Enfermedad de Von Willebrand, Otro de Hematología. Universidad Mayor
CristianBS90
CristianBS9014 de junio de 2017

Enfermedad de Von Willebrand, Otro de Hematología. Universidad Mayor

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etiologia, patogenia, manifestaciones clinicas, pruebas de laboratorio y tratamiento
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Biología y función normal de factor de von Willebrand

Autor: Margaret E Rick, MD

Editor de la Sección: Lawrence LK Leung, MD

Editor secundario: Jennifer S Tirnauer, MD

Revelaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan como nueva prueba esté disponible y nuestro proceso de revisión se ha completado. Revisión de la literatura corriente a través de: abril de 2017. | En este tema se actualizó por última vez: 20 Mar, 2017.

INTRODUCCIÓN - factor de Von Willebrand (VWF) es una glicoproteína grande multimérico que realiza dos funciones críticas en la hemostasia: actúa como una molécula puente en sitios de lesión vascular para la adhesión plaquetaria normal, y bajo condiciones de alto cizallamiento, que promueve la agregación plaquetaria. VWF también actúa como un portador para el factor VIII en la circulación, el mantenimiento del nivel normal de factor VIII mediante el aumento de la vida media del factor VIII cinco veces [ 1,2 ].

Un trastorno de la coagulación llamada enfermedad de von Willebrand (VWD) se produce cuando VWF es deficiente o cualitativamente anormal. VWD es el más común de los trastornos de la coagulación hereditarios, con una prevalencia estimada en la población general de 1 por ciento en las pruebas de laboratorio [ 3 ]. Sintomático VWD es menos común, aproximadamente el 0,01 por ciento, según se estima en clínicas de hemostasia [ 4 ]. Aunque es principalmente un trastorno congénito, también hay formas adquiridas de la enfermedad.

La evaluación de los pacientes con estos trastornos ha mejorado nuestra comprensión de las funciones de FVW y la fisiopatología de VWD. Esto ha tomado mayor importancia como el papel de VWF en enfermedades trombóticas, tales como la púrpura trombocitopénica trombótica y otras formas de trombosis mediada por VWF, está siendo reconocido cada vez más [ 5-11 ] y el uso de nuevas terapias para la inhibición de las interacciones de FvW está siendo explorado [ 12 ].

Las funciones de biología y normales de FVW serán revisados aquí.

Diagnóstico y tratamiento de trastornos asociados con VWF deficiente o anormal (por ejemplo, heredado VWD, síndrome adquirido de von Willebrand) se examinan por separado:

●Fisiopatología de VWD heredada - (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" .) ●Diagnóstico de VWD heredado - (Ver "La presentación clínica y el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand" ). ●El tratamiento de VWD heredado - (Ver "Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand" ). ●Diagnóstico y tratamiento de VWS adquirido - (Ver "síndrome Adquirida von Willebrand" ).

BIOLOGÍA DE VWF - El gen de VWF se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12 y se compone de 178 kilobases (kb) y 52 exones [ 13-16 ]; el ARNm VWF contiene aproximadamente 9 kb. A pseudogene está presente en el cromosoma 22 que incluye los exones 23-34 del gen VWF; estos exones corresponden a regiones del gen auténtico que codifican los dominios A1, A2, y A3 (ver 'estructura de dominio' a continuación) [ 17 ].

Síntesis - factor de Von Willebrand se sintetiza en las células endoteliales [ 18 ] y megacariocitos como un producto de traducción primaria de 2813 aminoácidos; que posteriormente se somete a procesamiento considerable, incluyendo la dimerización y multimerización a muy grandes formas [ 19 ]. El producto de

traducción primario contiene un péptido señal de 22 aminoácidos seguido de un propéptido de 741 residuos, también conocidos como VWF propéptido (von Willebrand antígeno II) [ 20,21 ], y una subunidad madura de 2050 aminoácidos [ 22 ].

La dimerización se produce temprano durante el procesamiento de la proteína mediante la formación de enlaces disulfuro entre los extremos C-terminales de la pro-vWF dentro del retículo endoplasmático [ 23 ]. La adición de residuos de carbohidratos ligados a N también se produce en el retículo endoplasmático, un proceso que es crítico para la formación de dímeros y la posterior salida de este compartimiento [ 19 ]. Los dímeros pro-vWF se transportan al Golgi, donde además la glicosilación y la sulfatación se produce [ 24 ] y multímeros se forman por formación de enlaces disulfuro entre los extremos N de la pro-dímeros. La escisión de la prosecuencia se produce en aproximadamente el mismo tiempo [ 25 ].

Se forman multímeros de un espectro de tamaños, algunos de los cuales son excesivamente grandes, más de 20 millones de daltons. La presencia del propéptido es necesario para la formación de multímeros [ 26 ], como es un entorno de pH bajo y, probablemente, los iones de calcio [ 27,28 ]. Síntesis de VWF está regulada en parte por las hormonas. Como un ejemplo, la producción de FvW en las células endoteliales se incrementa por tanto el estrógeno y la hormona tiroidea [ 29,30 ], y el aumento de los niveles de estrógeno durante plomo embarazo a niveles superiores de FvW durante el segundo y tercer trimestres [ 31 ].

Almacenamiento y la secreción de - los multímeros más pequeños de VWF, que representan la mayoría de la proteína recién sintetizada, se secretan constitutivamente a partir de células endoteliales y megacariocitos, mientras que el VWF restante, que incluye los multímeros más grandes, está dirigido a gránulos de almacenamiento citoplasmáticas [ 32-34 ]. Los gránulos de almacenamiento en las células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) contienen estos multímeros más grandes de FVW [ 32 ] además del propéptido VWF escindido; también contienen un número de otras proteínas que incluyen una molécula de adhesión celular (P-selectina), activador del plasminógeno tisular, un sialoglicoproteína membrana lisosomal (CD63), y angiopoyetina [ 35-38 ].

La formación de cuerpos de Weibel-Palade y el papel de FVW en su formación se ha estudiado ampliamente [ 39,40 ]. La presencia de VWF es crucial para la formación de cuerpos de Weibel-Palade, y está siendo aclaró formación VWF túbulo y el papel de VWF en el reclutamiento de otras proteínas para los cuerpos de Weibel- Palade. Los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos alfa de las plaquetas sirven como sitio de almacenamiento de VWF y P-selectina [ 41 ]. La coalescencia de los cuerpos de Weibel-Palade para formar vainas se produce antes de la secreción de VWF y la formación de string [ 42 ]. P-selectina ancla VWF, ya que se secreta a partir de los cuerpos de Weibel-Palade [ 43 ], y la formación de cadena de los, multímeros recién sintetizados anclados juega un papel en la promoción de la escisión de ultralarge multímeros de vWF protrombóticos por ADAMTS13, sacándolos de la circulación [ 43,44 ]. Estos procesos pueden producir nuevos objetivos para modalidades de tratamiento para trastornos trombóticos [ 45 ].

Secreción activa de las formas más grandes, más funcionales de VWF desde los sitios de almacenamiento se produce en respuesta a una serie de agonistas fisiológicos, incluyendo agonistas alfa-adrenérgicos (tales como la epinefrina), trombina, fibrina y la histamina, y después de la administración de la vasopresina DDAVP analógica; Proteínas G desempeñan un papel en la secreción de [ 46-48 ]. DDAVP se utiliza terapéuticamente para elevar los niveles de FvW en trastornos tales como VWD y disfunción urémico plaquetaria [ 47,49 ]; el mecanismo por el cual se libera VWF no se entiende completamente, pero la activación del receptor de vasopresina V2R endotelial y la señalización mediada por c-AMP están involucrados [ 50 ].

Plasma VWF - la concentración normal de VWF en plasma es de 500 a 1000 mcg / dl . Las plaquetas contienen aproximadamente 15 por ciento de la cantidad de FvW presente en una cantidad igual de plasma pobre en plaquetas [ 51 ]. Las concentraciones plasmáticas de FVW varían ampliamente entre los individuos normales. Todos los factores responsables de esta variabilidad no están claros, pero los polimorfismos en el gen VWF parecen ser importantes [ 52-54 ].

Además, los cambios post-traduccionales que afectan a la estructura de carbohidrato de VWF modifica la eliminación de la proteína, haciendo que algunas de las variaciones en los niveles de FVW. Además de la

influencia de la estructura de carbohidrato relacionada con ABO tipo de sangre en VWF, un locus llama "modificador de VWF" ha sido identificada en una cepa de ratones que altera la estructura de carbohidratos de VWF y causa aclaramiento rápido, lo que representa una disminución de los niveles de FVW en esta cepa. La glicosilación anormal es debido a una alteración específica del linaje en la expresión de una glicosiltransferasa [ 55,56 ].

La concentración plasmática de VWF se ve afectada por el grupo sanguíneo del individuo. Los adultos con sangre de tipo O tienen aproximadamente 25 a 30 por ciento más bajo niveles de VWF que aquellos con tipos A, B, o AB [ 57 ]. Esto ocurre porque una parte de los hidratos de carbono presentes en VWF es idéntico a los grupos sanguíneos e influye en la liquidación de FVW [ 58-65 ]. Estas diferencias fisiológicas pueden no estar presentes durante el primer año de vida, tal vez relacionada con el desarrollo postnatal lenta del sistema de grupos sanguíneos [ 66 ].

