Fisiología médica segundo de medicina (renal, respiratorio, cardiovascular, reproductor, sangre), Ejercicios de Fisiología. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
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Fisiología médica segundo de medicina (renal, respiratorio, cardiovascular, reproductor, sangre), Ejercicios de Fisiología. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)

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Asignatura: Fisiologia, Profesor: Casimiro Javierre, Carrera: Medicina, Universidad: UAB
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Fisiología médica II (2º medicina) [PN]

APUNTES DEL SEMESTRE - 2º de MEDICINA

Fisiología médica II

Cristóbal Muñoz Pérez

UNIVERSITAT de BARCELONA

TEMARIO

1. Eje hipotálamo-hipófisis-gónadas

2. A. F. del ap. reproductor masculino

3. A. F. del ap. reproductor femenino

4. Sangre

5. Eritrocitos y hemoglobina

13. Control de la frecuencia cardíaca

14. Circulación coronaria

15. Sist. circulatorio y microcirculación

16. Control de la circ. periférica

17. Sistema linfático y venoso

SEMINARIOS

(1)

(4)

(12)

(28)

(34)

(85)

(88)

(102)

(111)

S2. Casos de renal (1-4)

S1. Seminarios I y II cardiovascular

(162)

(159) S3. Seminarios de respiratorio (I-II) (173)

CAMPUS de BELLVITGE

6. Metabolismo del hierro

7. Grupos sanguíneos

8. Hemostasia

9. Sistema cardiovascular

10. Ciclo cardíaco

(44)

(46)

(49)

(59)

(61)

11. Electrofisiología cardíaca (68)

18. Sistema renal

19. Procesos de transporte renal

20. Concentración y dilución de la orina

21. Regulación de la función renal

22. Transporte de potasio

23. Transporte de ácidos y bases

(115)

(130)

(132)

(136)

12. Gasto cardíaco (80) 24. Aparato respiratorio (139)

(94)

(127)

(120)

FISIOLOGÍA MÉDICA II

1. EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-GÓNADAS

La función reproductiva está muy regulada por el hipotálamo. Como ya sabemos por Fisiolo- gía I y otras materias, el hipotálamo es el centro rector de la respuesta tanto vegetativa como endocrina. Justo por debajo del hipotálamo está la hipófisis (o glándula pituitaria), que consta de dos lóbulos: uno anterior (adenohipófisis), y otro posterior (neurohipófisis). La hipófisis posterior está unida al hipotálamo mediante el tallo hipofisario, que con- tiene axones originados en los núcleos hipotalámicos (núcleos paraventricular y supraóptico). La hipófisis posterior almacena y segrega dos hormonas: la antidiurética (ADH o vasopresina) y la oxitocina (llegan por transporte axonal). La hipófisis anterior no se encuentra conectada directamente con el hipotálamo, sino que se conecta a él mediante los vasos sanguíneos de la circulación portal hipofisaria. El hipo- tálamo sintetiza hormonas (factores) hipotalámicas liberadoras e inhibidoras que llegan a la ade- nohipófisis y que inciden sobre distintas poblaciones celulares, provocando que se estimule o inhiba la liberación de las hormonas formadas por estas células. Existen cinco grandes po- blaciones celulares (en clase se habló de céls. neurosecretoras):

Las células gonadotropas representan entre el 10 y el 15% del total que hallamos en la ade- nohipófisis. A grosso modo, sabemos que las dos hormonas liberadas por estas células tienen efectos sobre las gónadas tanto masculinas como femeninas. Más concretamente, la FSH fa- vorece la espermatogénesis o la foliculogénesis, mientras que la LH actúa sobre las céls. de Leydig (que forman testosterona) o sobre las céls. de la teca (que forman estrógenos y progesterona).

Hormona liberadora de gonatropina (GnRH)

La GnRH es una decapéptido que tiene una vida media muy corta (un par de minutos). Las neuronas hipotalámicas encargadas de secretar GnRH tienen un origen común con las neu- ronas olfatorias, por lo que hay una evidente relación entre el sistema reproductor y el olfatorio. Es por eso que mujeres que conviven durante mucho tiempo, llegan a sincronizar sus ciclos menstruales (feromonas). Se sabe que si se aplican feromonas de una mujer en la fase folicu- lar a otra, ésta última verá como sufre un pico de LH y su menstruación se acorta.

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Poblaciones celulares de la adenohipófisis Céls. gonadotropas Son las encargadas de formar la hormona luteinizante (LH) y la foliculoestimulan-

te (FSH), ante la recepción de GnRH (o LHRH) Céls. lactotropas Forman prolactina (PRL). Tienen dos factores hipotalámicos que inciden sobre su

secreción: PRH (↑secreción) y PIH (↓secreción; es dopamina). Céls. adrenocorticotropas Forman la hormona adrenocorticotropa (ACTH). La CRH estimula su liberación. Céls. somatotropas Forman la hormona del crecimiento (GH). Tienen dos factores hipotalámicos que

inciden sobre su secreción: GHRH (↑secreción) y GHIH (↓secreción; es somatos- tatina).

Céls. tirotropas Forman la tirotropina (TSH). Tienen dos factores hipotalámicos que inciden sobre su secreción (véase Fisiología I): TRH (↑secreción) y GHIH (↓secreción).

La secreción de GnRH, y por ende la liberación de FSH y LH, es pulsátil. Con ello se quiere evitar que las céls. gonadotropas se desensibilicen. Las pulsaciones lentas de GnRH tienen una mayor incidencia sobre la liberación de FSH mientras que las rápidas afectan más a la LH.

Regulación de la secreción de GnRH

Existen varios elementos que modifican el ritmo de secreción de GnRH por parte del hipotá- lamo. A continuación se describen los más importantes:

Diferenciación sexual

Los cromosomas sexuales son los que determinan el sexo de una persona (XX: mujer; XY: hombre). Hasta la séptima u octava semana del desarrollo, las gónadas son bipotenciales y están formadas por dos conductos accesorios (de Wolff y de Müller). Cuando la gónada se dife- rencie únicamente quedará uno de los dos conductos. El gen SRY (Eng: sex-determining region Y) es el que determinará que la gónada se vuelva masculina (y su ausencia que sea femenina). Este gen da lugar a la proteína SRY (factor determinante del testículo), que hace que la gónada pase a ser un testículo. Los testículos dan lugar a tres hormonas: (a) hormona antimulleriana (o AMH, formada por las céls. de Sertoli); (b) testosterona (formada por las céls. de Leydig); y (c) dihidrotestosterona (o DHT, formada a partir de la testosterona gracias al enzima 5α-reductasa). La AMH hace que los conductos de Müller degeneren, dejando a los de Wolff. Los conductos de Wolff dan lugar al epidídimo, el conducto deferente y la vesícula seminal. Más adelante, la testosterona controla la bajada de los testículos desde el abdomen al escroto. La DHT es la encargada de la diferenciación de los genitales masculinos externos. Los embriones femeninos verán como sus conductos de Wolff degeneran (al no haber testosterona) y los de Müller permanecen intactos, dando lugar a la vagina, el útero y las

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Factores reguladores de la liberación de GnRH Sistema catecolaminérgico La noradrenalina aumenta la secreción mientras que la serotonina (5-HT) y la

dopamina la inhiben. Opiáceos endógenos Las endorfinas, encefalinas y dinorfinas inhiben. Neuropéptidos Cuando los niveles de estrógenos son normales, los neuropéptidos (como el NP-

Y) estimulan la secreción de GnRH. Si no son normales entonces inhiben. CRH La hormona liberadora de corticotropina y los glucocorticoides inhiben la libera-

ción de GnRH. GABA En función de la clase de receptor con la que interacciones, estimula o inhibe. PRL La prolactina inhibe la liberación de GnRH. Feedback Feedback largo: los esteroides sexuales formados por las gónadas (estrógenos y

progestágenos) inhiben la GnRH. No obstante, las céls. hipotalámicas responsa- bles de la liberación de GnRH son poco sensibles a dichos esteroides. Para resol- verlo, en su membrana tienen unos enzimas con actividad hidroxilasa que con- vierten los estrógenos en catecolestrógenos (y éstos sí que inciden más). Feedback corto: las gonadotropinas (FSH y LH) actúan sobre la liberación de GnRH. Por definición, un feedback corto es: “una hormona de la hipófisis anterior inhibe la liberación de su hormona hipotalámica” (Netter pág. 312)

Feedback ultracorto: la secreción de GnRH inhibe su propia liberación.

trompas de Falopio. La ausencia de DHT hace que no se desarrollen genitales externos mas- culinos.

