Farmacologia de la inflamación - Apuntes - Farmacología, Apuntes de Farmacología. Universidad Nacional Andrés Bello
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Farmacologia de la inflamación - Apuntes - Farmacología, Apuntes de Farmacología. Universidad Nacional Andrés Bello

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Universidad Andrés Bello (UNAB). Apuntes de farmacología. Farmacollogíía de lla iinfllamaciión Analgésicos no-esteroidales. Generalidades: amplio grupo con propiedades analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias, antip...
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Farmacología de la inflamación

Farmacología de la inflamación

Analgésicos no-esteroidales

KINESIOLOGIA

UNAB 2008

AINEs

Generalidades:

– Amplio grupo con propiedades analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias y

algunos tienen propiedades uricosúricas

– Son los fármacos mas vendidos, ya sea por prescripción médica o por automedicación y venta

indiscriminada

AINEs

Generalidades:

– Proporcionan alivio sintomático del dolor y de la inflamación, pero no detienen el progreso de la

injuria

– Por su mecanismo de acción poseen una variada gama de reacciones adversas, algunas de las cuales

son graves

– Su uso data de siglos (infusión de sauce), solo ahora se conoce su mecanismo de acción

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Inflamación

Generalidades:

– Se divide comúnmente en tres fases: inflamación aguda, la respuesta inmunológica, y la inflamación

crónica

– La inflamación aguda, con su Fase inicial, producida por una noxa, y una Fase vascular, con

vasodilatación y aumento de la permeabilidad

capilar, y es debido a la liberación de autacoides

Inflamación

Generalidades:

– La respuesta inmune esta dada por la Fase celular, migración leucocitaria y de macrofagos al lugar

dañado, resultado que es benéfico, ya que los

organismos invasores son fagocitados

Inflamación

Generalidades:

– La inflamación crónica implica la liberación de un numero de mediadores que no son prominentes en la

respuesta aguda: inter-leuquinas (1, 2 y 3), factor

de necrosis tumoral alfa2, interferones y factores

de crecimiento derivados de plaquetas

– Este proceso es deletéreo si no se resuelve

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Inflamación

Generalidades:

– El daño celular inflamatorio actúa en las membranas, liberando ácido araquidónico de

los fosfolipidos, por acción de fosfolipasa A2.

– Estas son inhibidas por los antiinflamatorios esteroidales (corticoides)

– El ácido araquidónico es fundamental para la síntesis de varios eicosanoides

Inflamación

Tipos de COXs

– La COX-3 es una isoforma de COX-1 y es importante mediador en la síntesis de PGs

relacionados con la fiebre y el dolor

– Los efectos de algunos AINEs, parece realizarse a través de la inhibición de la COX-3

Inflamación

AINEs

Acción antiinflamatoria:

– PG se liberan siempre que hay daño celular y aparecen en los exudados inflamatorios

– AINEs inhiben la biosíntesis y liberación PG pero no inhiben la formación de los leucotrienos, ni

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modifican la síntesis de otros mediadores

inflamatorios

AINEs

Acciones:

– Analgésicas, por inhibir PG que son hiperalgésicas, y también por acciones centrales por inhibición de

COX-3 (5-HT3 ?)

– Antipiréticas, acción central por acción de PG E2 (sintetizada hipotálamo). Estabilizan membrana

lisosomal, por lo que impiden liberación de pirógeno

leucocitario

AINEs

Acción antipirética:

– Los pirógenos exógenos (bacterianos o virales) y endógenos (liberados por los leucocitos), inducen la

producción de PG por las COX-1 y COX-2, las cuales

actúan en el área pre-óptica del hipotálamo

AINEs

Acción antipirética:

– Las células endoteliales son ricas en COX-3 y es la PGE2 la que actúa como último mediador en la

producción y mantención del estado febril

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AINEs

Acciones:

– Antiplaquetaria • Los AINEs producen aumento del tiempo de

sangría por inhibición de la síntesis de

tromboxano A2. ASA lo produce a dosis bajas

y por su efecto irreversible inhibe la

agregación plaquetaria hasta por 8 días !!

– Uricosúrica • Algunos AINEs inducen un aumento en la

excre-ción de ácido úrico

AINEs

Clasificación por estructura química:

– Salicílicos: • Ac. Acetilsalicílico o aspirina 100, 500, 650

mg

– Pirazolónicos: • Dipirona/metamizol 300, 1000

mg

– Anilínicos: • Paracetamol 500 mg

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– Fenamatos: • Ac. Mefenámico 500 mg • Clonixinato de lisina 125 mg

AINEs

Clasificación por estructura química:

– Fenilpropiónicos: • Ibuprofeno 200, 400, 600 mg • Ketoprofeno 50, 200 mg, 100 mg

im

– Ac. Acéticos • Diclofenaco 25, 50, 100 mg • Ketorolaco 10 mg, 30 mg

im

AINEs

Clasificación por estructura química:

– Enólicos: • Piroxicam 10, 20 mg; 20, 40 mg

im

• Meloxicam 7.5, 15 mg; 15 mg im

– No acídicos: • Nimesulida 100 mg

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AINEs

Clasificación según inhibición de COX:

– Selectiva COX1: aspirina a dosis bajas – No selectiva COX: indometacina, ibuprofeno Piroxicam, diclofenaco

– Selectiva COX2: nimesulida, meloxicam – Inhibidores específicos COX2: Celecoxib, Parecoxib,Lumiracoxib

AINEs

Farmacocinética:

– La inhibición sobre la COX es reversible, por lo tanto la absorción, distribución y eliminación de los

AINEs condicionan su actividad

– Buena absorción oral casi completa, con escaso o nulo metabolismo de 1er paso

– Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está

retardada si se administran simultáneamente

bloqueantes H2.