Multímeros de vWF y ADAMTS13 - Los multímeros de vWF liberados por agentes tales como DDAVP, trombina y colágeno incluyen multímeros más grandes que los que habitualmente presente en la circulación [ 67 ]. Procesamiento de los multímeros de FvW (ultralarge ULVWF) tiene lugar en el plasma dentro de unas cuatro horas, y está mediada por el ADAMTS13 metaloproteinasa, que se sintetiza en, y liberado de, células hepáticas estrelladas, megacariocitos, plaquetas y células endoteliales [ 68- 71 ]. Esta enzima convierte los multímeros más grandes en las formas ligeramente más pequeñas normalmente se observan en la circulación mediante la escisión de vWF en su dominio A2 [ 72-78 ]. La escisión probablemente se produce preferentemente en cadenas de VWF atados a la superficie endotelial y complejados con plaquetas; la tensión de cizallamiento de fluido que actúa en FvW de modo tethered revela el enlace escindible [ 79,80 ]. Los estudios in vitro realizados en condiciones estáticas han demostrado que ADAMTS13 se libera constitutivamente desde el aparato de Golgi de las células endoteliales; que concede a lo largo de toda la longitud de la molécula de VWF donde escinde el VWF recién formado [ 81 ]. Factor VIII juega un papel en la aceleración de la proteolisis de estos multímeros ULVWF por ADAMTS13, y el factor H, también liberado por las células endoteliales, desempeña un papel la inhibición en esta división [ 82-84 ].

La secuencia de codificación de ADAMTS13 revela que la proteína es un miembro de la familia ADAMTS de metaloproteinasas (desintegrina A y metaloproteinasa con motivos de trombospondina) [ 85-87 ].

La importancia fisiológica de la proteasa ADAMTS13 se ilustra por el aumento de la incidencia de la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) en pacientes con anticuerpos contra, o deficiencia congénita de, esta enzima [ 5,6 ]. Además, estudios en animales han revelado que los trombos espontáneas se forman en microvenules en ADAMTS13 - / - ratones [ 88 ]. En modelos animales de inhibición de ADAMTS13, se demostró co-inhibición de la interacción entre el vWF-Gp1b de abrogar la formación de trombos [ 89,90 ]. En pruebas in vitro indican que algunas citoquinas inflamatorias (por ejemplo, la interleucina-8) pueden estimular la liberación de ULVWF y otros pueden inhibir ULVWF de escisión (por ejemplo, interleucina-6), lo que sugiere una posible relación entre la inflamación y la trombosis [ 91 ]. (Ver "Fisiopatología de TTP adquirida y otras microangiopatía trombótica primarias (TMA)", en la sección 'actividad de ADAMTS13 deficiente' .)

Otro mecanismo puede jugar un papel en el procesamiento de los multímeros inusualmente grandes. Trombospondina-1, al actuar como un disulfuro reductasa de proteínas, se ha demostrado para generar reversiblemente nuevos grupos tiol en VWF y reducir el tamaño de los multímeros [ 92 ]. La relación y la importancia relativa de la proteasa ADAMTS13 y trombospondina-1 en la determinación del tamaño de multímeros de vWF de plasma en los seres humanos no se entiende completamente. Sin embargo, hay pruebas en ratones que trombospondina inhibe la actividad de ADAMTS13, tal vez por la competencia con la proteasa para el acceso a VWF [ 93 ].

Después del procesamiento, VWF plasma consiste en una serie de multímeros que varían en tamaño de tetrámeros a multímeros de más de 40 subunidades (mayor de 20 millones de daltons); la unidad de repetición de base es o bien un dímero o un tetrámero [ 94,95 ]. VWF circula hebras gruesas 2 nm como flexibles en una configuración de bobina enredada [ 96 ]. Su estructura se hace más lineal en condiciones de estrés de alto cizallamiento tales como los observados en los pequeños vasos o vasos estrechados por la placa aterosclerótica [ 97 ]. La conformación lineal parece ser la forma funcional para la unión al receptor de

plaquetas, la glicoproteína Ib (GP Ib), que media la adhesión y agregación de plaquetas en condiciones de alta cizalla (véase más adelante) [ 98 ]. La normal de vida media de VWF que circula es de aproximadamente 8 a 12 horas.

Estructura de dominio - La proteína de VWF se compone de una serie de dominios homólogos, con la mayoría de regiones repetidas de tres a seis veces. Estos incluyen (en orden) cuatro dominios D, tres dominios A, y seis dominios C [ 99 ]. El extremo carboxilo terminal de la proteína contiene un nudo de cisteína carboxi-terminal (CTCK) [ 100 ].

Cada dominio tiene diferentes propiedades funcionales ( figura 1 ):

●D' y la parte contigua de D3 contiene el sitio de unión para el factor VIII [ 101-103 ] ●A1 contiene sitios de unión para las plaquetas GP Ib, heparina, colágeno y ristocetina [ 104-106 ] ●A2 contiene el sitio de escisión para ADAMTS13 [ 72105 ] ●A3 contiene el sitio de unión primario para el colágeno [ 105 ] ●C4 contiene un sitio de unión para la plaqueta de integrina alphaIIb-beta3 (GP IIb / IIIa) [ 100 ] ●CTCK contiene la interfaz de dimerización [ 100 ]

Los dominios D (se hace referencia a "conjuntos D") se subdividen en varios módulos en base a su apariencia microscópica de electrones; que se nombran C 8 (cisteína 8), TIL (tripsina inhibidor-like), E, y los módulos de D4N. Los dominios C también se han dividido en seis regiones C basados en estudios estructurales y por homología con la estructura conocida de otras proteínas. La unión a través de la integrina alphaIIb-beta3 de plaquetas se asigna a C4. La estructura cristalina CTCK ha revelado una interfaz de dimerización altamente reforzada; esta superficie de unión extremadamente fuerte explica cómo grandes multímeros de vWF pueden montar y resistir las fuerzas excepcionalmente alto cizallamiento de flujo de sangre en los sitios de formación de coágulos [ 107 ].

Cada maduro monómero VWF contiene sitios para el colágeno, integrinas de plaquetas, factor VIII, y otros monómeros de la unión de vWF. Los multímeros más grandes de FVW proporcionan repitieron los sitios de unión y son muy adecuadas para actuar como moléculas puente entre las plaquetas y el subendotelio vascular debido a que los sitios de unión repetidas permiten múltiples interacciones con los receptores de plaquetas y estructuras subendoteliales en los sitios de lesión de los vasos. (Ver 'La multimerización y hemostasia' a continuación).

Muchas mutaciones asociadas con la enfermedad de von Willebrand (VWD) interrumpen la interfaz de dimerización, lo que probablemente explica fenotipos asociados con estas mutaciones sangrado. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" .)

FUNCIONES DE VWF

Multimerización y hemostasis - funciones de FvW en la hemostasis primaria mediante la formación de un puente adhesivo entre las plaquetas y las estructuras subendoteliales vasculares, así como entre las plaquetas adyacentes a los sitios de lesión endotelial [ 108 ]. También juega un papel en la formación de coágulos de fibrina, al actuar como una proteína portadora para el factor VIII que tiene una vida media mucho más corta, a menos que se une a VWF [ 1109110 ].

Como se señaló anteriormente, los multímeros de peso vWF de alto peso molecular son la forma más activa de VWF. Las grandes multímeros proporcionan múltiples sitios de unión que pueden interactuar con los receptores de plaquetas y estructuras subendoteliales en sitios de lesión. Los multímeros de vWF ultralarge libera de las plaquetas y las células endoteliales son aún más hemostáticamente eficaz que las mayores formas de VWF en plasma normal, y que se consideran protrombótico, la unión de forma espontánea a las plaquetas en la circulación [ 111 ]. (Ver 'plasma VWF' más arriba).

Las grandes multímeros de vWF se almacenan en gránulos de secreción en las células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) y plaquetas (gránulos alfa) [ 32,41,112 ]. Ellos son secretados activamente por agonistas tales como trombina y fibrina, dando como resultado tanto luminal y abluminal secreción de VWF:

●secreción abluminal contribuye a la unión de las plaquetas al subendotelio de los vasos sanguíneos lesionados. ●secreción luminal puede aumentar la concentración local del factor VIII para mejorar la formación del coágulo en el sitio de la lesión [ 19 ].

Aunque tanto el plasma y plaquetas VWF jugar un papel en la hemostasis normal, los estudios en cerdos quiméricos en los que se disocian plasma y VWF plaquetas sugieren que el plasma, pero no de plaquetas VWF es esencial para el desarrollo de la trombosis arterial [ 113 ]. La trombosis se produjo como se esperaba en cerdos con VWF plasma normal y no VWF de plaquetas, mientras que no se produjo trombosis en cerdos con VWF plasma ausente pero VWF de plaquetas normal. En estudios adicionales, los tiempos de sangrado de oreja fueron parcialmente corregidos por la adición de VWF en plasma, pero mostraron una menor corrección en los animales que expresan sólo plaquetas VWF, lo que sugiere que el plasma VWF definitivamente contribuye al mantenimiento de un tiempo normal de sangrado y hemostasis.