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2. ANATOMÍA FUNCIONAL DEL APARATO REPRODUCTOR MASCULINO

Introducción - conductos

El aparato reproductor masculino está forma- do por unos elementos internos y otros exter- nos. Los internos son: (a) testículos, (b) vías ge- nitales extratesticulares (epidídimos, conductos deferentes), y (c) glándulas anexas (vesículas seminales, próstata y glándulas bulbouretrales o de Coowper). Los elementos externos son el escroto y el pene. Los testículos se encuentran fuera de la cavidad abdominal (temperatura 2-3 ºC por debajo de la corporal) y se forman a partir de unas estructuras cercanas a los riñones. El pa- rénquima testicular consiste en numerosos túbulos seminíferos donde se produce la esper- matogénesis. Desde éstos, los espermatozoides pasarán por toda una serie de conductos: los túbulos rectos, la rete testis, los conductos efe- rentes (hasta aquí dentro del testículo), el epi- dídimo, el conducto deferente, y finalmente la uretra.

Glándulas anexas

Como ya hemos dicho, existen toda una serie de glándulas accesorias en el aparato repro- ductor masculino:

(a) Vesículas seminales. Las vesículas seminales forman un fluido alcalino rico en fructosa (soporte energético para los espermatozoides), prostaglandinas (favorecen contraccio- nes uterinas, por lo que se facilita el transporte de espermatozoides), y fibrinógeno (se forma un coágulo)1. Aquí se forma el 60% del semen.

(b) Próstata. La próstata forma un líquido blanquecino con ácido cítrico y enzimas que hacen coagular al semen. Aquí se forma el 30% del semen y sin próstata los esper- matozoides serían inviables.

(c) Gl. de Coowper. Secretan un líquido lubricante alcalino que protege a los esperma- tozoides y lubrica el glande durante el acto sexual. Se forma el 10% del semen.

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1 En clase se comentó que el coágulo de semen que se forma tras la eyaculación retiene cerca del 90% de los espermatozoides y sirve a modo de selección. Según el Guyton (pág. 976) la función de este coágulo es mante- ner el semen en las regiones profundas de la vagina, donde está situado el cuello uterino.

Aparato reproductor masculino. (Guyton pág. 973). En clase se detalló que el conducto deferente se ensancha y da lugar a la ampolla. Recordemos que todo esto se detalla más organografía (tema 19).

La alcalinidad de las secreciones de las glándulas anexas es importante para así neutralizar el pH ácido de la vagina con el que se encontrarán los espermatozoides tras ser eyaculados.

Túbulos seminíferos

Los túbulos seminíferos están constituidos por una luz central revestida de un epitelio seminí- fero. El epitelio seminífero podría clasificarse como estratificado y está formado por dos po- blaciones celulares: (a) las células de Sertoli, y (b) las células espermatogénicas. Por la parte ex- terna del epitelio hay una membrana basal y una pared formada por fibras de colágeno, fi- broblastos y células mioides contráctiles. La mayor parte de las células del epitelio germinal son las células espermatogénicas, que están dispuestas de manera que las más indiferenciadas están en la periferia del túbulo seminífero (espermatogonias) y las más diferenciadas están casi en contacto con la luz o di- rectamente en la misma (espermatozoides). El proceso por el cual las espermatogonias pasan a ser espermatozoides es lo que se conoce con el nombre de espermatogénesis.

Espermatogénesis. El proceso se describe con más detalle en organografía, pero a grosso modo es el que se comenta a continuación. Espermatogonias (2n) hay de dos clases: A y B. Las A son las que proliferan

por mitosis (céls. madre) y las B están diferenciadas (pasan a ser espermatocitos primarios 2n). Los es- permatocitos 1º entran en meiosis y dan: dos espermatocitos 2º (primera división) y despúes al proseguir

la meiosis cuatro espermátidas (segunda división). Se observan puentes citoplasmáticos.

El paso desde espermátida (n) a espermatozoide es lo que se conoce como espermiogénesis, proceso que se caracteriza por el aplanamiento del núcleo y la condensación de la cromati- na, la formación del acrosoma a partir del aparato de Golgi, la migración de los centríolos para formar un flagelo, la migración de las mitocondrias, y el desprendimiento de parte del citoplasma (los cuerpos residuales son captados por las céls. de Sertoli). La espermatogénesis al completo dura una 74 días aproximadamente. Atención, en un inicio los espermatozoides no son móviles. Se pasarán unas dos se- manas en el epidídimo donde adquirirán una motilidad parcial (insuficiente para fecundar al óvulo). La motilidad completa la obtienen en el tracto reproductor femenino.

Células de Sertoli

Las células de Sertoli se proyectan desde la lámina basal hasta la luz del túbulo. Emiten unas prolongaciones laterales que se conectan entre sí (las de las distintas células) por medio de uniones oclusivas (tight). Estas uniones, debido a su alta impermeabilidad, forman la barrera hematotesticular, que separa la sangre de la serie espermatogénica. En un principio, se creía que las células de Sertoli únicamente ejercían una función de soporte. Conforme se han ido estudiando, se han descubierto diferentes funciones: (a) control de la espermatogénesis, (b) producción de sustancias que regulan los niveles de FSH; (c) regulación del metabolismo de las céls. germinales (serie espermatogénica); (d) transporte de sus- tancias dentro del túbulo seminífero; (e) formar la barrera hematotesticular; y (f) fagocitar los cuerpos residuales.

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Las céls. de Sertoli son sensibles a la FSH (tienen receptores), formando toda una serie de sus- tancias nada más recibirla:

(1) Lactato. Intermediario metabólico (2) Transferrina y ceruloplasmina. Metabolitos empleados por las céls. germinales. (3) ABP. La ABP (Eng: androgen-binding protein) se une a la testosterona para que ésta

pase a ser dihidrotestosterona. (4) Otros. Como factores de crecimiento (FGF), somatomedina C (IGF-1), clusterina,

factor de crecimiento seminífero (SGF: favorece el crecimiento de las céls. de Serto- li), factor de las céls. madre (estimula la división de las espermatogonias antes de entrar en meiosis), inhibina y activina (menor cantidad).

Células de Leydig

Las céls. de Leydig derivan de los fibro- blastos y constituyen un 20% de las cé- lulas que encontramos en el testículo (están en el tejido conectivo intersticial). Se encargan de formar testosterona y pe- queñas cantidades de estradiol 17β. La testosterona se forma a partir del colesterol, el cual se forma en los microsomas de la célula de Leydig a par- tir del acetato. Una vez tenemos coleste- rol en el interior de la cél. de Leydig, és- te pasa a la mitocondria para dar lugar a los precursores de la testosterona, que pa- sarán otra vez al microsoma para dar la testosterona (y el estradiol)2. Las céls. de Leydig no las vamos a encontrar en niños, por lo que no tendrán testosterona en su organismo. No obstante, se sa- be que durante el primer año de vida, el neonato tiene un pico de testosterona por causa desconocida. Además, durante el desarrollo embrionario es obvio que el feto debe tener tes- tosterona: para la diferenciación sexual (evitar que los conductos de Wolff degeneren).

Relación entre las diferentes células

Existe una relación entre las diferentes células del testículo: - Las FSH actúa sobre las céls. de Sertoli, favoreciendo la espermatogénesis y haciendo

que las céls. de Leydig expresen más receptores para la LH. - La LH actúa sobre las céls. de Leydig, haciendo que formen testosterona (que tiene

varios efectos, entre ellos incidir sobre las céls. de Sertoli).

