Farmacología de Placa Motora - Apuntes - Farmacología, Apuntes de Farmacología. Universidad Nacional Andrés Bello
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Universidad Andrés Bello (UNAB). Apuntes de farmacología. La placa motora, dentro de sus similitudes con el SNA, tiene como NT principal a la ACh, con respecto a la placa motora se relaciona con los músculos esqueléticos...
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Clase Nº13 - Tópicos de Farmacología - Farmacología de Placa Motora 29/09/2009

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Farmacología de Placa Motora

La placa motora, dentro de sus similitudes con el SNA, tiene como NT principal a la ACh, con respecto a la placa motora se relaciona con los músculos esqueléticos y no a los músculos lisos. La unión neuromuscular es atípica en lo que respecta al sistema nervioso:

 Generalmente en el SNC, por ejemplo, las sinapsis son de una neurona para miles de otras neuronas.

 En la unión neuromuscular una célula muscular implica una motoneurona, es decir, cada célula o fibra muscular está inervada por una motoneurona, se establece una sinapsis atípica, lo que no permite integración como en el SNC.

Otra diferencia entre la unión neuromuscular y una sinapsis excitatoria normal en el SNC es que generalmente, en el SNC el potencial sináptico es muy bajo, es sub-umbral, en cambio el potencial de placa terminal generalmente se produce un potencial de acción. Por otro lado, siempre en una estimulación de la placa motora no hay ningún NT inhibitorio, como si los hay en el SNC, en él se encuentran presentes neuronas inhibitorias y excitatorias. Fármacos en la Placa Motora Puede haber tres situaciones farmacológicas al establecerse la sinapsis entre la motoneurona y una célula muscular (o en una sinapsis del SNC):

Drogas de acción pre sináptica

Drogas de acción post sináptica o Bloqueadores no despolarizantes o Bloqueadores despolarizantes

Anticolinesterásicos Dentro de los receptores colinérgicos existen receptores muscarínicos y nicotínicos, los muscarínicos están ubicados preferentemente a nivel post sináptico en el SNA periférico, en cambio el receptor nicotínico se ubica en el ganglio y en la placa motora, así como a

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nivel del SNC. En el terminal neuromuscular se encuentra presente el receptor nicotínico, este receptor posee ciertas características:  Es un receptor ionotrópico, que permite la entrada de Na+ y la salida de K+.  El receptor es activado con dos moléculas de ACh, se abre el canal y se produce el

cambio de iones para generar la acción a nivel muscular. En la unión neuromuscular existe una liberación constante de ACh (la ACh actúa por impulsos en el SNS), esa liberación constante mantiene el tono muscular. La liberación de ACh se realiza por quantums que deben poseer una cantidad necesaria para producir una contracción de la fibra muscular, normalmente la liberación cuántica espontánea es muy baja, produce un potencial de placa en miniatura que no contrae al músculo, es necesaria una liberación masiva de quantums de ACh para producir el potencial de placa excitatorio que produce el potencial de acción y la contracción de la fibra muscular.

Normalmente llega el estímulo por la fibra pre sináptica, lo que provoca la entrada de Ca2+ y como consecuencia se liberen masivamente por exocitosis los quantums de ACh. La ACh actúa con dos moléculas por cada receptor nicotínico y va a producir la entrada de Na+ y la salida de K+, de esta manera se produce el potencial de placa excitatorio que produce el potencial de acción. Receptor Nicotínico El receptor nicotínico es un receptor de membrana ionotrópico que está compuesto por cinco subunidades: 2α, 1β, 1γ, 1δ. El receptor encierra un canal interno que permite la entrada o salida de iones, normalmente el canal está cerrado, cada subunidad tiene las alaninas hacia adentro y estas cierran el canal. Cuando llega un impulso y la ACh se une a

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las subunidades α se produce un cambio conformacional en los residuos de leucina y se abre el canal, lo que permite la entrada de Na+ y la salida de K+ y se produce el potencial de placa excitatorio, lo que provoca la contracción de la musculatura. La llegada del impulso permite la entrada del Ca2+ a nivel pre sináptico, que permite que se liberen los quantums de ACh, que debe presentarse en una cantidad adecuada para producir el potencial de placa excitatorio, cuando la cantidad de ACh liberada es pequeña se produce el potencial en miniatura, que no produce la contracción muscular. La unión de dos moléculas de ACh por receptor post sináptico nicotínico induce la entrada de Na+ y salida de K+ produciéndose la contracción. La activación del receptor nicotínico es corta, rápidamente queda libre por desactivación, es decir, la ACh deja de estimular al receptor, son liberadas las dos moléculas y el receptor queda nuevamente libre para volver a contraer la fibra muscular. La desactivación de la ACh la produce el metabolismo a nivel pre sináptico a la acetilcolinesterasa:

 Por el metabolismo de la ACh se produce acetato y colina, la colina es re captada en un 50% para su reutilización en la síntesis de ACh, por transporte activo ingresa a los quantums.