La unión a las plaquetas - La unión de VWF a las plaquetas y componentes subendoteliales es crítico para la adhesión de plaquetas normal y para la agregación de plaquetas que se produce a altas velocidades de cizallamiento. La unión a las plaquetas requiere la activación inicial o alteración en la estructura de VWF de manera que los sitios de unión en el dominio A1 ( figura 1 ) [ 104-106,114 ] pueden enganchar el receptor plaquetario complejo GP Ib-IX-V sobre la superficie de las plaquetas [ 98115116 ] . Esta unión se produce incluso en las plaquetas no activadas [ 117 ]. Vimentina, una proteína estructural que se encuentra en el plasma y en la superficie de las plaquetas, se ha demostrado para mejorar la unión de VWF a la superficie de las plaquetas bajo alto esfuerzo de cizalla [ 118 ].

Uno o ambos de los siguientes mecanismos pueden ser importantes en la "activación" de VWF circulante:

●"Activación" puede ocurrir como FVW se une a subendotelial estructuras expuestas después de un daño endotelial, posiblemente de inmovilización y la exposición de varios dominios VWF A1 hacia la luz del vaso, donde las plaquetas están presentes [ 119 ]. ●"Activación" puede producirse cuando VWF se expone a las altas tensiones de cizallamiento que están presentes en pequeñas arteriolas y arterias ateroscleróticas (velocidades de cizallamiento > 1000 / segundo) . En esta configuración, la conformación de VWF cambia de una forma globular a una forma lineal en el que los dominios A1 están disponibles para la unión a la plaqueta GP Ib receptor [ 97 ].

Los estudios han demostrado que el beta 2 glicoproteína I actúa para inhibir la unión de "activado" VWF a GP Ib y disminuye la adhesión de plaquetas. Beta 2 glicoproteína I en sí se une a VWF e inhibe la interacción entre el vWF y la glicoproteína plaquetaria Ib. En algunos entornos autoinmunes, los anticuerpos para beta 2 glicoproteína I suprimir este inhibición de la unión de vWF y pueden contribuir a la trombosis [ 120121 ]. (Ver "Las manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido" .)

Un segundo receptor de plaquetas para VWF, integrina alphaIIb-beta3 (GP IIb / IIIa), no se une VWF a menos que las plaquetas se activan [ 115117 ]. Con la activación plaquetaria, alphaIIb-beta3 sufre un cambio conformacional y se hace accesible en la superficie de las plaquetas.

La activación de las plaquetas puede ser provocada por una variedad de agentes, incluyendo la activación inducida por la GP Ib unión a vWF inmovilizado. GPIb-IX-V contiene un dominio mechanosensitive que se desarrolla y transmite una señal dentro de la plaqueta [ 122 ]. La plaqueta interacción alphaIIb-beta3-VWF parece contribuir a la final, la unión irreversible de las plaquetas al subendotelio después de VWF se ha unido a GP Ib [ 116 ]. La interacción alphaIIb-beta3 con VWF también puede contribuir a la agregación de plaquetas, especialmente bajo condiciones de alta cizalla; bajo condiciones de bajo cizallamiento de la agregación plaquetaria está mediada principalmente mediante la unión a fibrinógeno [alphaIIb-beta3 117,123-125 ].

La unión a subendotelio - Los componentes precisos en el tejido conectivo subendotelial al que se une de FvW no son todos definidos. VWF se une a múltiples tipos de colágeno (tipos I, II, III, IV, V, y VI) [ 126,127 ], pero el colágeno de tipo VI, que se une dentro del dominio A1, parece ser especialmente importante [ 128129 ]. El colágeno de tipo IV también se une en el dominio A1 de vWF y es crucial para la unión bajo alto cizallamiento [plaquetas 130 ]. La unión de los tipos de colágeno I y III también pueden ser importantes [ 131 ]. El colágeno de unión parece inducir un cambio conformacional dentro del motivo factor VIII-unión de VWF que disminuye la afinidad de FvW para el factor VIII, tal vez la liberación de factor VIII localmente para ayudar en la formación del coágulo de fibrina [ 132 ].

Función Carrier para el factor VIII - factor VIII es un importante cofactor proteína en la ruta de generación de trombina. (Ver "Descripción general de la hemostasia" .)

La concentración plasmática de factor VIII se reduce en pacientes con hemofilia A y VWD.La concentración de factor VIII bajo en VWD se debe, al menos en parte, a los niveles disminuidos de VWF, ya VWF normalmente protege factor VIII de la inactivación proteolítica por la proteína C activada y su proteína cofactor S [ 102,109,110 ]. VWF dominios D'D3 han demostrado ser suficiente para estabilizar el factor VIII endógeno y puede llegar a ser un tratamiento innovador para el tipo VWD 2N [ 133 ]. Con VWF la actualidad, la inactivación del factor VIII por la proteína C activada se hace más lenta de 10 a 20 veces [ 109,110 ]; Sin esta protección, la vida media del factor VIII es de sólo alrededor de dos horas [ 1 ]. El efecto de una baja concentración de factor VIII es que los pacientes con VWD tienen un defecto en la formación de coágulos de fibrina, así como una reducción en la formación del tapón plaquetario primario.

VWF puede unirse al factor VIII sólo cuando factor VIII no se ha escindido por la trombina [ 134 ]. Después de trombina de escisión, el factor VIII activado (fVIIIa) se libera de VWF y se convierte en un cofactor completamente funcional, activo en la generación de trombina en curso, y entonces puede ser inactivada por la proteína C activada [ 109 ].

Liquidación de FVW de la circulación - El aclaramiento de FVW de la circulación tiene más de un mecanismo. VWF contiene tanto O-ligado y N-ligado residuos de glicano, y los glicanos N-ligados se puede unir a los receptores en los macrófagos hepáticos y esplénicos, incluyendo el receptor de lipoproteína (LRP1). LRP1 se ha demostrado que se unen y aumentar el aclaramiento de la VWF "activado" [ 135 ]. Durante mucho tiempo se ha especulado que la glicosilación alterada de VWF en sangre tipo O también aumenta el aclaramiento por un mecanismo relacionado. Un receptor diferente, el receptor de asialoglicoproteína (receptor Ashwell), se puede unir y clara VWF con una cantidad reducida de residuos de ácido siálico, que puede ocurrir durante la infección o con el envejecimiento [ 135 ]. Receptores adicionales también pueden jugar un papel. La importancia fisiológica de aumento de la depuración se muestra en la VWD de tipo 2B por el aclaramiento de la anormal 2B VWF unido a las plaquetas; el complejo de tanto el de plaquetas y su VWF unido se aclaró a través del receptor LRP1 [ 136 ]. Además, en VWF Vicenza, una variante en la que los niveles de FVW caen debido a despacho muy rápida, se ha demostrado que el aclaramiento se desarrolla en un LRP1 y macrófagos dependientes de manera [ 137138 ].

Otras funciones de VWF - Funciones adicionales de VWF incluyen papeles en la inflamación, tales como la extravasación de leucocitos y la captación de la superficie de las células endoteliales y la regulación de la activación del complemento; papeles en la angiogénesis, angiodisplasia, y la proliferación celular, y en la apoptosis [ 139140 ].

RESUMEN

●factor de Von Willebrand (VWF) es una glicoproteína grande multimérico que realiza una serie de funciones críticas en la hemostasia:

•VWF actúa como una molécula puente para la adhesión de plaquetas normal en los sitios de lesión vascular, y bajo condiciones de alto cizallamiento, que promueve la agregación de plaquetas normal. (Ver 'La unión a plaquetas' anteriores y 'La unión a subendotelio' anteriormente).

•FvW actúa como un portador para el factor VIII en la circulación, aumentando el factor VIII vida media de cinco veces y el mantenimiento de los niveles normales de factor VIII en la circulación. (Ver 'función Carrier para el factor VIII' anteriormente). •Un trastorno de la coagulación, enfermedad de von Willebrand (VWD), se produce cuando VWF es deficiente o cualitativamente anormal. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" .)

●VWF se sintetiza en las células y megacariocitos endoteliales, regulados en parte por los estrógenos y hormonas tiroideas. Se forman multímeros de un espectro de tamaños, algunos de los cuales son más de 20 millones de daltons. (Ver 'Biología de VWF' anteriormente). ●Los multímeros más pequeños de VWF, que representan la mayoría de la proteína recién sintetizada, se secretan constitutivamente a partir de células endoteliales y megacariocitos, mientras que el VWF restante, que incluye los multímeros más grandes, más funcional, está dirigido a gránulos de almacenamiento citoplasmáticas. (Ver 'de almacenamiento y la secreción' anteriormente). ●secreción activa de las formas más grandes, más funcionales de VWF (incluyendo formas ultralarge de VWF) desde los sitios de almacenamiento se produce en respuesta a una serie de agonistas fisiológicos, incluyendo agonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, epinefrina), trombina, fibrina y la histamina , y después de la administración del análogo de la vasopresina DDAVP. (Ver 'de almacenamiento y la secreción' anteriormente). ●La concentración plasmática de VWF se ve afectada por el grupo sanguíneo del individuo. Los adultos con sangre de tipo O tienen aproximadamente 30 por ciento más bajo niveles de VWF que aquellos con tipos A, B, o AB. Los niveles de FvW son elevados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, independientemente del grupo sanguíneo. (Ver "La presentación clínica y el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand", en la sección 'Las variaciones en los niveles de FVW en la salud y la enfermedad' .) ●Procesamiento de multímeros de FvW ultralarge “protrombóticos” (ULVWF) tiene lugar en la superficie de células endoteliales en el plasma y está mediada por el ADAMTS13 metaloproteinasa ( figura 1 ). (Ver 'multímeros de VWF y ADAMTS13' más arriba). ●Las principales funciones de VWF son la promoción de la adhesión de plaquetas normal y la agregación a altas velocidades de cizallamiento, y la estabilización de factor VIII no activado en el plasma. (Ver 'Funciones de VWF' anteriormente). ●La importancia fisiológica de ADAMTS13 se ilustra por la asociación de la púrpura trombocitopénica trombótica asociada con anticuerpos contra esta enzima, o la deficiencia congénita de la enzima. (Ver "Fisiopatología de TTP adquirida y otras microangiopatía trombótica primarias (TMA)", en la sección 'TTP patogénesis' ). ●clasificación, diagnóstico, y tratamiento del síndrome de von Willebrand heredado VWD y adquirida se discuten por separado. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" y "La presentación clínica y el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand" y "Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand" y "síndrome adquirido de von Willebrand" .)