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2 La testosterona pasa a estradiol por acción de la FSH y a DHT por acción del enzima 5α-reductasa.

Concentraciones plasmática de testosterona (rojo) y pro- ducción de espermatozoides (azul). (Guyton pág. 981).

- Las céls. mioides tienen receptores para la testosterona y con sus contracciones se favorece que las células de la serie espermatogénica vayan avanzando hacia la luz. Además, activan a las céls. de Sertoli.

Formación y transporte de la testosterona

La testosterona se forma a partir del colesterol en las céls. de Leydig. Cuando la LH interacciona con los receptores para la LH de las céls. de Leydig, se da una cascada de señalización intracelular que cul- mina con un aumento del cAMP. El aumento de es- te segundo mensajero provoca: (a) activación de las proteínas StAR, (b) aumento de la producción de otras proteínas, y (c) promueve la renovación celular. El punto que nos interesa es la activación de las pro- teínas StAR, ya que permite la entrada del colesterol a la mitocondria, y que éste pueda transformarse pregnenolona. Esta pregnenolona saldrá de la mitocondria para volver al microsoma y así formar dehidroepiandrosterona y androstenedio- na. Finalmente, a partir de la androstenediona se forma la testosterona. En función de la etapa vital en la que se encuentra el hombre, la producción de tes- tosterona es una u otra. A continuación se describen los principales picos:

- Desarrollo fetal. Hacia los dos primeros meses de vida hay un pico de testosterona inducido por la gonadotropina coriónica humana (hCG). Esto permite que los conductos de Wolff no degeneren y que se formen las gónadas masculinas. Después del primer trimestre de embarazo, la hCG decae y con ella los niveles de testosterona.

- Infancia. A excepción del primer año vida (por causas desconocidas), no hay forma- ción de testosterona. Una teoría que explica la aparición de testosterona en el primer año de vida es por inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario (no hay mecanismo de feedback negativo).

- Pubertad. En la pubertad hay una secreción de GnRH en forma de picos que se dan a lo largo de la noche (y por tanto, si hay picos de secreción de GnRH, lo mismo ocurre con la FSH y la LH). A medida que la pubertad avanza, los picos de GnRH también se observan durante el día.

- Ritmo circadiano. Una vez los picos aparecen durante la noche y el día, ya hablamos de un ritmo circadiano. El máximo de dicho pico está a primera hora de la mañana (6.00 h - 8.00h) y el mínimo hacia la noche (20.00h - 22.00h).

Al pasar a la sangre, la testosterona puede ir en tres formas distintas: (a) conjugada una globu- lina sexual (SHBG; sex hormone binding globulin); (b) conjugada con la albúmina (aunque la testosterona tiene menos afinidad por ésta); o (c) libre. Para hacernos una idea, el 60% viaja en las globulinas sexuales, entre el 20 y el 40% en albúmina y únicamente entre el 1 y el 3% viaja libre. Dura en sangre unos 30 minutos y actúa sobre diferentes órganos diana.

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Atención, las mujeres también forman testosterona: producen un poco en la zona reticular de la corteza suprarrenal. Para hacernos una idea de lo poco que se forma, en un hombre úni- camente representa el 5%3 del total de testosterona formada. En la sangre, la testosterona puede llegar a una célula diana (y producir toda una serie de efectos), puede llegar a una célula que no sea diana y ser degradada, o puede ser trans- formada en androsterona y dehidroepiandrosterona en el hígado. Estos dos últimos metabolitos son conjugados con glucorónicos y son excretados junto a la bilis o la orina.

Mecanismo molecular de la testosterona

La testosterona es un esteroide, por lo que puede pasar por difusión a través de las membra- nas biológicas. Si pasa al interior de una célula diana, automáticamente será transformada en dehidrotestosterona gracias al enzima 5α-reductasa. Una vez tenemos DHT, éste se une al re- ceptor de andrógenos (AR)4, que en realidad es un factor de transcripción que será fosforilado y dimerizará para irse hacia el núcleo. Una vez en el núcleo contactará los elementos de res- puesta a andrógenos (ARE) y se incrementará la expresión del PSA, se incrementa el crecimiento y se aumenta la supervivencia. Atención, para aquella testosterona que no viaja libre por la sangre (ya sea en albúmi- na o una globulina5 sexual), precisará de un receptor de membrana para ser interiorizada.

Regulación testicular

Tanto la FSH como la LH, producidas en las céls. gonadotropas de la hipófisis anterior, son glucoproteínas6 formadas por dos cadenas (alfa y beta) codificadas en genes ubicados en cromosomas distintos. Los receptores para la FSH y la LH están acoplados a proteínas G, im- plicando un aumento del cAMP intracelular y la activación de la fosfolipasa C y A2. A conti- nuación se describen los diferentes efectos de la FSH:

- En función de la madurez. En función de si la gónada está más o menos madura, la FSH tendrá un efecto u otro. En gónadas inmaduras aumenta el número de céls. de Sertoli así como la longitud de los túbulos seminíferos. En gónadas maduras aumenta la pro- ducción de la ABP, que se encargará de transportar la testosterona por el túbulo seminí- fero.

- Estimulación de la espermatogénesis. La FSH estimula la espermatogénesis incrementan- do la producción, por parte de la cél. de Sertoli, de transferrina, ceruloplasmina, lac- tato, inhibina, etc.

- Espermatogonia espermátida. En presencia de testosterona, la FSH estimula este paso. - Favorece la unión entre la cél. germinal y Sertoli. Gracias a que se incrementa la produc-

ción de F-actina y vinculina.

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3 Es insuficiente para desarrollar los órganos sexuales masculinos.

4 El AR también puede unirse a la testosterona, pero con menor afinidad.

5 Las globulinas también transportan el 17β-estradiol. La ABP es familia de la SHBG.

6 Se comentó en clase que guardan similitud estructural con la hCG y la TSH.

- Disminución de mRNA. La FSH disminuye los mRNA que, traducidos, dan lugar a los receptores para la DHT. Con esto logramos una desensibilización que dura unas 16h.

- Producción de SCF. La FSH hace que las céls. de Sertoli formen el ligando SCF, que se une al protooncogen c-kit ubicado en las células germinales. La interacción entre es- tos dos elementos estimula el crecimiento y la diferenciación de las céls. germinales.

- Inhibina. Después de la fagocitosis de los cuerpos residuales, la FSH estimula produc- ción de inhibina (y en menor cantidad de activina) para así regular la producción de FSH.

A modo de apunte se comentó que las céls. de Ser- toli tienen receptores para la vitamina D, la triyodo- tironina (T3) y el ácido retinoico, elementos necesa- rios para el desarrollo de las céls. germinales. En cuanto a los efectos de la liberación de LH, que ya se dijo que se secretaba a modo de pul- sos secretores para evitar una desensibilización, co- mentar que va a ser la responsable de la diferencia- ción de los fibroblastos en céls. de Leydig al inicio de la pubertad (pico de LH) así como también de la producción de testosterona por parte de estas célu- las. La testosterona tiene un efecto de retroalimenta- ción negativa sobre el hipotálamo y concretamente sobre la liberación de LH por parte de la adenohipófisis.

Inhibina

Antes hemos que las céls. de Sertoli forman inhibi- na tras la fagocitosis de cuerpos residuales y tam- bién un poco de activina. La adenohipófisis forma bastante activina y poca inhibina. Tanto la activina como la inhibina son unos factores de crecimiento y diferenciación que pertenecen a la familia del TGF-β. La activina estimula la secreción de FSH y la inhi- bina frena la liberación de GnRH y FSH.

