos pares de cromosomas homólogos migran hasta el plano ecuatorial, donde, al contrario de lo que sucede en la metafase mitótica, se disponen emparejados. Los microtúbulos que se unen a los cinetocoros de las cromátidas hermanas se orientan hacia un mismo polo y los que corresponden a cromátidas no hermanas se orientarán hacia polos opuestos.

anafase I la enzima separasa degrada las cohesinas que formaban los quiasmas y mantenían los cromosomas homólogos unidos. Esto hace que los cromosomas homólogos se separen (disyunción).

fenómenos de no disyunción ambos cromosomas de un par de homólogos se dirigen hacia un mismo polo aneuploidías mutaciones en las que el número de cromosomas está alterado, bien por exceso o por defecto.

* La aneuploidía más frecuente es la trisomía del cromosoma 21, pues es la ganancia de un cromosoma pequeño. Si un gameto con esta anomalía es fecundado, el individuo padecerá

síndrome de Down, caracterizado por retraso del crecimiento, retraso mental, epicanto, cara aplanada y orejas pequeñas, hendidura palpebral, defectos cardíacos e hipotonía. Esta anomalía se relaciona con la edad de la madre en el momento de la fecundación, ya que, tal como se señaló previamente, la edad aumenta la probabilidad de que se produzcan errores en la meiosis y no se dé una correcta disyunción.

Segunda división meiótica

• No hay recombinación

• -no se duplica el material

• quedan 4 células con 23 cromosomas

• los microtúbulos se unen a los cinetocoros en la profase II y los cromosomas se colocan en el plano ecuatorial en la metafase II.

• los microtúbulos se acortan en la anafase II, el centrómero se rompe, las cohesinas que mantenían unidas las cromátidas hermanas se degradan y estas migran en direcciones opuestas. Las cromátidas llegan a cada polo en la telofase II.

Muerte celular programada (apoptosis)

• Muerte celular depende del crecimiento y regulación adecuados de cada órgano.

• muerte programada de algunas células si son potencialmente peligrosas o dañinas para el organismo.

• La eliminación puede estar mediada por mecanismo internos celulares o la acción de agentes externos

-La necrosis tipo de muerte violenta, rápida y accidental, que ocurre como respuesta a una alteración severa de las condiciones ambientales, o a traumas físicos.

-Tiene lugar de un modo agudo y no fisiológico; en ella, las células se edematizan y se lisan, liberando el contenido citoplasmático hacia el medio extracelular y generando la muerte de parte del tejido, así como inflamación.

-muerte celular irreversible

-reconocida por los signos de necrofarenosis

-asociada a lesiones mitocondriales graves, rotura de las membranas de los lisosomas y las membranas.

-ocurren cambios nucleares profundos

La apoptosistipo de muerte celular programada, sujeta a una regulación muy estrecha por parte de la célula.

-función es eliminar las células que ya no son necesarias, o que se han desarrollado de forma inapropiada, o aquellas en las que se ha producido un daño genético irreparable.

-dependiente de energía

-Ocurre de forma habitual durante el desarrollo embrionario, la remodelación de los tejidos, la regulación de la respuesta inmunitaria y la regresión de tumores.

EJ. cerebro, durante el desarrollo la mitad de las neuronas formadas mueren en etapas avanzadas del desarrollo embrionario para que se forme el sistema nervioso

Características de la apoptosis

-la formación de blebs (o abultamientos) en la membrana plasmática y la condensación de la cromatina en forma de parches fuertemente electrodensos

-disminuye el volumen celular y, en las últimas fases del proceso, se forman «cuerpos apoptóticos»

-que son finalmente fagocitados por células vecinas o células del sistema inmunitario, impidiendo así una respuesta inflamatoria

-las alteraciones bioquímicas de la muerte celular programada el cambio de localización de la fosfatidilserina de la membrana plasmática, que se transloca desde la cara interna de la membrana hasta la cara externa de esta.