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Tema 1366 Versión 18.0

La presentación clínica y el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand

Autor: Margaret E Rick, MD

Editor de la Sección: Lawrence LK Leung, MD

Editor secundario: Jennifer S Tirnauer, MD

Revelaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan como nueva prueba esté disponible y nuestro proceso de revisión se ha completado. Revisión de la literatura corriente a través de: abril de 2017. | En este tema se actualizó por última vez: 20 Mar, 2017.

INTRODUCCIÓN - enfermedad de Von Willebrand (VWD) es el trastorno hereditario de la coagulación más común, que afecta hasta un 1 por ciento de la población según la evaluación de cribado de laboratorio al azar, aunque sólo aproximadamente el 1 por ciento de estos individuos son apreciablemente sintomático [ 1 ]. Se caracteriza por mutaciones que conducen a una disminución en el nivel o deterioro en la acción del factor von Willebrand (VWF) ( tabla 1 ). La mayoría de los casos se transmiten de forma autosómica dominante que afecta a hombres y mujeres por igual [ 2 ]. También hay formas adquiridas de VWD que son causadas por varios mecanismos fisiopatológicos diferentes. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" y "Biología y la función normal del factor de von Willebrand" ).

La presentación clínica y el diagnóstico de VWD serán revisados aquí. Separados opiniones tema discuten la fisiopatología y el tratamiento de VWD, el síndrome adquirido de von Willebrand (SAVW), y las funciones de VWF:

Fisiopatología de VWD - (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" .) ●El tratamiento de VWD - (Ver "El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand" .) ●SAVW (patofisiología, diagnóstico, y tratamiento) - (Ver "síndrome Adquirida von Willebrand" ). ●Funciones de VWF - (Ver "Biología y la función normal del factor de von Willebrand" ).

IMPORTANCIA factor de von Willebrand - factor de Von Willebrand (VWF) juega un papel importante en la hemostasia primaria mediante la unión a ambos plaquetas y componentes endoteliales, formando un puente adhesivo entre las plaquetas y las estructuras subendoteliales vasculares en sitios de lesión endotelial ( figura 1 ) y entre adyacente plaquetas en zonas con alto cizallamiento [ 3,4 ]. También contribuye a la fibrina formación de coágulos al actuar como una proteína portadora para el factor VIII, que tiene una vida media mucho más corta y anormalmente baja concentración a menos que se une a [VWF 5 ].

Factor de Von Willebrand circula como una serie de multímeros formados a partir de una subunidad básica dímero. (Ver "Biología y la función normal del factor de von Willebrand" .) Multímeros de FvW de peso molecular alto son la forma más activa de FVW [ 3,4 ], proporcionando múltiples sitios de unión que pueden interactuar con los receptores de plaquetas y estructuras subendoteliales en sitios de lesión . Plasma VWF se sintetiza por los megacariocitos y células endoteliales y experimenta un extenso procesamiento post- sintética. Cuando se libera de forma aguda a partir de estas células, VWF contiene multímeros incluso más grande que se observan normalmente en la circulación. Estas formas "inusualmente grandes" son protrombótico [ 6 ]; que están proteolizadas rápidamente por la proteasa de escisión de vWF (ADAMTS13) para la distribución de tamaño "normal" multímero tal como se define por una piscina plasma normal [ 7 ]. (Ver "Biología y la función normal del factor de von Willebrand" ).

PRESENTACIÓN CLÍNICA - Aunque disminución de los niveles de factor de von Willebrand (VWF) son relativamente comunes, sólo una fracción de los pacientes acuden a la atención médica debido a los síntomas

de la coagulación y se diagnostican como teniendo la enfermedad de von Willebrand (VWD). Esta baja incidencia de hemorragia se debe a la naturaleza leve de la enfermedad en muchos pacientes y la falta de desafíos de sangrado y / o falta de reconocimiento de (sangrado por ejemplo, sangrado menstrual excesivo) menor sangrado en otros.

síntomas sangrado en VWD se producen cuando VWF se reduce suficientemente en el plasma o cuando un defecto cualitativo en VWF deteriora una de sus funciones. Estas anormalidades afectan principalmente a la formación del tapón de plaquetas durante la respuesta hemostática primaria. Como resultado, muchas de las manifestaciones clínicas habituales de VWD son similares a los observados en trastornos plaquetarios. Éstas incluyen:

●moretones con facilidad ●hemorragias Skin ●Sangrado prolongado de las superficies mucosas (por ejemplo, orofaríngeo, gastrointestinal, uterinos).

Una excepción a este patrón general de sangrado se produce en el tipo 2N VWD en la que hay un defecto cualitativo en VWF que afecta a su sitio de unión para el factor VIII (ver 'Tipo 2 N' a continuación). En estos pacientes, el sangrado es debido a los niveles VIII bajo de factores e imita los hallazgos observados en la hemofilia clásica, incluyendo los tejidos blandos, de articulaciones y sangrado urinario, y el sangrado después de procedimientos invasivos [ 8-10 ]. En los pocos pacientes con el tipo 3 VWD, ambos tipos de hemorragia (es decir, el tejido mucocutánea y suave sangrado, así como sangrado articulación) puede producirse (ver 'Tipo 3' a continuación).

Los pacientes con VWD pueden llegar a ser sintomática a cualquier edad. Una historia típica en un paciente con insuficiencia renal leve a moderada de la enfermedad incluye epistaxis que duran más de 10 minutos en la infancia, contusión fácil de toda la vida, y sangrado con o después de las extracciones dentales, otros procedimientos dentales invasivos, u otras formas de cirugía.

Las mujeres con VWD por lo general tienen una historia de sangrado menstrual abundante [ 11 ], y pueden haber sangrado durante el período de periparto, a menudo en o dentro de horas de la entrega y en 5 a 10 días después del parto. El sangrado puede ser retrasado hasta 14 a 21 días después del parto, o persisten durante este período de tiempo. (Véase "Aproximación a la hemorragia uterina anormal en las mujeres en edad reproductiva no embarazadas" .)

El sangrado en el tracto gastrointestinal puede ser grave, pero es menos común. Los pacientes pueden haber sido sometidos a procedimientos quirúrgicos sin sangrado excesivo si el cirujano ha sido meticuloso con hemostasis durante el procedimiento.

En los pacientes con VWD leve, la ingestión de aspirina u otros medicamentos antiplaquetarios tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos puede precipitar sangrado que no puede haber ocurrido lo contrario. Algunos pacientes permanecen asintomáticos, con el diagnóstico que se hizo durante el curso de la detección de estudios debido a un miembro de la familia con diagnóstico reciente VWD grave.

manifestaciones hemorrágicas son más graves y tienden a ocurrir más temprano en la vida en los pacientes que tienen una variante del VWD (tipo 2) o que son homocigotos o doble heterocigotos para las mutaciones en VWF (Tipo 3 de VWD). Tipo 3 pacientes a menudo tienen síntomas en la infancia (por ejemplo, la circuncisión) o cuando empiezan a ser móvil, ya que se produce una hemorragia después de los traumas menores habituales asociados a aprender a gatear y caminar.

Como se señaló anteriormente, el tejido blando, de articulaciones y sangrado urinaria debida a deficiencia de factor VIII puede ocurrir cuando hay una marcada reducción en la unión del factor VIII a VWF. Esto ocurre en el tipo 2N VWD que tiene un defecto en el factor VIII de unión, o en el tipo 3 en el que hay niveles de factor VIII de menos de 10 por ciento a lo largo con VWF extremadamente baja o ausente plasma. La erupción de los dientes de leche también puede causar sangrado y mujeres jóvenes afectadas puede tener una hemorragia potencialmente mortal cuando llegan a la menarquia. Hemorragia grave y a menudo recurrentes e

intratable gastrointestinal también puede ocurrir, especialmente cuando se asocia con angiodisplasia [ 12-16 ]. (Ver "La angiodisplasia del tracto gastrointestinal" y "Sangrado uterino anormal en adolescentes: Evaluación y enfoque para el diagnóstico", en la sección '' Los trastornos hemorrágicos .)

CONSIDERACIONES DE DIAGNÓSTICO - La enfermedad de Von Willebrand (VWD) deben considerarse en pacientes que se presentan con las manifestaciones clínicas anteriores. (Ver 'La presentación clínica' arriba y "Aproximación al paciente adulto con una diátesis hemorrágica" .)

Antecedentes personales y familiares y un examen físico - antecedentes personales y familiares de la paciente de los episodios de sangrado es importante, y uno tiene que buscar específicamente una historia de desafíos tales como procedimientos invasivos dentales, la amigdalectomía, otros procedimientos quirúrgicos (con especial participación de las superficies de membranas mucosas), y el sangrado menstrual periparto. En general, tener varios síntomas de la coagulación hace que sea más probable que el paciente tiene VWD, y que tiene una relación con un diagnóstico confirmado de VWD también hace que este diagnóstico más probable [ 17 ].