Regulación hipotalámica

A pesar de que a lo largo de este tema ya se ha ido haciendo mención de todo aquello que regula al hipotálamo y la hipófisis, a continuación vamos a enumerar todos los factores que inciden sobre el hipotálamo y afectan a la liberación de GnRH. Las neuronas liberadoras de la GnRH están bajo un control directo por parte de las neuronas kiss, que se encargan de liberar la kisspeptina (estimula la liberación de GnRH). A su vez, las neuronas kiss son estimuladas por la leptina, que como ya sabemos es formada por

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Regulación por retroalimentación del eje hi- potálamo-hipofisario-testicular del varón.

los adipocitos. La liberación de GnRH se produce durante unos minutos cada 1 a 3h. Si la frecuencia de secreción aumenta, la acción de las hormona gonadotrópicas disminuye (de- sensibilización). Además del control directo por parte de las neuronas kiss, existen mecanis- mos de feedback que sería interesante conocer:

- Feedback ultracorto. Es aquel en que se controla la liberación de GnRH por parte de un metabolito que se forma en el mismo hipotálamo (dopamina, noradrenalina, 5-HT, melatonina, prostaglandinas, endorfinas, óxido nítrico, etc) o la propia GnRH. La GnRH inhibe su propia liberación.

- Noradrenalina y óxido nítrico: activan a las neuronas kiss y por tanto aumenta la liberación de GnRH.

- Dopamina y endorfinas: inhiben a las neuronas kiss y por tanto disminuye la libe- ración de GnRH.

- Feedback corto. Es aquel en que las dos hormonas gonadotropas (FSH + LH) controlan la formación de GnRH. Cuanta mayor sea la cantidad de estas dos hormonas, menor será la liberación de GnRH (en el ciclo sexual femenino esto cambia). La secreción de FSH sólo aumenta y disminuye ligeramente con las fluctuaciones de GnRH; sin em- bargo, varía de una forma más lenta a lo largo de periodos de muchas horas en res- puesta a las variaciones a largo plazo de la GnRH. Esto se debe a que la liberación de FSH depende de la GnRH, de la activina y de la inhibina. Contrariamente la relación entre la secreción de GnRH y de LH es mucho más estrecha, por lo que la GnRH también se conoce como hormona liberadora de LH (LHRH).

- Feedback largo. Las hormonas hipotalámicas e hipofisarias forman un eje endocrino que se inhibe por la hormona de la glándula diana (testosterona).

Funciones generales de los andrógenos

A continuación se van a detallar las funciones que tienen los andrógenos a lo largo de la vi- da del individuo y en los diferentes órganos diana. Empezamos con las funciones biológicas de la testosterona (desarrollo fetal).

- Diferenciación sexual. En el primer trimestre del embarazo, el pico de hCG hace que haya un pico de testosterona que favorece la diferenciación sexual (hacia el sexo masculino). Se forma un pene y un escroto en lugar de un clítoris y una vagina. Tam- bién induce la formación de la glándula prostática, las vesículas seminales y los con- ductos genitales masculinos, así como suprime la formación de órganos sexuales fe- meninos.

- Cerebro. La testosterona tiene un efecto indirecto sobre el cerebro; ésta es transforma- da en estradiol, que será el encargado de masculinizar el cerebro.

- Descenso testicular. Como norma general, los testículos desciende al escroto durante los últimos dos o tres meses de gestación, cuando empiezan a secretar cantidades su- ficientes de testosterona.

Tras la pubertad, el aumento de la secreción de testosterona hace que el pene, el escroto y los testículos aumenten unas ocho veces de tamaño antes de los 20 años de edad. Además, la testosterona induce también el desarrollo simultáneo de los carácteres sexuales secunda-

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rios del varón, comenzando en la pubertad y terminando en la madurez. Estos carácteres sexuales secundarios, además de los propios órganos sexuales, distinguen al varón de la mu- jer en los siguientes aspectos.

- Efecto sobre la distribución del vello corporal. La testosterona hace crecer el pelo: (1) so- bre el pubis; (2) hacia arriba a lo largo de la línea alba; (3) en la cara; (4) habitualmen- te en el tórax; (5) con menor frecuencia en la espalda. También hace que el vello de otras regiones del cuerpo prolifere más.

- Calvicie. La testosterona reduce el crecimiento del pelo en la parte superior de la ca- beza. Sin embargo, muchos hombres viriles no se quedan calvos; esto se debe a que puede ser que la calvicie depende de dos factores: (a) genéticos, y la (b) propia testos- terona (hormonas androgénicas).

- Efectos sobre la voz. La testosterona produce una hipertrofia de la mucosa laríngea y un aumento del tamaño de la laringe. Los efectos originan primero una voz relativamente discorde, “cascada”, que poco a poco se acaba conviertiendo en la típica voz grave del varón adulto.

- Efectos sobre la piel. La testosterona aumenta el grosor de la piel de todo el cuerpo y la dureza de los tejidos subcutáneos. También incrementa la secreción de algunas, y quizá de todas, las glándulas sebáceas (relación con el acné7).

- Efectos sobre la formación de proteínas y el desarrollo muscular. La testosterona aumenta la masa corporal hasta un 50% más en el hombre que en la mujer. Aumenta la estatu- ra.

- Efectos sobre el hueso. Se favorece la absorción de Ca2+ y se retiene más en los huesos (aumentan su densidad). Aumenta el crecimiento de los huesos largos y cierra las epí- fisis óseas.

- Metabolismo basal. Se incrementa en un 15%. - Riñón. La testosterona sobre el riñón estimula la liberación de eritropoyetina (EPO) y así

regula la síntesis de hemoglobina (Guyton pág. 982: “A pesar de la estrecha relación entre tes- tosterona y aumento del hematocrito, la testosterona no parece aumentar directamente los niveles de

EPO”). Aumenta el número de eritrocitos.

La próstata, las vesículas seminales, las glándulas sebaceas, los riñones, la piel y el cerebro disponen del enzima 5α-reductasa, por lo que transforman la testosterona en dihidrotestoste- rona. La DHT tiene los siguientes efectos:

- Aumenta la vascularización de los tejidos sexuales. - Determina el desarrollo y el aumento de la secreción de la próstata y las v. seminales. - Incrementa el tamaño del pene y hace que la piel del escroto sea rugosa y pigmenta-

da. - Favorece el desarrollo de los túbulos seminíferos. - Posibilita la acción de la FSH sobre el epitelio germinal. - Junto con los andrógenos, estimula la libido y la potencia sexual.

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7 El acné es un rasgo común de la adolescencia del varón cuando el organismo experimenta por primera vez el aumento de testosterona. Tras varios años de secreción de testosterona, la piel suele adaptarse de alguna mane- ra a ella, lo que favorece la desaparición del trastorno.

3. ANATOMÍA FUNCIONAL DEL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO

Introducción

La estructura macroscópica del aparato reproductor fue discutida en Anatomía. A continua- ción haremos un breve repaso anatómico y funcional de las partes que nos interesa para así después hablar de su funcionamiento. Empezaremos hablando de los ovarios, unas estructu- ras ovoides de unos dos a cinco cm de longitud. En cada uno de los dos ovarios distinguimos una parte externa (epitelio germinativo), que es donde están los folículos; una parte interna (médula) rica en tej. conjuntivo, céls. contráctiles e intersticiales; y un hilio, el lugar de entra- da y de salida de vasos sanguíneos y linfáticos además de nervios. Los ovarios tienen dos funciones principales: (a) formación de los gámetos; y (b) función endocrina (producción de hormonas esteroideas). Las hormonas liberadas por los ovarios son necesarias tanto para la formación de los óvulos como para la preparación del endometrio en el csao que haya una fecundación (y por tanto, que se pueda dar la implantación). A diferencia del hombre, que desde la pubertad hasta que muere forma espermato- zoides, la mujer ovula unos 400 óvulos a lo largo de su vida. El número máximo de ovogonias de las que dispone una mujer es a los 20 meses de gestación (entre 6 y 7·106). A partir de este punto, el número disminuye hasta alcanzar la cifra de unas 400.000 al inicio de la pu- bertad. El resto de ovocitos no ovulados entrarán en atresia.