-La reducción del volumen citoplasmático ocurre por la pérdida de iones K+, Cl− e iones orgánicos, lo que conlleva pérdida de agua.

-El ADN de las células apoptóticas sufre una condensación y una fragmentación

CASPASASdesintegran el citoesqueleto, la lámina nuclear, el aparato de Golgi, los inhibidores de ADNasas.

-eliminan los contactos célula-célula

- inhiben la replicación del ADN y las señales de supervivencia celular

-activan las endonucleasas que degradan el ADN.

-responsables de la apoptosis

- Su actividad catalítica depende de un residuo cisteína localizado en un pentapéptido altamente conservado del sitio activo de la enzim

- Las caspasas reconocen normalmente una secuencia tetrapeptídica en el sustrato y cortan específicamente después de un residuo de ácido aspártico.

2 tipos:

1. INFLAMATORIAS

2. PROAPOPOTICAS

• Iniciadoras

• Ejecutoras

* Estas caspasas proteolizan diversos sustratos celulares, ejecutando así la apoptosis.

Dominios

-Prodominioextremos N-terminal dominios de muerte (DED) y dominio CARD

tiene que ser eliminado para que se active la proteasa.

-Dominio de subunidad mayor

-Dominio de subunidad menor extremo C

Mecanismos:

-Regulación transcripcional Aumento de la transcripción de la procaspasa 3 en células humanas leucémicas tratadas con etopósido

-Regulación dependiente de energía (ATP)formación de apoptosoma culmina en la activación de la caspasa 9.

-Regulación por inhibición Uno de los mecanismos más importantes de regulación es la inhibición de su activación proteolítica, que tiene lugar por medio de las proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP).

-modificaciones postraduccionales Un ejemplo es la fosforilación por medio de proteínas cinasas.

Familia de Bcl-2

-oncogenes con capacidad de prevenir la muerte celular

- poseer una o varias secuencias en α-hélice altamente conservadas, conocidas como dominios de homología Bcl-2 (BH1, BH2, BH3 y BH4)

- Miembros antiapoptóticos: Bcl-2 y Bcl-XL

• función secuestrar a sus homólogos proapoptóticos, formando heterodímeros

• Bcl-2 La importancia de esta proteína en cáncer ha hecho que se desarrollen fármacos específicos para inhibir Bcl-2; un ejemplo es el oblimersen, un inhibidor

de Bcl-2 que está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

-Miembros proapoptóticos: se encuentran en forma monomérica en el citosol.

• a. Miembros proapoptóticos con múltiples dominios BH formación de oligómeros por parte de Bax y Bak para crear poros en la membrana mitocondrial externa por los que se libera al citoplasma el citocromo C, induciéndose así la apoptosis.

• b. Miembros proapoptóticos de la subfamilia «BH3 only» A esta clase pertenecen las proteínas PUMA, Noxa, Bid, Bad y Bim.

Los miembros de esta subfamilia actúan bien directamente como proteínas inductoras de la apoptosis, o bien de forma indirecta mediante inactivación de proteínas antiapoptóticas.

Familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis

* IAP (inhibitors of apoptosis proteins)

Los dominios BIR formados por dominios proteicos que son esenciales para la actividad antiapoptótica de las IAP. Se ha postulado que la interacción entre los dominios BIR y las caspasas participaría en la actividad antiapoptótica a las IAP.

El dominio RING un dominio localizado en el extremo C-terminal de c-IAP1, c-IAP2 y XIAP. Mediante este dominio RING, las IAP pueden catalizar la ubiquitinación de las caspasas 3 y 7. Tras dicha ubiquitinación, se produce la degradación de las mismas por el proteasoma

* Las IAP actúan mediante unión a la forma activa de las caspasas, inhibiendo, por tanto, la capacidad que estas tienen de inducir la apoptosis.

VÍA EXTRÍNSECA

-se activa por la actuación de moléculas externas.