Una historia de medicación también es importante debido al uso frecuente de la aspirina y los fármacos anti- inflamatorios no esteroideos en la población.

Varios cuestionarios, llamado sangrado Herramientas de Evaluación (MTD), se han ideado para ayudar a unificar la historia clínica y ayudar a determinar la importancia de la historia de sangrado del paciente. Estas herramientas consisten en preguntas acerca de episodios de sangrado específica, su severidad, duración, y la necesidad de tratamiento. Algunos han sido validados en la práctica, y la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) se ha fusionado varios de estos cuestionarios para que los investigadores clínicos y clínicos en conjunto para utilizar una herramienta de evaluación común, el ISTH-BAT , que se puede encontrar en línea en la página de herramientas de referencia ISTH [ 18,19 ]. Fomentamos el uso de la ISTH-BAT. El cuestionario SIHT es largo y necesita ser administrado por un profesional de la salud capacitado, por lo general el hematólogo, pero permite una calificación cuantitativa y una historia de sangrado más objetiva. En un análisis de datos de 1040 adultos y 328 niños, los rangos normales se determinaron a ser de 0 a 3 para los machos adultos, de 0 a 5 para las hembras adultas, y de 0 a 2 para todos los niños [ 18 ]. Los esfuerzos para diseñar y validar un test autoadministrado son bienvenidos; tendrá que ser validado en un mayor número de pacientes y controles sin un trastorno de sangrado [el cuestionario 20 ].

Los síntomas limitados a hematomas necesidad de ser interpretados con precaución, sobre todo en las mujeres. la formación de hematomas con moretones se presta más importancia a este síntoma. Una historia de sangrado negativo no descarta el diagnóstico de VWD en pacientes con una historia familiar de VWD.

El examen físico debe incluir la búsqueda de equimosis y hematomas, su tamaño y ubicación, y la evidencia de sangrado de la mucosa actual o reciente. Un examen físico negativo no es infrecuente en pacientes con VWD.

La selección de los miembros de la familia - Sea o no para detectar el VWD en un paciente asintomático con una historia de sangrado negativo, pero una historia familiar positiva no es del todo clara, especialmente si el paciente aún no ha sido cuestionado hemostáticamente (es decir, sin cirugía previa o trauma significativo). Los siguientes temas son importantes para tomar esta decisión:

●El diagnóstico de VWD en la familia debe ser una firma con los datos disponibles. En concreto, uno quiere saber cómo baja sus valores de FVW son y cuánto y qué tipo de sangrado otros miembros de la familia han tenido. ●Si el paciente aún no ha sido cuestionado hemostáticamente, la decisión de la pantalla puede depender de las actividades personales del paciente. Si él / ella es muy activa físicamente o planea ser, puede ser razonable para hacer la prueba. Si no es así, uno podría esperar hasta que el paciente se enfrenta a un desafío, aunque si el paciente o su familia están preocupados por este tema y quieren pruebas, uno podría ser más propensos a probar antes.

●Si el cribado del paciente activa el tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) es totalmente normal en la cara de no sangrado previo, pruebas adicionales es, probablemente, no se indica, a menos que la historia familiar indica que los miembros afectados de la familia tienen valores de FvW inesperadamente bajos en la cara de aPTTs normales, una ocurrencia rara.

PRUEBAS DE LABORATORIO - La mayoría de los pacientes tendrán la prueba de recuento de plaquetas y pruebas de coagulación durante la evaluación inicial de sangrado o moretones en exceso. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand (VWD) generalmente tienen un recuento de plaquetas normal, con la excepción de los de tipo 2B VWD, la mayoría de los cuales tendrá trombocitopenia suave (por ejemplo, recuento de plaquetas 100.000 a 140.000 / microL) [ 21 ]. Los pacientes con VWD tienen un tiempo de protrombina normal (PT), y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) pueden ser normales o prolongada, dependiendo del grado de reducción del nivel de factor VIII.

Tres pruebas se recomiendan como iniciales pruebas de detección para VWD por el National Heart, Lung, and Blood Institute (ver la tabla para las definiciones) ( tabla 2 ) [ 22 ]:

●plasmática del factor von Willebrand (VWF) antígeno (FvW: Ag) ●actividad Plasma VWF (actividad del cofactor ristocetina, VWF: RCo y colágeno unión de vWF, VWF: CB) ●la actividad del Factor VIII (FVIII)

Una actividad de FvW y / o nivel de antígeno de 30 internacionales unidades / dl se recomienda o menos para establecer un diagnóstico firme de VWD (ver 'Low VWF frente tipo 1 VWD' a continuación). Si todavía hay un alto índice de sospecha de VWD en la cara de los resultados iniciales normales o equívocos, la prueba adicional se lleva a cabo que primero incluye la repetición de las pruebas iniciales. Si los niveles de repetición de FVW son normales, otras causas de sangrado deben ser investigados.

Si una de las pruebas de FvW es anormal, los siguientes ensayos especializados se deben realizar (véase la tabla para las definiciones) ( tabla 2 ):

●VWF distribución de multímeros utilizando electroforesis en gel ●la agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)

Estas dos últimas pruebas deben realizarse para determinar el tipo de VWD cuando las pruebas iniciales son positivos, ya que el tipo de VWD dirige la elección del tratamiento.

Actividad del cofactor ristocetina y pruebas del antígeno de FVW se pueden realizar en FvW de plaquetas, así como VWF plasma, después de VWF se ha aislado a partir de plaquetas circulantes. Sin embargo, los métodos y los rangos de referencia no están bien establecidos para VWF plaquetas asociado. Disminución de VWF de plaquetas se ha descrito como la única causa de una diátesis hemorrágica en unas pocas familias cuyos VWF plasma está dentro del intervalo normal [ 23 ].

Antígeno VWF - antígeno Plasma VWF (VWF: Ag) se midió inicialmente en un electroinmunoensayo (método de Laurell) usando anticuerpos monoespecíficos para VWF [ 24 ]. En la actualidad, esta prueba se realiza generalmente mediante el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en placas de microtitulación [ 25,26 ]. También se han introducido métodos automatizados (utilizando perlas de látex recubiertas con anticuerpos a VWF y plasma del paciente como la fuente de VWF); que utilizan un punto final turbidimétrico. Los resultados del ensayo perla de látex se comparan favorablemente con el ELISA en la mayoría, pero no todos, los casos. Un problema potencial es que los factores reumatoides pueden elevar falsamente el ensayo de látex VWF [ 27 ].

Actividad VWF (unión de plaquetas) - actividad VWF se ensaya comúnmente como actividad del cofactor ristocetina (FvW: RCo), que pone a prueba la capacidad de los VWF para aglutinar las plaquetas por la unión

a su receptor primario, glicoproteína plaquetaria Ib (GP Ib) en presencia de ristocetina [ 28 ]. (Ver "Biología y la función normal del factor de von Willebrand" ).

Ristocetina es un antibiótico que fue retirado del mercado, ya que causó trombocitopenia en individuos con VWF normales [ 29 ]. Se une a ambos VWF y la glicoproteína plaquetaria Ib [ 30,31 ], y causa la aglutinación de plaquetas que se puede evaluar ya sea visualmente usando un método de inclinación de tubo o con el uso de una plaqueta agregómetro [ 28-32 ]. Plaquetas o fragmentos de membranas de plaquetas formalinizados pueden utilizarse convenientemente en esta prueba, eliminando la necesidad de plaquetas lavadas frescas para cada ensayo [ 32 ]. Si se utilizan plaquetas lavadas frescas, van a ser activados por la unión de VWF a GP Ib y se someterán a una reacción de liberación y una reacción de agregación secundaria.

Pruebas de cofactor ristocetina se ha automatizado para un número de diferentes analizadores [ 33,34 ]. Muchas de estas pruebas se aprovechan de la capacidad de los VWF el plasma del paciente para unirse a aislado glicoproteína Ib (GP Ib), que generalmente está unido a una perla de látex en estos ensayos. Las pruebas todavía requieren ristocetina a una concentración óptima (VWF: GPIbR), pero una variación de la prueba utiliza una "ganancia de función" GP Ib mutante (GPIbM, un GPIb mutado que se une VWF más ávidamente), eliminando la necesidad de ristocetina. A diferentes medidas de ensayo automatizado la unión de un anticuerpo monoclonal específico para el sitio GP Ib en VWF (VWF: Ab), aunque esto no necesariamente detectar la capacidad de unión de plaquetas funcional de VWF. La citometría de flujo también se ha utilizado para medir la unión de VWF-plaquetas, pero no está ampliamente disponible. La mayoría de estas pruebas se han comparado con el ensayo del cofactor de ristocetina, y funcionan bien en la mayoría de casos y a menudo son más sensibles por debajo de 10 UI / dl; sin embargo, algunas variantes de FVW no han sido identificados correctamente [ 35 ].

Los reactivos de FVW utilizados siempre debe estar relacionada con el estándar de la OMS para VWF, y los resultados deben ser reportados en internacionales unidades / dl o ml, donde el 100 por ciento es igual a 100 UI / dl. Aunque la prueba del cofactor ristocetina sigue siendo el “patrón oro” para la actividad de unión de plaquetas del FvW, las pruebas automáticas son generalmente más reproducible y algunos son más sensibles en el rango inferior; que están rápidamente llegando a ser ampliamente utilizados [ 35 ].