Ovogénesis

Las ovogonias pasan a ser ovocitos primarios en el útero (se da en el feto), los cuales iniciarán la meiosis y se detendrán en la profase de la 1a división meiótica. Una vez alojados en el ova- rio, el ovocito primario es rodeado por una sóla capa de capa de células de la granulosa, dan- do lugar al folículo primordial. Las mujeres disponen de un pool de folículos primordiales que se encuentra en la corteza del ovario. Cada mes, entre 6 y 12 folículos primarios empiezan a madurar. De éstos, sólo uno llegará a ser folículo de De Graaf. La ovulación se dará por un pico de LH. Acto seguido, el ovocito (que aún seguía siendo primario) pasa a ser un folículo secundario detenido en la metafase de la 2a división meió- tica. El paso de ovocito secundario a óvulo (la continuación de la división meiótica) única- mente se da si hay fecundación. Huelga decir que con cada división meiótica aparece un corpúsculo polar8. Por normal general, únicamente se ovula un óvulo por ovario.

Crecimiento del folículo ovárico [fase folicular del ciclo ovárico]

Una niña al nacer presenta folículos primordiales; es decir, ovocitos primarios rodeados por una capa de céls. de la granulosa. Se cree que hasta que no llega la pubertad, las céls. de la granulosa nutren al ovocito y secretan un factor inhibidor de la maduración del ovocito (OMI),

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8 La existencia de corpúsculos polares se explica fácilmente. En lugar de hacer una división simétrica del cito- plasma, hacemos que una de las dos células hija se quede con la mayor parte del mismo (y por tanto, más nu- trientes).

manteniendo su estado de secuestro en la profase de la primera división meiótica. La llegada de la pubertad es acompañada por el inicio de las secre- ciones de GnRH, por lo que también empieza a aparecer la FSH y la LH en el sistema. A partir de este momento, algunos folículos primordiales podrán empezar su crecimiento. En primer lugar, se observa que el ovocito primario aumenta su tamaño unas dos o tres veces. Además, se de- sarrollan nuevas capas de céls. de la granulosa. En este momento ya ha- blamos de folículos primarios. Durante unos pocos días al inicio de cada ciclo sexual mensual femenino, las concentraciones de FSH y LH experimentan un aumento ligero o moderado; el ascenso de FSH es algo mayor y precede en unos días al de LH. Estas hormonas, sobre todo la LH, inducen el crecimiento acelerado de 6 a 12 folículos primarios cada mes. El efecto inicial es la proliferación rápida de las céls. de la granulosa, con lo que las capas de dichas céls. se multiplican. Las céls. de la granulosa empizan a formar y liberar mucopolisacáridos que dan lugar a una capa translúcida que rodea al ovocito primario, la zona pelúcida (ZP). Las células fusiformes, derivadas del intersticio ovárico, se agrupan formando varias capas por fuera de las céls. de la granulosa, dando origen a una segunda masa de células denominada teca. Esta se divide en dos capas. En la teca interna encontramos células que forman hormonas sexuales esteroideas (estrógenos + progesterona). La teca externa consiste en tejido conectivo muy vascularizado que reviste al folículo en desarrollo. Tras la fase proliferativa inicial, que dura unos días, la masa de céls. de la granulosa secreta un líquido folicular9 que contiene una elevada concentración de estrógenos. En un inicio este líquido se acumula en unas pequeñas vesículas antrales (folículo secundario), que se fusionarán para formar la cavidad antral que observamos ya en el folículo de De Graaf. El folículo de De Graaf mide unas 2.000 µm y el ovocito que contiene está rodeado por una capa de céls. de la granulosa denominada cumulus oophurus (a posteriori será la co- rona radiata). Es el único folículo que puede dar un óvulo maduro. El resto de folículos que iniciaron el ciclo entrarán en atresia.

Papel de las hormonas

El crecimiento inicial del folículo hasta la etapa antral depende sobre todo de la FSH sola. Después se da un crecimiento muy acelerado, que forma folículos mucho más grandes de-

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9 Según la Dra. Jiménez, el líquido antral también es formado por las céls. de la teca interna.

Etapas del crecimiento folicular en el ovario, incluyendo la formación del cuerpo lúteo. (Guyton pág. 989)

nominados folículos antrales. Este crecimiento acelerado se da por las razones que se van a exponer a continuación:

- Céls. de la granulosa. Las céls. de la granulosa, ante la la llegada de FSH, forman estró- genos. Estos estrógenos afectan a las mismas céls. de la granulosa e inducen la expre- sión de receptores para la FSH, con lo que se logra una mayor sensibilización a la FSH (feedback positivo).

- LH + estrógenos. La combinación de la hormona luteinizante y estrógenos actúa sobre las céls. de la granulosa para aumentar la expresión de receptores para la LH. Así hace- mos que las céls. de la granulosa sean más sensibles a la FSH y a la LH. Esto incre- menta la secreción folicular (se forman más estrógenos).

- Céls. de la teca. Las células proliferan y secretan mucho más gracias al aumento de la LH hipofisaria y de la cantidad creciente de estrógenos en el folículo. En clase se co- mentó que se incrementan los receptores para la LH.

Ovulación

Poco antes de la ovulación, la pared externa del folículo, que hace relieve, se hincha con rapidez y una pequeña zona del centro de la cápsula folicular, denominada estigma, forma una protuberancia similar a un pezón. El líquido folicular empezará a rezumar a través del estigma y poco tiempo después se producirá una gran rotura y un líquido más viscoso, que ha ocupado la porción central del folículo, se vierte hacia fuera. Este líquido viscoso lleva consigo al óvulo rodeado por una masa de pequeñas céls. de la granulosa denominadas co- rona radiada.

Líquido folicular/antral. Este líquido está formado por mucopolisacáridos, proteínas plasmáticas, enzi- mas para la síntesis de esteroides, estrógenos, progesterona, andrógenos, FSH, LH, inhibina, activina,

citocinas diversas, OMI, factores de crecimiento (IGF, EGF), oxitocina, prostaglandinas, etc.

Para que se dé la ovulación, debe producirse un pico de LH. Unas 16h antes de la ovulación vemos un pico una LH que ha ido viendo como su concentración iba aumentando (hasta multiplicarse entre 6 y 10 veces). Junto con la FSH, la LH logra que el folículo se agrande. La LH además convierte a las células de la granulosa y de la teca en céls. secretoras de progesterona, por lo que los niveles de estrógenos empiezan a disminuir y aumentan los de progesterona. La gran cantidad de LH liberada provoca que se secreten hormonas esteroideas folicula- res (progesterona). Para que se dé la ovulación se producen dos hechos importantísimos:

(1) Teca externa. La teca externa empieza a liberar enzimsa proteolíticas (colagenasa) que debilita la pared del folículo, incrementando la hinchazón del mismo y degeneran- do el estigma.

(2) Vasos sanguíneos. Al mismo tiempo se produce un crecimiento rápido de nuevos va- sos sanguíneos en el interior de la pared del folículo y comienzan a secretarse pros- taglandinas (que provocan una vasodilatación) en los tejidos foliculares. Estos dos efectos producen trasudación de plasma al interior del folículo, que también contribu- ye a que este se hinche.

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La combinación del hinchazón del folículo con el debilitamiento del estigma hace que el folículo se rompa y expulse el óvulo.

Ciclo ovárico

El primer día del ciclo es el primer día de la menstruación. A partir de aquí dividimos el ciclo en tres etapas: (1) fase folicular, (2) ovulación y (3) fase lútea. Algunas de estas fases ya se han ido medio explicando a lo largo del tema, sobre todo las dos primeras.

Fase folicular

En los primeros días del ciclo menstrual las concentraciones FSH y de LH empiezan a au- mentar, sobre todo la de FSH. La FSH induce el crecimiento de entre seis y doce folículos. Es- tos folículos en crecimiento ven aumentar el número de sus células de la granulosa y apare- cen las tecas interna y externa. Recordemos que las céls. de la teca interna forman esteoroi- des (estrógenos y progesterona)

- Céls. de la teca. Estas células disponen de receptores de la LH. Ante la llegada de la LH forman androstenediona (un andrógeno) a partir del colesterol. Esta androstenediona se va a la circulación y después acabará en las céls. de la granulosa.