-mediada por la activación de los llamados receptores de muerte, receptores de membrana que, tras la unión a sus ligandos específicos, inician la señalización intracelular que llevará a la célula a la apoptosis

-receptores del factor de necrosis tumoral dentro de la cual encontramos: TNFR-1, Fas/ CD95 y los receptores DR-4 y DR- 5

-receptores Fas/CD95 papel decisivo en la apoptosis del sistema inmunitario

-La muerte celular inducida por Fas participaeliminación selectiva de células del sistema inmunitario (como células infectadas por virus, células tumorales o linfocitos tras la respuesta inmune).

-Receptores de estructura trimérica con subdominios extracelulares ricos en cisteína que induce a la trimerización y finalmente la activación del receptor

- inicio de la señalización intracelular tiene lugar dominio de muerte (DD)

-el adaptador FADD/MORT1 poseen su propio dominio de muerte (DED)son reclutadas por el receptor activo, formándose así el complejo de señalización inductor de muerte (DISC)

se une a través de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD95

- El reclutamiento de la procaspasa 8 al complejo DISC da lugar por proteólisis a la forma activa: la caspasa 8. Esta inicia entonces la activación de caspasas efectoras, como la caspasa 3, que llevará, en último lugar, a la muerte celular. Uno de los sustratos de la caspasa 3 es el factor de fragmentación del ADN.

La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel de la activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid, un miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. Hay que tener en cuenta que en la mayoría de las condiciones, este solapamiento es mínimo, y las dos vías operan de manera independiente

VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL

- se induce mediante estrés celular y ausencia de factores de crecimiento en el medio.

-El daño en el ADN del riesgo para la célula por la posibilidad de transmitir defectos genéticos a las células hijas tras la mitosis, es uno de los principales inductores del estrés celular.

- proteína esencial en la respuesta al daño en el ADN p53

- La fosforilación de p53 por Chk2 provoca su activación, que tiene como resultado un aumento de los niveles de p21 (para detener el ciclo en G1/S)

- Los sensores de daño del ADN producen activación de ATR y ATM y, como consecuencia, de Chk1 y Chk2 respectivamente, que causan fosforilación inactivante de cdc25 y detienen el ciclo en G2/M.

- La inducción de la vía intrínseca de la apoptosis por p53 depende de la activación transcripcional de proteínas mediadoras, como PUMA o Noxa.

-El aumento de estas proteínas da lugar, a su vez, a la activación de Bax y Bad (proteínas proapoptóticas) y a la inactivación de Bcl-2 y Bcl-xL (antiapoptóticas).

- la formación de oligómeros por parte de las proteínas proapoptóticas desestabiliza la membrana mitocondrial mediante la formación de poros ocasiona la liberación de proteínas mitocondriales internas, como el citocromo C.

-Este se une a la proteína citoplasmática Apaf mediante reacción dependiente de ATP se oligomeriza y constituye el apoptosoma

-Finalmente el apoptosoma activa a la procaspasa 9 activa a su vez a las procaspasas 3, 7 y 6, lo cual resulta en último término en la muerte celular.

Autofagia

La autofagia consiste en la eliminación de parte del contenido citoplasmático de una célula por digestión lisosómica.

-puede ser digerido porque está dañado o porque la célula se encuentra en una situación de depleción de nutrientes. -proceso catabólico -liberación de material citoplasmático para su degradación -digestión de material de origen endógeno tipos:

-mediada por chaperonas translocación directa a través de la membrana lisosomica -microfagia invaginación de la membrana lisosomica -macrofagiasecuestro y transporte del citosol por vacuolas

Genes relacionados con la autofagia

-llamados Atg cuyos productos son necesarios para formar el autofagosoma

-Indicios ambientales, como la inanición, disminución de los factores de crecimiento, activan un complejo de iniciación de 4 proteína

-Esto a su vez favorece la nucleación de la membrana del autofagosoma.

-dicha membrana se alarga rodeando la carga citosólica, y se cierra formando el autofagosoma.

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