El colágeno ensayo de unión - colágeno unión se ha introducido como un segundo tipo de ensayo funcional para VWF (VWF: CB), pero no es ampliamente utilizado en los Estados Unidos [ 36-38 ]. La unión de VWF en plasma a las placas recubiertas de colágeno depende de la cantidad de FvW en el plasma y en la presencia de multímeros de alto peso molecular que se unen más fácilmente al colágeno [ 37,39,40 ]. Este ensayo funcional tarda más en hacerse, pero ha ganado aceptación en algunos laboratorios clínicos [ 41,42 ]. Mide una función diferente de FVW de la actividad del cofactor ristocetina. Tres mutaciones distintas han sido descritos en las familias con VWD que hacen de unión a colágeno defectuoso y sangrado sin otros defectos funcionales de FVW [ 43 ]. Otras mutaciones que incluyen aquellos que disminuyen la unión de vWF al colágeno de tipo IV se han descrito, pero no todos se han asociado con la hemorragia clínica [ 44 ].

Actividad del factor VIII - Desde VWF normales protege factor VIII de la proteolisis, disminución de VWF en plasma o una mutación en el sitio de unión de VWF para el factor VIII (por ejemplo, tipo 2N VWD) puede conducir a la disminución de factor de plasma VIII concentraciones. Si el factor VIII se reduce suficientemente, se produce un prolongado aPTT [ 5 ]. Aunque la actividad del factor VIII se evalúa generalmente en un ensayo funcional de una etapa usando un coágulo de fibrina como el punto final (ensayo de aPTT modificada), también se puede medir en un ensayo cromogénico que no se utiliza ampliamente [ 45 ].

La actividad del Factor VIII es generalmente ligeramente mayor que la actividad de FVW en VWD [ 46 ], y los niveles de factor VIII son a menudo en el rango normal baja en los casos leves de VWD. Las excepciones incluyen tipo 2N VWD, en el que se encontraron niveles muy bajos de factor VIII [ 9,10 ], y el tipo 3, que tiene niveles muy bajos de tanto el factor VIII y FvW.

Relación de la actividad VWF a antígeno VWF (VWF: RCo FvW: Ag) - Laboratorios están haciendo uso de esta relación para detectar pacientes con el tipo 2 VWD, donde hay VWF no funcional en la circulación. Dado que los defectos cualitativos que están presentes en el tipo 2A, 2B y 2M todo disminuir la actividad funcional

de VWF más de la concentración de antígeno, una baja relación se puede usar para predecir este tipo 2 pacientes. Típicamente, el VWF: RCo de VWF: Ag relación (o la VWF: CB a VWF: relación de Ag) se utiliza.

La mayoría de los laboratorios, sin embargo, no se han estandarizado esta relación en un gran grupo de tipo 1 VWD pacientes o sujetos normales, por lo que el punto de corte absoluto para esta relación no se conoce. Tipo 1 VWD pacientes generalmente tienen una relación mayor que 0,7, con límites inferiores probable en el intervalo de 0,5 a 0,7. Una actividad al antígena relación de menos de Esto debería conducir a una evaluación gel multímero y también a la consideración de VWD de tipo 2A, 2B, o 2M. Este último puede ser particularmente difícil discriminar de tipo 1 VWD sin el uso de estudios moleculares.

Las diferencias raciales en esta relación se han observado, debido a un aumento de la frecuencia de la D1472H VWF polimorfismo en los afroamericanos, que conduce a ligeramente inferior VWF: niveles CoR a pesar de que la función de actividad VWF real es normal [ 47 ]. Esto es una limitación de la corriente “funcional” ensayo utilizando ristocetina y puede resultar en algunos sujetos por lo demás normales o pacientes con VWD de ser clasificado erróneamente como teniendo VWD de tipo 2M.

El diagnóstico de VWD - Con el fin de hacer el diagnóstico de VWD, uno debe tener en cuenta:

●antecedentes personales y familiares de la paciente de hemorragia ●La evaluación de laboratorio que incluye las tres pruebas iniciales enumerados anteriormente; evaluación de laboratorio es crítica para el diagnóstico

Los niveles de diagnóstico para VWF: Ag, FvW: CoR y el factor VIII recomendadas por el Grupo de Trabajo NHLBI se indican en la tabla ( tabla 3 ).

Otros ensayos de selección que a veces se utilizan se indica a continuación:

Plaquetas ensayo analizador de la función - Otro ensayo funcional, que evalúa la interacción entre el vWF de plaquetas y mide la formación del tapón de plaquetas en la sangre entera citrada, utiliza un analizador de la función plaquetaria, la PFA 100 [ 48 ]. La muestra se aspira a través de un tubo capilar a un colágeno + epinefrina o una membrana difosfato recubiertas de colágeno + adenosina que contiene una abertura central. El tiempo de cierre de la abertura por el tapón de plaquetas formando se mide. El tiempo de cierre depende tanto de VWF y la función plaquetaria intrínseca.

Este instrumento se ha utilizado como una prueba de detección para VWD, con alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo [ 49-51 ]. Se ha debatido, sin embargo, si debe ser utilizado como una herramienta de detección para VWD, y esta prueba no se incluye en los ensayos de diagnóstico recomendado por las directrices NHLBI [ 52,53 ]. (Ver "pruebas de función plaquetaria", sección en 'El analizador de la función plaquetaria' ).

Tiempo de sangrado - El tiempo de hemorragia (BT) es una medida de la interacción de las plaquetas con la pared del vaso sanguíneo. Se prolonga en pacientes con algunos trastornos plaquetarios intrínsecos y de moderadamente grave a grave VWD, pero a menudo es normal en los pacientes con VWD leve o moderada. Aunque el BT no se correlaciona bien con cualquier ensayo VWF plasma específico [ 54 ], es útil para el diagnóstico si es anormal. Se ha sugerido que los niveles de cofactor de la ristocetina y VWF: Ag en las plaquetas se correlacionan mejor con el BT que los valores plasmáticos de estas pruebas [ 55 ].

Sin embargo, ningún estudio ha demostrado una buena correlación entre la BT y síntomas de sangrado en pacientes con VWD. Del mismo modo, debido a que el BT puede estar sujeta a variaciones considerables debido a factores técnicos en la ejecución de la prueba, no se recomienda como prueba de cribado preoperatorio para predecir la probabilidad de sangrado excesivo durante y después de un procedimiento [ 56 ]. (Véase "Aproximación al paciente adulto con una diátesis hemorrágica", en la sección 'Tiempo de sangría' y "La evaluación preoperatoria de la hemostasia", en la sección 'Tiempo de sangría' ).

Cuando los ensayos de cribado para VWD (es decir, FvW: Ag, VWF: RCo, o el factor VIII) son anormales, la prueba adicional se debe hacer para categorizar el subtipo de VWD que tiene el paciente. Estas pruebas especializadas incluyen la evaluación de multímeros de FvW y ristocetina la agregación plaquetaria inducida (RIPA), y se discuten a continuación.

Una vez que se estableció el diagnóstico de VWD, las pruebas de clasificación del tipo de VWD incluyen generalmente dos ensayos: multímeros de FvW y la agregación plaquetaria inducida por ristocetina.

Multímeros de vWF - El ensayo multímero VWF es una evaluación visual cualitativa del espectro de tamaño y el patrón de bandas de multímeros de vWF que se puede ver en la electroforesis en gel de VWF plasma o plaquetas del paciente ( cuadro 1 ) [ 57 ]. Esta prueba se utiliza para identificar variantes de tipo 2 VWD que carecen de los multímeros más grandes (tipos 2A y 2B), o que tienen inusualmente grandes multímeros, u otros "bandas" cualitativamente anormales que indican una estructura VWF anormal ( tabla 1 ). La prueba consiste en la electroforesis del plasma (o aislado VWF de plaquetas) en geles de agarosa de bajo concentración. Los multímeros separado puede ser transferido a una membrana y se desarrollan, o el gel se pueden desarrollar directamente utilizando anticuerpos anti-vWF y quimioluminiscencia o autorradiografía [ 4,58 ]. Evaluación de la distribución de multímeros se realiza mediante la evaluación visual o exploración densitométrica.

Ristocetina agregación plaquetaria inducida - ristocetina inducida por la agregación de plaquetas (RIPA) mide la afinidad con la que el FVW se une al receptor de plaquetas GP Ib mediante la limitación de la concentración de ristocetina en el ensayo. Se utiliza sobre todo para buscar la variante de tipo 2B de VWF que tiene mutaciones en el sitio de unión para GP Ib de tal manera que el tipo 2B VWF se une a GP Ib más fácilmente de lo normal (es decir, una "ganancia de función" mutación, vea abajo).

En lugar de utilizar plaquetas lavadas formalinizados o frescos preparados, RIPA utiliza el plasma del paciente fresco rico en plaquetas (PRP) como una fuente tanto de vWF y las plaquetas. La prueba se realiza mediante la colocación de PRP del paciente en una serie de tubos de ensayo y añadiendo secuencialmente concentraciones más bajas de ristocetina a cada tubo, cubriendo un intervalo de concentraciones de 0,4 a 1,2 mg / ml. Punto final de la prueba es la presencia o ausencia de la agregación plaquetaria en cada concentración de ristocetina. Plasma rico en plaquetas de pacientes con VWF normales no responde (agregado) a concentraciones de ristocetina que son inferiores a aproximadamente 0,6 a 0,8 mg / ml, pero el plasma rico en plaquetas de pacientes con VWD de tipo 2B generalmente agregado a concentraciones de ristocetina de 0,4 a 0,5 mg / ml.