- Céls. de la granulosa. Las células de la granulosa disponen de receptores para la FSH. Ante la llegada de la FSH, y gracias a la acción del enzima citocromo P450 aromatasa, transforma la androstenediona en estrógenos (estradiol). Este estradiol pasará hacia el líquido antral.

Únicamente uno de los folículos antrales verá sus vesículas con líquido antral fusionadas y será ya considerado como folículo de De Graaf.

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Interacción de las céls. foliculares de la teca y la granulosa para la producción de estrógenos. (Guyton pág. 993). Las céls. de la teca, bajo el control de la LH, producen andrógenos que se difunden hacia las céls. de la granulosa. En los folículos maduros, la FSH actúa sobre las céls. de la granulosa para estimular la actividad aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos.

A medida que el folículo de De Graaf va incrementando su tamaño, las céls. de la granulosa experimentan una mayor respuesta a la FSH, con lo que se forma más estradiol. La acción conjunta de la FSH y el estradiol hace que las céls. de la granulosa empiecen a expresar re- ceptores de la LH, por lo que ahora la célula de la granulosa también podrá formar progeste- rona a partir del colesterol (en forma de LDL). La progesterona formada por esta nueva fuente ejerce un mecanismo de feedback po- sitivo sobre la adenohipófisis, estimulando la liberación de LH. Este aumento de la concentra- ción de LH se traduce en un incremento de la producción de androstenediona por parte de las céls. de la teca y por ende también un aumento de la formación de estradiol gracias a la acción sinérgica existente entre las céls. de la teca y de la granulosa. Durante la fase folicular temprana, las céls. de la granulosa forman inhibina, que ejer- ce un feedback positivo (sí, está bien) sobre la adenohipófisis que provoca una disminución de los niveles de FSH. Esto refuerza la atresia (véase más adelante) de los folículos que no se han desarrollado del todo. A medida que avanza la foliculogénesis, los niveles de FSH van disminuyendo debido a la acción de la inhibina y el estradiol (estrógenos y estradiol son si- nónimos). El 95% de los estrógenos en circulación proceden del folículo maduro que ovula- rá. En cuanto a la atresia, es lo que le sucederá al resto de folículos que iniciaron el ciclo. Se cree que se da porque la gran cantidad de estrógenos formada por el folículo de De Graaf hace que la adenohipófisis disminuya la formación de FSH (sobre todo) y de LH. Aquellos folículos que no son lo suficientemente grandes, degenerarán. El folículo más avanzado (en términos de madurez), se hace un feedback sobre si mismo que culmina con la expresión de más receptores para la FSH, por lo que aunque los niveles de la hormona bajen, apenas notará los efectos de esta caída.

Ovulación

De 34 a 36h antes de la ovulación, las concentraciones de FSH y sobre todo de LH aumen- tan. La máxima liberación de LH se da unas 12h antes de ovular. Este pico de LH reactiva la meiosis del ovocito (que se volverá a detener pero en la metafase de la segunda división meiótica). El pico también es el responsable de la expulsión del óvulo.

Fase lútea

Durante las primeras horas después de la expulsión del óvulo, lo que resta del folículo son las células de la granulosa y de la teca interna, que se transforman en células luteinicas. Estas céls. aumentan su tamaño y se llenan de inclusiones lipídicas que les confieren un aspecto amarillento. Este proceso recibe el nombre de luteinización y el conjunto de la masa de célu- las se denomina cuerpo lúteo. Las células de la granulosa forman estrógenos y sobre todo progesterona. Las céls. de la teca del cuerpo lúteo forman dos andrógenos: androstenediona y testosterona (que difundi- rán hacia las céls. de la granulosa). La progesterona es importantísima para que se dé la im- plantación del óvulo en el endometrio (si no, se produce un aborto).

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Si a los doce días no ha habido una fecundacion del óvulo, el cuerpo lúteo regresiona y pasa a ser corpus albicans. Esta involución se produce por la disminución hasta niveles muy bajos de la FSH y LH: recordemos que la progesterona y los estrógenos ejercen un efecto inhibidor sobre la liberación de estas dos hormonas y, además, el cuerpo lúteo forma inhibina, que frena también la producción de FSH. Cuando el cuerpo lúteo degenera, la producción de FSH y LH de- ja de estar inhibida por estos tres factores (estrógenos + progesterona + inhibina), por lo que el ciclo se restaura (la FSH y LH vuelven a adquirir valores normales).

Si se produce la fecundación del óvulo, el cuerpo lúteo no regresiona ya que el trofoblasto forma la gonadotropina coriónica humana (hCG), que tiene casi las mismas propiedades que la LH y permite que el cuerpo lúteo se mantenga hasta más o menos el cuarto mes. Por tanto, hasta ese cuarto mes, el cuerpo lúteo se convierte en una glándula endocrina que forma hormonas. Al llegar el cuarto mes, los niveles de hCG disminuyen y el cuerpo lúteo pasa a albicans. La barrera se coloca en el cuarto mes ya que es el momento en que la placenta puede formar hormonas (y relega al cuerpo lúteo).

Ciclo endometrial

Las fluctuaciones cíclicas de estrógenos y progesterona por parte de los ovarios es lo que ha- rá que se produzcan unos cambios en el aparato reproductor y en el endometrio. Estos cam- bios que se dan en el endometrio es lo que conocemos como ciclo endometrial mensual, que se da unas 400 veces a lo largo de la vida de las mujeres (igual que ovulaciones). Se divide en tres etapas: (a) proliferativa, (b) secretora, y (c) menstrual.

Fase proliferativa

La fase proliferativa también se puede denominar fase estrogénica o preovulatoria. Al inicio de esta fase el endometrio está descamado por la menstruación previa. Como ya sabemos, el

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Concentraciones plasmáticas aproximadas de gonadotropinas (FSH y LH) y hormonas ováricas (estradiol y progesterona) durante el ciclo sexual femenino normal. (Guyton pág. 988).

endometrio consta de dos capas, una capa funcional (que es la que se pierde y se regenera en cada ciclo), y una basal (que es a partir de la cual se forma la funcional). En la fase prolifera- tiva el endometrio se prepara para la recepción del óvulo fecundado. El estradiol será una hormona fundamental para que se produzca la regeneración de la capa funcional. Al inicio de esta etapa, las únicas células epiteliales que quedan en el endometrio se encuentran en las regiones profundas de las glándulas y en las criptas. Bajo los efectos de los estrógenos, estas células y las del estroma proliferan con rapidez. En 4-7 días (desde el co- mienzo de la menstruación) el endometrio está reepitelializado. Hacia finales de la fase proliferativa, existe una hiperplasia glandular y el estroma pre- senta edema. Antes de la ovulación, el epitelio glandular se ha hecho más grande (pasa de 2 a 5 mm). Las células superficiales presentan microvellosidades en la membrana apical para aumentar la superficie útil, y además también presentan cilios para mover las secreciones de la próxima fase.

Fase secretora

La fase secretora también puede denominarse fase progestacional o post-ovulatoria. Después de la ovulación se forma un cuerpo lúteo que libera progesterona y estrógenos. Si en la fase prolifera- tiva los estrógenos eran la hormona importante, en la fase secretora la progesterona es la hormona que tiene protagonismo (transforma el epitelio en secretor). En esta fase, las glándulas del endometrio crecen y se vuelven tortuosas. Además, empiezan a acumular sustancias que después secretarán: glucoproteínas y mucopolisacáridos. Las células del estroma del endometrio se llenan de líqui- do (edema) y acumulan depósitos de lípidos y glucógeno. Todos estos cambios hacen que el endometrio adquiera un grosor de unos 6-7 mm y que sea un medio rico de nutrientes para favorecer el crecimiento del óvulo fecundado. La capa funcional del endometrio dispone de unas arterias espirales que provienen de las arterias rectas de la capa basal (y éstas provienen de las arcuatas). Las arterias espirales se “espiralizan” aún más y expresan receptores para estrógenos y progesterona. Como respuesta a estas dos hormonas, se activa la angiogénesis. Paralelamente, hay una producción local de fac- tores de crecimiento que favorecen que el endometrio crezca más. Si se da la fecundación, veremos como el endometrio sufre una serie de modificaciones que harán que se pueda en- globar al óvulo fecundado que se está implantando.