AINEs

Farmacocinética:

– Alta unión a pp (>90%); atraviesa BHE y BPL

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– Por su pK acido, difunden muy bien en medio ácido, como es el foco inflamatorio

– Metabolismo hepático y sus metabolitos eliminados por vía renal, excreción que se vé aumentada en

presencia de orina alcalina. El daño renal prolonga

la vida media

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos GI: dispepsia, pirosis, nauseas, vómitos, dolor, microerosiones, ulceras

• Acción directa: irritación local permite la difu- sión retrograda de acido clorhídrico al interior

de la mucosa gástrica e inducir daño tisular

• Acción indirecta: las PG inhiben secreción acida, intensifican la micro circulación gástrica

y esti-mulan secreción de mucus citoprotector

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos GI: gran riesgo de estas lesiones en aquellos pacientes que usan:

• AINES agresivos • AINES a dosis altas • AINES mas corticoides • AINES mas anticoagulantes orales

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• Dos o mas AINES

AINEs

Prevención úlceras inducidas por AINEs:

– Misoprostol – Antihistamínicos H2: Ranitidina – Omeprazol – Evitar uso indiscriminado – Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno – Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos renales: nefritis intersticial y necrosis tubular aguda. En nefropatas, puede desencadenar

insuficiencia renal aguda. La incidencia necrosis

papilar y nefritis crónica llega a 21-28% en

pacientes artríticos

• PG participan en filtración glomerular, flujo renal y excreción sodio-agua

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos hipertensivos: aminora la eficacia de los antihipertensivos

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• PG: rol en tono vasomotor y en excreción de sodio

- Incremento del riesgo cardiovascular: con el uso

prolongado de inhibidores selectivos de COX-2

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos hematológicos: impide la agregación plaquetaria; anemia aplastica; neutropenia;

trombocitopenia

• Tromboxano A2 es inhibida en forma selectiva por dosis baja de ASA; dosis mayores de ASA

y de otros AINEs, inhiben tromboxano y

prostaciclinas: efecto antitrombotico se anula

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos respiratorios: pacientes con rino-sinusitis, pólipos nasales y asma, se exacer-ban síntomas por

ingestión de AINEs

• PG: poseen efecto broncodilatador; leucotrienos por su actividad anafiláctica

facilitan precipitacion de broncoespasmo

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos ginecológicos: prolongan gestación, hemorragia pre y posparto, disminución ponderal en

recién nacido, impiden cierre del ductus arterioso

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• Es preferible no usar AINEs en ultimo trimestre del embarazo

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos hepáticos: daño severo se observa poco con los AINEs, pero sobredosis de paracetamol

produce necrosis hepática

• Metabolito toxico alquilante (benzoquinoneimida) que reacciona con

proteínas hepáticas a dosis de 15 g !!. Se trata

con N-acetil-cisteina vo o iv

AINEs

Reacciones adversas:

– Efectos SNC: cefaleas, mareos, tinnitus, sordera, somnolencia, confusión

• Indometacina produce cefalea frontal con una frecuencia 25-50%, acompañada de vértigos,

confusión mental e incluso alucinaciones!

AINEs

Reacciones adversas:

– Hipersensibilidad: rinorrea, edema angio-neurotico, urticaria, asma, hasta edema laringeo, bronco

constricción, hipotensión y shock anafiláctico. ASA

es la que mas pro-duce fenómenos alérgicos

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• Posiblemente por desvio del metabolismo para formar mayores cantidades de leucotrienos

AINEs

Criterios de elección:

– Efecto buscado: • Analgésico, antipirético, antiinflamatorio, anti-

agregante plaquetario

– Edad del paciente – Estado patológico – Duración del tratamiento

Selectivos COX-2

Selectivos COX-2

Generalidades:

– La idea del bloqueo selectivo COX-2, que media la actividad antiinflamatoria, sin bloquear la actividad

beneficiosa de la COX-1, genera la aparición de los

coxib como nuevos agentes terapéuticos.

COXIBs

•Generalidades: • Celecoxib Celebra®, Rofecoxib Ceoxx®,

Valdexocib Bextra®, Parexocib Pro-Bextra®

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• Inhibidores selectivos de la Cox-2 • Inhibición selectiva de la Cox-2 disminuye el riesgo

de gastritis y úlcera en el uso prolongado

30/09/2004 Merck anuncia el retiro voluntario

de Ceoxx® (Rofecoxib) a nivel mundial

7/04/2005 Pfizer aceptó el pedido de retirar

el Bextra (Valdexocib) del mercado "debido a

que la relación riesgo-beneficio de ese

medicamento es negativa", dijo la (FDA).

COXIBs

Generalidades:

Hay un aumento del riesgo de aparición de eventos adversos cardiovasculares (infartos al

miocardio, trombosis coronaria y/o

cerebrovascular) para todo el grupo de

antiinflamatorios no-esteroidales del grupo de

los COXIBs. Puede encontrarse una asociación

entre la dosis, el tiempo de uso y la

probabilidad de sufrir un evento cardiovascular.

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