Drogas de Acción Pre-sináptica Estas drogas pueden ser tres: 1. Hemicolinio: Impide la entrada de colina al terminal pre sináptico, es un antagonista

de la ACh, no se produce contracción. 2. Vesamicol: Inhibe el transporte activo de ACh para producir los quantums de ACh, hay

bloqueo de la placa motora. 3. Toxina Botulínica: Impide la liberación de ACh por exocitosis desde el terminal pre

sináptico, no hay ACh a nivel del espacio sináptico. Drogas de Acción Post-sináptica Actúan en los receptores nicotínicos, pueden ser de dos tipos: Bloqueadores no-despolarizantes o antagonistas competitivos:

 D-tubocurarina (curare): Ocupa los receptores nicotínicos que emplea la ACh, se une el sitio de unión del NT, impide la contracción de la fibra muscular. Bloquea la

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placa neuromuscular en más del 70-80% de los receptores. Si se aumenta la cantidad de ACh se desplaza la sustancia del receptor nicotínico.

Bloqueadores despolarizantes o agonistas:

 Succinilcolina: En un principio, como fármaco agonista, ocupa los mismos sitios donde se une la ACh, produciendo por lo tanto la misma acción. La unión de la succinilcolina con el receptor es más poderosa y se mantiene en el sitio, por lo tanto en una segunda fase presenta una acción antagonista debido al cese de su acción provocando la relajación de la fibra muscular, permanece en el receptor.

Anticolinesterásicos Interfieren el metabolismo de la ACh, son inhibidores de la acetilcolinesterasa, anulan la actividad enzimática permitiendo la permanencia por mayor tiempo en el espacio sináptico de la ACh produciéndose una mayor acción de la misma:

 Neostigmina: Inhibe la AChE Bloqueadores Neuromusculares Actúan a nivel del receptor post sináptico produciendo un efecto no-despolarizante o un efecto despolarizante. Son usados en procesos quirúrgicos para producir la relajación total de la musculatura estriada, como por ejemplo: D-tubocurarina (no se usa en clínica), pancuronio, vecuronio, y succinilcolina. No tienen efectos a nivel del SNC. Se clasifican según su mecanismo de acción en:

No despolarizantes o competitivos: D-tubocurarina, pancuronio, vecuronio

Despolarizantes: Succinilcolina o Bloqueo Fase I (Despolarizante): Acción agonista o Bloqueo Fase II (Desensibilización): Acción antagonista

Se clasifican según la duración de su acción en: Acción Ultracorta: (5-8 min), Succinilcolina Acción Corta: (8-20 min), Mivacurio Acción Intermedia: (20-40 min), Atracurio, Rocuronio, Vecuronio Acción Larga: (45-60 min), Pancuronio

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Secuencia de Parálisis Fláccida Cuando los bloqueadores despolarizantes y no-despolarizantes actúan se produce una parálisis fláccida, en el tiempo de acción de la sustancia se produce el bloqueo de la placa motora y la relajación de la musculatura estriada: 1. Relajación de musculatura fina de cara y cuello (laríngeos y faríngeos) 2. Relajación de musculatura de las extremidades 3. Relajación de musculatura de tronco 4. Relajación de musculatura involucrada en la respiración (intercostales, diafragma) En una intervención en la que se aplican bloqueadores el paciente debe estar previamente intubado para evitar el colapso de la vía aérea. Desde que se administra el fármaco por vía endovenosa se relajan los músculos de cara y cuello y al final la musculatura de la respiración. Cuando se deja de administrar el fármaco la recuperación es inversa, lo primero que se recupera son los intercostales y el diafragma y al final los músculos laríngeos y faríngeos. Bloqueadores Competitivos (No-despolarizantes) Si se administra alguno de estos fármacos por vía oral no se produce ninguna acción bloqueadora sobre la placa motora, para ejercer un efecto deben ser administrados por vía oral o intramuscular. Su farmacocinética consiste en:  Absorción: Tienen una muy baja liposolubilidad, casi nula absorción oral y por lo

tanto no se producen efectos tóxicos por esta vía.  Distribución: La distribución es escasa, no atraviesan la BHE, la barrera placentaria,

no aparecen en la leche materna debido a la baja liposolubilidad.  Eliminación: La eliminación de estos fármacos puede ser renal, hepática o por

colinesterasas específicas o inespecíficas dependiendo del fármaco. Estas sustancias utilizadas en clínica tienen efectos adversos como cualquier fármaco. Dentro de las reacciones adversas que tienen los bloqueadores competitivos, y en especial la d-tubocurarina, destacan:

Liberación de Histamina, que produce: bronco espasmo, hipotensión, aumento de las secreciones salivales y bronquiales.