Fase menstrual

En ausencia de fecundación, el cuerpo lúteo involuciona de manera brusca y se produce una disminución abrupta de los niveles de estrógenos y progesterona (sobre todo). La disminu-

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Fases del crecimiento endometrial y menstrua- ción durante cada ciclo sexual femenino men- sual. (Guyton pág. 995).

ción de progesterona provoca la descamación del endometrio (capa funcional) y la menstrua- ción. El primer efecto (de la bajada de estas dos hormonas) es la disminución de la estimula- ción de las céls. endometriales (que era realizada por estas dos hormonas), seguida de una rá- pida involución del propio endometrio. A continuación se produce una infiltración de neutrófi- los que hacen que el estroma presente un aspecto pseudoinflamado. La infiltración de los leucocitos es esencial para que el endometrio se empiece a fragmentar (gracias a la libera- ción de metaloproteasas que degradan la matriz). A esto hay que sumarle que las propias cé- lulas del estroma también forman y liberan proteasas que favorecen que la matriz se siga fragmentando. Las arterias espirales presentan una mayor “espiralización”, de tal manera que se pro- duce una resistencia al flujo sanguíneo que se traduce en una hipoxia. Finalmente, estas arte- rias espirales sufrirán una vasoconstricción inducida por las prostaglandina vasoconstrictora F2α (PGF2α), sintetizada por las céls. del estroma ante la bajada de progesterona. Otras prosta- glandinas liberadas inician unas contracciones del miometrio que favorecen el desprendimien- to de la capa funcional. Las prostaglandinas además tienen un efecto proinflamatorio. La vasoconstricción de las arterias espirales, junto con la bajada de nutrientes y la pérdida de la estimulación hormonal (sobre todo de la progesterona), produce la necrosis del endometrio y de los vasos sanguíneos. Lo primero que se pierde es el estrato vascular (arterias espirales) y después las sucesivas capas necróticas hasta llegar a la capa basal. La masa de tejido descamado junto con la sangre que se ha generado, sale gracias a la acción del mio- metrio (prostaglandinas). Con la regla se pierden 40 ml de sangre y 35 ml de líquido seroso. Junto con el material necrótico se libera fibrinolisina, para así evitar la coagulación de la sangre. No obstante, si se forma demasiada sangre, es posible que se observen algunos coágulos. Aunque el epitelio ahora se encuentre descamado, hay una producción masiva de leucocitos que evita las infecciones (y parte se van con la regla; leucorrea).

Funciones de las hormonas ováricas

El ovario forma dos clases de hormonas: (a) estrógenos, y (b) gestágenos (progesterona). La principal función de los estrógenos es preparar el aparato reproductor femenino y en general el cuerpo para promover los carácteres sexuales secundarios de la mujer. La principal fun- ción de los gestágenos es preparar el útero para la gestación y a las mamas para la lactancia.

Estrógenos

Los estrógenos se forman sobre todo en los ovarios. Recordemos, no obstante, que se forman una pequeña cantidad en la zona reticular de las glándulas suprarrenales. Cuando una mujer está embarazada, también puede formarlos en la placenta. Existen tres estrógenos: el 17β-estradiol (el más importante y abundante), la estrona y el estriol. La estrona se sintetiza en tejidos periféricos a partir de los andrógenos (androstene- diona) formados por las céls. de la teca y las glándulas suprarrenales. El estriol es un estróge- no débil, un producto oxidativo formado en el hígado derivado tanto de la estrona como del

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estradiol. La potencia estrogénica del estradiol es 12 veces mayor comparada con la estrona y 80 veces mayor si se compara con el estriol.

A continuación se exponen las funciones de los estrógenos. Su principal función, no obstan- te, consiste en estimular la proliferación celular y el crecimiento de los tejidos de los órganos sexuales y de otros tejidos relacionados con la reproducción.

- Efectos sobre el útero y los órganos sexuales externos femeninos. Durante la niñez apenas se secretan estrógenos, será con la llegada de la pubertad que su secreción se incre- mentará notablemente (efecto de las gonadotropinas hipofisarias). En general, se in- crementará el tamaño de los órganos sexuales femeninos internos (trompas de Falopio, útero y vagina) y de los elementos externos del mismo (monte de Venus, labios mayores y menores). Se incrementa la resistencia del epitelio vaginal (cúbico → estratificado). Re- cordemos que los estrógenos son importantes para la regeneración de la capa funcio- nal del endometrio en el marco del ciclo endometrial mensual.

- Efectos sobre las trompas de Falopio. Tiene un efecto similar al que tiene en el endome- trio (proliferación de tejido glandular e incremento de céls. epiteliales ciliadas). In- crementa la actividad de los cilios (ayudan a propulsar al óvulo).

- Sobre las mamas. En un inicio, las mamas primordiales de la mujer y del varón son exactamente iguales. Los estrógenos favorecen: (a) el desarrollo de los tejidos del estro- ma mamario; (b) el crecimiento del sistema de conductos; (c) el depósito de grasa en las mamas. Los efectos de los estrógenos en el desarrollo de los lobulillos y los alvéolos mamarios es escasa (esto lo hace más la progesterona y la prolactina). En resumen, los estrógenos inician el crecimiento de las mamas y del aparato productor de leche. Son

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Síntesis de las principales hormonas femeninas. (Guyton pág. 992).

también responsables del crecimiento y del aspecto externo característicos de la ma- ma madura. Sin embargo, no completan la tarea de convertir las mamas en órganos productores de leche.

- Sobre el esqueleto. Estimula el crecimiento óseo (inhibe la actividad osteoclástica) y fomenta la fusión temprana de las epífisis con las diáfisis de los huesos largos (efecto mayor que el de la testosterona en los hombres, por lo que las mujeres dejan de cre- cer antes). Con la menopausia, el cese de producción de estrógenos hace que se incre- mente la actividad osteoclástica, se pierda matriz ósea y que haya un descenso de los depósitos de Ca2+ y fosfato. En algunas mujeres este efectos es muy pronunciado y se da la osteoporosis.

- Sobre los depósitos de proteína. Se incrementa ligeramente la producción proteica (ba- lance nitrogenado positivo). Este efecto es menor al que produce la testosterona en los varones.

- Sobre el metabolismo corporal y los depósitos de grasa. Se incrementa el metabolismo corporal (aunque menos que en el hombre por efecto de la testosterona). Se producen depósitos de grasa adicionales en las nalgas y los muslos.

- Sobre la distribución del pelo. Los estrógenos apenas tienen efectos sobre la distribución del pelo (aunque se dearrolla vello en el pubis y las axilas, principalmente por los an- drógenos formados en la corteza suprarrenal).

- Sobre la piel. Los estrógenos vuelven la piel fina y blanda. Se incrementa su vasculari- zación.

- Sobre el equilibrio electrolítico. Hay una similitud química entre las hormonas estrogé- nicas y las hormonas corticosuprarrenales. Se produce una retención de Na+ y agua en los túbulos renales (retención de líquidos en la gestación).

Progesterona

En cuanto a la progesterona, su función más importante es la promoción de la capacidad secre- tora del endometrio uterino, preparando así el útero para la implantación. Además de este efecto sobre el endometrio, reduce la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas (evitando la expulsión del óvulo implantado).

- Efectos sobre las trompas de Falopio. Promueve la secreción en las mismas (nutrición del óvulo).

- Efectos sobre el desarrollo de las mamas. Estimula el desarrollo de los lobulillos y los al- veolos mamarios. Sin embargo, no hace que los alveolos secreten leche, ello depende de la prolactina. Incrementa el tamaño de las mamas (en parte por el desarrollo de las estructuras productoras de leche y también por el aumento del líquido presente en el tejido).