El ensayo RIPA asume que el paciente GP Ib es cualitativa y cuantitativamente normal. En algunos casos, sin embargo, esta suposición no es correcta:

●No son raras mutaciones "ganancia de función" en plaquetas GP Ib que conducen al aumento de la unión de vWF normal, resultando en el mismo fenotipo de tipo 2B VWD ( tabla 1 ) [ 21,59,60 ]. Este trastorno se llama de tipo de plaquetas o pseudo VWD. Una distinción entre los receptores plaquetarios de FVW y anormales anormales se puede hacer mediante la modificación de la RIPA, utilizando plaquetas de pacientes y VWF plasma normal, o VWF plasma del paciente y plaquetas normales. Un ensayo de unión de plaquetas especial que mide la unión de vWF del paciente a las plaquetas normales en presencia de bajas concentraciones de ristocetina se puede utilizar también [ 61 ]. Los estudios moleculares de FVW y GP Ib establecer aún más el defecto específico. ●El síndrome de Bernard-Soulier (BS) es un raro trastorno en el que hay una disminución o anormalidad en plaquetas GP Ib que resulta en trombocitopenia y plaquetas gigantes y mayor de lo esperado

sangrado para el grado de trombocitopenia [ 62 ]. Las plaquetas de los pacientes con BS no lo hacen agregado en presencia de concentraciones normales o bajos de VWF y ristocetina, debido a la disminución o anormalidad en la GPIb.

Ensayo de ELISA para la clasificación - Un ensayo ha informado de que utiliza ensayo inmunoenzimático (ELISA) tecnología de placas ligado a enzima para discriminar entre los tipos de VWD 1 y 2. En una muestra de 160 pacientes previamente diagnosticados con VWD, la precisión fue mayor que 88 por ciento [ 63 ].

Las variaciones en los niveles de FVW en la salud y la enfermedad - Existe un continuo de niveles de FVW entre los sujetos normales y pacientes con VWD. Debido a que los niveles de FvW de plasma se pueden aumentar por razones fisiológicas, y debido a la superposición de los niveles de FVW entre los sujetos normales y los pacientes vWD, es difícil establecer el diagnóstico de VWD leve [ 64 ]. Esta dificultad también se ve agravado por las siguientes observaciones:

●La falta de correlación entre los síntomas de sangrado y un nivel específico de VWF en un individuo y por la frecuencia de los informes de sangrado síntomas por los sujetos normales [ 64 ]. ●La presencia de numerosas variaciones étnico-específicos de secuencia en VWF, estudiado principalmente en los afroamericanos, muchos de los cuales parecen ser polimorfismos asintomáticos asocia con niveles normales de FVW [ 65 ]. Varios de los polimorfismos están asociados con un bajo VWF: RCo / VWF: Ag que podría conducir a un diagnóstico equivocado de VWD de tipo 2 M [ 47 ].

En los pacientes con resultados dudosos, a menudo es útil para repetir las pruebas de diagnóstico en una segunda visita, haciendo que el entorno lo más relajado posible; miembros de la familia que evalúan que tienen una historia de sangrado pueden ser útiles también [ 66 ]. Del paciente tipo de sangre también debe ser determinado, ya que los individuos normales con sangre tipo O tienen niveles plasmáticos de VWF que son un 25 a 30 por ciento inferiores a los de tipo A, B, o AB individuos [ 67,68 ]. Por lo tanto, en individuos con sangre tipo O y reducciones moderadas en VWF plasma, la presencia de una historia y de la familia de sangrado estudios puede ser necesaria para confirmar o descartar un diagnóstico de VWD [ 69 ]. (Ver "La biología y la función normal del factor de von Willebrand", en la sección 'plasma VWF' ).

Un número de otros estados fisiológicos o enfermedad puede influir VWF en plasma y niveles de factor VIII, y debe ser tenido en cuenta cuando se trata de establecer un diagnóstico de VWD heredado. Como un ejemplo, la hormona tiroidea y el estrógeno promover la síntesis de FVW [ 70,71 ]. La deficiencia de la hormona tiroidea reduce VWF en plasma tanto en sujetos normales y pacientes con VWD. Por el contrario, los pacientes con VWD leve que toman píldoras anticonceptivas o terapia de reemplazo de estrógenos pueden aumentar sus niveles ligeramente más bajos de FVW en el rango normal, y durante el embarazo los niveles de FVW aumentará de dos a cinco veces [ 72 ].

Además de la variabilidad individual normal, VWF plasma y factor VIII son reactantes de fase aguda, y sus niveles aumentan de dos a cinco veces más de la línea de base durante el ejercicio, la estimulación adrenérgica, y los procesos inflamatorios [ 72-77 ]. (Ver "reactantes de fase aguda" .) Como resultado de la variabilidad anteriormente, los intervalos normales para la mayoría de estos factores son extremadamente amplio, por lo general en el intervalo de 50 a 200 internacionales unidades / dl, en comparación con la actividad encontrada en normal mezclado plasma, que se define como 100 internacionales unidades / dl . Existe una norma de la OMS para VWF, y plasmas de referencia o las mezclas de plasma debe hacer referencia a esta norma.

Las decisiones sobre si y cuando el tratamiento tal como DDAVP debe administrarse en pacientes con niveles de FvW borderline debe basarse en criterios clínicos, incluyendo una historia de sangrado y pasados desafíos, el tipo de insulto al paciente, y si otros factores que predisponen a la hemorragia podría estar presentes, tales como los medicamentos que podrían inhibir la función plaquetaria. A pesar de la ausencia de un diagnóstico formal en los pacientes que tienen los valores límite para VWF, que pueden estar en mayor riesgo de sangrado y pueden necesitar tratamiento, como la desmopresina, antes de procedimientos invasivos.

DIAGNÓSTICO (clasificación) TIPOS VWD - La clasificación de la enfermedad de von Willebrand (VWD) se basa en las dos pruebas de laboratorio clínico y la información genética de las mutaciones responsables de la enfermedad [ 78-80 ]. VWD se divide en tres tipos principales (tipos 1, 2 [cuatro subtipos], y 3) ( tabla 1 ). Las anomalías genéticas y fisiopatología de estos trastornos se discuten en detalle en otra parte. Lo que sigue es una breve revisión de los hallazgos de laboratorio en cada una de las variantes de VWD heredada. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand" .)

Tipo 1 - EvW tipo 1, una enfermedad autosómica dominante, es la más común, representando aproximadamente el 75 por ciento de los pacientes. La presentación clínica de tipo 1 VWD varía de leve a grave según lo determinado por los síntomas de sangrado, pero algunos individuos son asintomáticos y se detectan incidentalmente en estudios de investigación de un pariente de VWD. (Ver "Clasificación y fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand", en la sección 'variabilidad clínica' .)

EvW tipo 1 representa una deficiencia cuantitativa parcial del factor von Willebrand (VWF); muchas de las mutaciones permanecen indefinidos. Varios estudios han identificado varias mutaciones en aproximadamente dos tercios de los pacientes con vWD tipo 1 [ 78,79,81 ], y otros loci genéticos que modifican la síntesis de FvW o aclaramiento pueden ser importantes en la manifestación de este tipo de VWD.

El rápido aclaramiento de VWF puede conducir a niveles bajos, y VWD Vicenza y una proporción de otros casos de tipo 1 VWD se sabe que son causados por un aumento del aclaramiento [ 80,82-84 ]. Tipo 1 VWD pacientes con disminución de la supervivencia VWF puede predecirse mediante la búsqueda de una rápida caída de los niveles elevados de FVW que resulten después de la administración DDAVP, y mediante la búsqueda de un aumento de la relación del propéptido VWF a VWF en la circulación [ 82 ]. El propéptido VWF se sintetiza como parte de la molécula de FvW y se escinde antes de la liberación del VWF maduro en la circulación. La relación normal en el plasma del propéptido VWF a VWF: Ag es de 1: 1. Algunos autores utilizan el término tipo 1C para describir pacientes que han aumento del aclaramiento de FVW y una mayor proporción de propéptido de vWF, manteniendo una proporción de 1: 1 de la actividad VWF: antígeno de FVW [ 85,86 ].

Las pruebas de laboratorio en el tipo 1 VWD por lo general revela los siguientes resultados:

●reducción Concordant en antígeno VWF, la actividad del cofactor ristocetina, y la actividad del factor VIII; la actividad del factor VIII puede ser ligeramente más alto que los niveles de FvW ●multímeros de FvW Todos están presentes, aunque en disminución de la concentración ●RIPA se deteriora sólo si los niveles de FvW son suficientemente baja (por ejemplo, moderadamente grave tipo 1 VWD).

Tipo 2 - Tipo 2 VWD contiene cuatro subtipos en la que VWF es cualitativamente anormal, como se ha demostrado por los modelos de multímeros de FvW, RIPA, y una actividad anormalmente bajo VWF al antígeno relación (tipos 2A, 2B, y 2M), o mediante otros ensayos especiales tales como un ensayo cuantitativo de la capacidad de fijación del vWF del paciente para el factor VIII (tipo 2 N).