Efecto inotrópico negativo, disminuye el efecto contráctil del músculo cardiaco.

Bloqueo ganglionar, a nivel ganglionar también hay receptores nicotínicos, dependiendo de la dosis pueden o no producir el bloqueo.

Baja el tono y la motilidad gastrointestinal, debido al bloqueo ganglionar.

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Todos los efectos o reacciones adversas de los bloqueadores competitivos son bloqueados o contrarrestados parcialmente por la atropina. En las intervenciones quirúrgicas se administra atropina junto al bloqueador para evitar las reacciones adversas. Los bloqueadores, al ocupar los receptores nicotínicos donde la ACh actúa, generan un efecto competitivo con la ACh, es decir, si se aumenta la cantidad de ACh se puede revertir el efecto de los bloqueadores neuromusculares, son los únicos que tienen antagonistas. Cuando se produce alguna complicación por causa de algún bloqueador se administra otro fármaco que aumente los niveles de ACh, como por ejemplo la neostigmina por administración endovenosa. Efectos Cardiovasculares de Bloqueadores Competitivos

 Tienen un efecto inotrópico negativo

 Pueden producir descenso de la presión arterial y descenso de la frecuencia cardiaca debido a la acción nicotínica ganglionar de estos fármacos a dosis mayores (se produce también un bloqueo muscarínico).

Bloqueadores No-competitivos (Despolarizantes) La única sustancia considerada en esta clasificación es la succinilcolina, es el único fármaco que se emplea en clínica como bloqueador de la placa motora: Succinilcolina: Es una sustancia que no tiene antagonista, aunque se aumente la cantidad de ACh no se logra desplazar a la succinilcolina de su unión con el receptor. Este fármaco no tiene absorción por vía oral, solamente se administra en forma endovenosa, su acción es ultracorta, tiene un rápido metabolismo por acción de las colinesterasas plasmáticas. Características  Se administra por vía endovenosa  La relajación máxima se obtiene rápidamente, a los 2 minutos, pero la duración no

va más allá de los 5 minutos.  Se administra por fleboclisis para alargar el tiempo de acción de la succinilcolina  Normalmente cuando el efecto de la succinilcolina es máximo hay una apnea, pero

esta es reversible. Efectos Adversos

 Generalmente se producen a nivel cardiovascular, produce bradicardia o arritmia

 En un principio se producen fasciculaciones debido a la contracción de la fibra muscular, luego se produce la relajación.

 Aumenta la presión intraocular

 Produce liberación de histamina al igual que los bloqueadores competitivos

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 Existe un potencial desarrollo de producir hipertermia maligna, se aumenta la Tº corporal que puede incluso inducir la muerte del paciente.

Contraindicaciones El uso de la succinilcolina se contraindica en:

 En pacientes con glaucoma

 En poli traumatizados

 En quemados La succinilcolina produce aumento de la liberación de K+, generalmente en cuadros de poli traumatizados y quemados hay una mayor liberación de K+, por lo tanto el paciente en esas condiciones no puede quedar sin K+ en el organismo. Por el aumento de la presión intraocular se contraindica en pacientes con glaucoma. Usos Clínicos de Bloqueadores Neuromusculares  Se usan en cualquier intubación traqueal para relajar la musculatura estriada  Para producir relajación total de la musculatura en las intervenciones quirúrgicas  Se usan en algunos casos de endoscopía para facilitarla  En algunos casos para facilitar la respiración mecánica (traumatizados, ahogados,

etc.)  Se utilizan en algunas terapias electroconvulsivas, en los casos de esquizofrenia o

psicosis refractaria se relaja la musculatura estriada para facilitar la terapia.  En algunos arreglos de fracturas, sobre todos en las múltiples para relajar la

musculatura y posicionar los huesos.  Rara vez se utilizan en tratamientos ginecológicos.

Diferencias Entre Bloqueadores Neuromusculares

1. En el caso de los bloqueadores no despolarizantes (competitivos) no hay fasciculaciones y hay un antagonista, estos son inhibidores de AChE.

2. En los bloqueadores despolarizantes (no competitivos) se presentan

fasciculaciones en un principio y no hay reversión del efecto aunque se aumente la ACh, los inhibidores de AChE no revierten la unión o el efecto de estas sustancias.

3. Los anticolinesterásicos como la neostigmina aumentan la cantidad de ACh disponible en la placa, se produce mayor competencia por el receptor en el caso de presentarse un bloqueador competitivo.

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muy buena información
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