Tipo 2A - Tipo 2A comprende alrededor de 10 a 15 por ciento de los casos de VWD, y normalmente se transmite como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes afectados presentan típicamente con moderado a moderadamente grave hemorragia.

Estos pacientes tienen una disminución en los multímeros de alto peso molecular e intermedios hemostáticamente activas de VWF. Algunas mutaciones causan un defecto en el ensamblaje intracelular y el transporte de multímeros de vWF normal (grupo 1) [ 87 ], mientras que otros afectan a un sitio de escisión normal en el VWF y causan aumento de la susceptibilidad a la proteolisis por la proteasa (ADAMTS13) después de la secreción de escisión del vWF ( grupo 2) [ 88 ].

Las pruebas de laboratorio por lo general revela las siguientes conclusiones:

●la actividad del cofactor ristocetina y VWF: niveles de Ag son discordantes, con actividad del cofactor ristocetina ser más bajo que el antígeno (relación <0,5 a 0,7) (ver 'relación de actividad VWF a antígeno VWF (VWF: RCo VWF: Ag)' anteriormente); el antígeno puede permanecer dentro de la gama normal. ●niveles de Factor VIII puede ser normal o reducida. ●FvW patrones de gel de multímeros muestran una ausencia de los multímeros de alto y de peso molecular intermedio, que en el carril 3 de la figura ( imagen 1 ). ●RIPA se reduce.

Tipo 2B - representa la EvW tipo 2B aproximadamente el 5 por ciento de los casos de VWD, y se transmite como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes afectados presentan generalmente con sangrado moderado o moderadamente grave. El VWF anormal en este trastorno tiene una "ganancia de función", la unión más fácilmente al receptor de plaquetas, la glicoproteína Ib ( figura 2 ) [ 89 ]. El aumento en la unión de los multímeros más grandes para plaquetarios resultados GP Ib en su pérdida de la circulación [ 90 ] y, en algunos pacientes, se produce trombocitopenia debido al despacho o el secuestro de los pequeños agregados de plaquetas que se forman [ 89,91 ]. Unos tipo 2B pacientes tienen patrones de multímeros normales al inicio del estudio.

Pruebas de laboratorio para VWD de tipo 2B, que siempre debe incluir una dosis baja de la agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA), por lo general revela los siguientes resultados:

●VWF: Ag y actividad del cofactor ristocetina a menudo son discordantes, con la actividad del cofactor de ristocetina de ser más bajo que el antígeno. ●RIPA se "aumenta" (agregación está presente a bajas concentraciones de ristocetina). El VWF anormal se une a las plaquetas en concentraciones más bajas de ristocetina (<0,6 mg / ml) lo que lo hace VWF normal, haciendo que las plaquetas a agregarse a bajas concentraciones de ristocetina [ 89 ]. ●Factor VIII puede ser normal o disminuido. ●El patrón multímero por lo general muestra una disminución en los multímeros de alto peso molecular, que en el carril 4 de la figura ( imagen 1 ), a menudo menos grave que en VWD de tipo 2A, como se muestra en el carril 3 de la figura ( imagen 1 ). ●ensayos especializados que miden la unión directa de VWF a plaquetas GPIb en presencia de concentraciones muy bajas de ristocetina también muestran la ganancia de función en el tipo 2B VWD, pero los ensayos no están generalmente disponibles [ 92,93 ].

De tipo plaquetas VWD - Un fenotipo similar al tipo 2B puede ser producido por mutaciones raras "ganancia de función" en plaquetas GP Ib, denominado tipo de plaquetas o pseudo VWD [ 59,60 ]. Una distinción entre anormal VWF y un receptor de plaquetas anormal por lo general se puede hacer mediante la mezcla de las plaquetas de pacientes con VWF en plasma normal, y VWF plasma del paciente con plaquetas normales para llevar a cabo la RIPA [ 94 ]. La plaqueta Ensayo de unión especial usando bajas concentraciones de estudios de ristocetina y la mutación de genes también puede diferenciar entre el tipo 2B y de tipo plaquetas VWD [ 61 ]. (Ver 'ristocetina la agregación plaquetaria inducida' anteriormente).

Tipo 2M - Tipo 2 M VWD es un trastorno dominante particular, la mayoría autosómico caracterizado por la reducción de la unión de vWF a GP Ib y la presencia de una distribución normal de multímeros de vWF [ 95 ]. Los pacientes afectados suelen tener síntomas de sangrado significativo y el siguiente patrón en pruebas de laboratorio:

●cofactor ristocetina se reduce más de VWF: Ag (relación <0,5 a 0,7). ●El espectro completo de multímeros de vWF está presente. ●El nivel de factor VIII se reduce si el VWF es suficientemente baja.

El hallazgo de todo el espectro de multímeros diferencia escriba 2M de VWD de tipo 2A. Una disminución en la proporción de VWF: RCo de VWF: Ag ayuda a distinguir tipo 2M de tipo 1. Los estudios de multímeros también puede mostrar un patrón de bandas anormal dentro de cada multímero individual; variantes que fueron clasificadas previamente como tipos IC y ID son ejemplos [ 96,97 ]. Las variantes con mayor que

multímeros normales en el plasma (variante "Vicenza") [ 98,99 ] y variantes que contienen el propéptido en los multímeros se han incluido en el tipo 2 M, aunque puede ser más apropiado para clasificar estas variantes como tipo 1. Una número de pacientes con disminución de la unión de colágeno también se clasifican como de tipo 2 M [ 100 ].

El síndrome de Bernard-Soulier es un raro trastorno en el que hay una disminución o anormalidad en plaquetas GP Ib [ 62 ]. Se puede confundir con el tipo 1 o tipo 2 M VWD si se obtiene un RIPA anormal sin el conocimiento del nivel de cofactor ristocetina del paciente. En los pacientes con el síndrome de Bernard- Soulier, la RIPA (que requieren ambos receptores de plaquetas normales y VWF normal en el plasma de prueba) se verá afectada, pero la actividad del cofactor ristocetina es normal.

Tipo 2N - Tipo 2N VWD (N es para Normandía, donde uno de los primeros pacientes fue descrito) es un trastorno poco común que se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Los pacientes se presentan con el tipo de sangrado asociado con la deficiencia de factor VIII, tal como tejido blando, de articulaciones y sangrado urinario, y el sangrado después de procedimientos invasivos ( tabla 1 ).

Se caracteriza por mutaciones en VWF que afectan el sitio de unión para el factor VIII ( figura 2 ), lo que lleva a la alteración de la unión y por lo tanto rápido aclaramiento del factor VIII [ 8-10,101-105 ]. Con el fin de ser sintomático, las mutaciones 2N tipo debe ser heredados de manera homocigota, o deben ocurrir en pacientes con un segundo defecto VWF provocando disminución de la síntesis de la segunda alelo (que tiene normal del factor VIII de unión) [ 9 ]. Puesto que la concentración molar en plasma normal de monómeros de FVW, cada uno de los cuales contiene un sitio de unión del factor VIII, es mucho mayor que la del factor VIII, la concentración de moléculas de FVW funcionales tiene que caer considerablemente por debajo de 50 por ciento con el fin de reducir significativamente el factor nivel VIII [ 106 ].

Un problema potencial grave es que algunos pacientes con el tipo 2N VWD son mal diagnosticados como habiendo hemofilia A. Tipo 2N VWD debe sospechar en las mujeres que se presentan con deficiencia aislada de factor VIII (con niveles normales de actividad de FvW y el antígeno), y en familias en las que un autosómica se sugiere (en lugar de ligado-X) patrón de herencia para la deficiencia de factor VIII [ 8,9 ].

Las pruebas de laboratorio por lo general revela las siguientes conclusiones:

●actividad del cofactor ristocetina, antígeno VWF, los patrones de multímeros RIPA, y FvW son normales ●Los niveles de factor VIII se reducen, por lo general de 5 a 15 por ciento de lo normal [ 10102 ]. ●Una prueba especializada para evaluar la unión del factor VIII normal a VWF del paciente demuestra disminución de la unión [ 9,10 ], y los estudios de mutación de genes también revelará anormalidades en el dominio de unión al VWF para el factor VIII.

Tipo 3 - Tipo 3 de VWD es una enfermedad rara. Los pacientes afectados presentan con sangrado severo que implica tanto la piel y superficies de las membranas mucosas (debido a la disminución VWF) y los tejidos blandos y las articulaciones (debido a la baja concentración de factor VIII). En un gran estudio de Irán que involucra 385 pacientes con el tipo 3 VWD, hemartrosis, hematoma muscular, sangrado cavidad oral, y epistaxis estaban presentes en 37, 52, 70, y 77 por ciento, respectivamente [ 107 ].

Tipo 3 VWD se caracteriza por una marcada disminución o ausencia de VWF detectable debido a mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas, algunas de las cuales resultan en la pérdida de la expresión de mRNA VWF ( tabla 1 ) [ 108109 ]. Con el uso de ensayos de propéptido de FvW, un número de tipo 3 pacientes han sido reclasificados como severa de tipo 1; estos pacientes tienen un aclaramiento muy alta, anormal de FVW de la circulación, que se refleja en una muy alta proporción de VWF a propéptido VWF: Ag [ 110 ]. Tipo 3 pacientes también pueden ser mal diagnosticados inicialmente como tener hemofilia A antes de resultados de las pruebas VWF están disponibles.

Las pruebas de laboratorio por lo general revela las siguientes conclusiones:

●VWF antígeno es inmensurable o extremadamente baja

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