Ciclo del cérvix

El cérvix también se modificará a lo largo del ciclo ovárico y aceptará mejor los espermato- zoides cuando haya ovulación. El cérvix presenta dos orificios (o esfínteres): uno interno que

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mira hacia el útero y otro externo que está orientado hacia la vagina. También presenta unas glándulas secretoras y está revestido por una mucosa especial que genera una secreción densa. Las cantidad de glándulas está modulada por hormonas (estrógenos y progestágenos). Los cambios que sufre el cérvix son los siguientes:

- A medida que avanza la foliculogénesis, los dos esfínteres de los que antes hemos ha- blado se van relajando, llegando al máximo diámetro de obertura en la ovulación.

- Por defecto, las secreción del cérvix son densas (así se protege el útero). No obstante, en el momento de la ovulación las secreciones se vuelven más fluidas, facilitando el paso de posibles espermatozoides.

- El pH de las secreciones cervicales es, por naturaleza, ácido. Al llegar la ovulación este pH se hace alcalino. Recordemos que la vagina presenta un pH ácido (los eosinó- filos generan lactato). Además de ver modificado el pH, la secreción contiene más agua y la disposición de las glucoproteínas cambia10 para así facilitar el paso de los es- permatozoides (en la ovulación).

Depósito de espermatozoides en la vagina

Tras el coito se depositan en la vagina entre 100 y 200 millones de espermatozoides. Estos espermatozoides, gracias a las sustancias de la próstata y de las vesículas seminales (p. ej., fibrinógeno), se forma un coágulo de espermatozoides. De este coágulo únicamente partirán algunos espermatozoides (que siguen siendo muchos), el resto serán fagocitados por los ma- crófagos. A este coágulo además debemos sumarle el pH ácido de la vagina, por lo que de cada 1.000 espermatozoides, únicamente 1 atraviesa el cuello del útero. Los espermatozoides se moverán gracias a las contracciones del miometrio inducidas por las prostaglandinas del semen. El útero presenta toda una serie de criptas en las cuales parte de los espermatozoides se perderán. Sólamente llegarán a las trompas entre 100 y 200 esperma- tozoides11.

Capacitación de los espermatozoides

El espermatozoide debe sufrir toda una serie de cambios para fecundar el óvulo. Estos cam- bios son una continuación de los que tuvo en el epidídimo y se van a dar en el útero.

- Pérdida de los factores inhibidores. Cuando los espermatozoides están en el hombre o cuando han sido eyaculados están completamente rodeados por factores inhibidores. A medida que avanzan por el tracto reproductor femenino, los van perdiendo.

- Vesículas de colesterol. El núcleo del espermatozoide está recubierto por vesículas de colesterol, que también tapan al acrosoma (lo protegen). De camino a las trompas el espermatozoide pierde las vesículas de colesterol y la membrana del acrosoma que- dará descubierta (irán saliendo los enzimas hidrolíticos).

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10 En condiciones normales (cuando no hay la ovulación), las glucoproteínas están dispuestas de tal manera que se impide el paso de los espermatozoides.

11 A todos estos datos hay que sumar el hecho de que, en la especie humana, el 20% de los espermatozoides son anómalos.

- Permeabilidad al Ca2+. El hecho de perder los factores inhibidores y las vesículas de colesterol hacen que la membrana sea más permeable al calcio (y así el espermato- zoide se vuelve hiperactivo).

Fertilización

El óvulo tiene una corona radiada y una zona pelúcida que lo rodean. Las céls. de la granu- losa están unidas por ácido hialurónico. La ZP está formada por tres glucoproteínas: ZP1, ZP2 y ZP3, la más importante de las cuales es la última (ZP3) ya que es un receptor de especie (y será reconocida por los espermatozoides). En el acrosoma de los espermatozoides está la hialuronidasa, que se encargará de de- gradar la matriz que une a todas las céls. de la granulosa entre sí (corona radiada). Como el espermatozoide está hiperactivo, irá haciéndose paso a través de la corona radiada hasta lle- gar a la ZP. Una vez en la ZP, se producirá la interacción entre el espermatozoide y la gluco- proteína ZP3 (reconocimiento); esta reacción induce la reacción acrosomal. En este punto, la membrana del espermatozoide se fusionará con la del óvulo, haciendo que el óvulo englobe el núcleo, el cuello y una parte de la cola del espermatozoide. Las mitocondrias del cuello y el flagelo se desprenderán, dejando únicamente el núcleo del espermatozoide en el interior del óvulo. En este momento se reactivará la división meiótica (finalizará la 2º división) que culmina con la formación del segúndo corpúsculos polar y la generación de un pronúcleo mas- culino y otro femenino. Una vez el espermatozoide ha reconocido la ZP3, el óvulo, para evitar la polispermia, realiza una reacción cortical que se divide en dos tiempos:

- Primera reacción. Una primera reacción rápida (a los 5 min.) que consiste en que la membrana del óvulo modifica sus proteínas para evitar la entrada de otros espermato- zoides.

- Segunda reacción. La entrada de Ca2+ en el ovocito provoca la liberación de unos grá- nulos corticales que contienen enzimas que hidrolizan las ZP y hacen que la zona pelúcida no pueda ser reconocida por los espermatozoides (explicación bastante sim- ple, mejor explicado en Biología celular del desarrollo).

Implantación

Una vez el óvulo ha sido fertilizado pasa a denominarse cigoto. Este cigoto experimentará toda una serie de divisiones (se formarán blastómeros) que hacen que el nº de céls. aumente pero no el volumen total del cigoto (así evitamos que se quedé atrapado en las trompas). El nº de céls. tampoco incrementa mucho porque la energía de la que dispone el cigoto en sus reservas es limitada. En este punto la corona radiada y las céls. de la granulosa ya se han perdido (no son lo mismo?), pero aún queda la ZP. La presencia de la zona pelúcida impide que el sistema in- munitario reconozca el cuerpo extraño. A medida que avanzan las divisiones, el cigoto pasa a denominarse morula y empieza a haber una oganización interna: unas células se ubican en la periferia ((cito)trofoblasto) y

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otras dentro (embrioblasto). Progresivamente se va generando una cavidad en el interior (blastocele) y cuando esto ocurre ya habla- mos de blástula o blastocisto. Tras unas 90 a 150h flotando, la blástula pierde la zona pelúcida y ya puede implantarse. Recordemos que esta implan- tación se producía por el polo embrionario, que es la zona de la blástula donde se en- cuentra el embrioblasto. El (cito)trofoblasto es el responsable, incluso antes de que se produzca la implantación, de la formación de la hCG necesaria para el mantenimiento del cuerpo lúteo. La progesterona formada por el cuerpo lúteo hace que las células del endometrio acumulen líquido, lípidos y glucógeno (↑nutrientes). El citotrofoblasto se fusionará con las células del endometrio y se formará un sincitiotrofoblasto que irá rodeando progresivamente al blastocisto (el embrioblasto ha empezado a diferenciarse). Entre la sexta y la duodécima semana hay un pico de hCG que se da para mantener el cuerpo luteo y que así el endometrio siga siendo rico en nutrientes. La pastilla abortiva Ru486 (que puede ser usada hasta los 49 días) inhibe los receptores de progesterona de las céls. endometriales, produciéndose el desprendimiento del blastocisto.

Placenta

Las células del endometrio que acumulan nutrien- tes bajo los efectos de la progesterona se denomi- nan células deciduales. La fusión entre las céls. de- ciduales y las del trofoblasto dan lugar al sincitio- trofoblasto. A partir de éste se forman la placenta y las membranas extraembrionarias, y dentro de las membranas extraembrionarias distinguimos las ve- llosidades coriónicas. La placenta tiene varias funciones: de intes- tino (aporte de nutrientes), respiratoria (aporte de O2 y captación del CO2), excretora, y endocrina. Hacia el tercer mes de vida ya está formada, mo- mento en el cual actuará sobre el cuerpo lúteo y hará que éste ya no responda a la hCG. En un inicio, la nutrición es trofoblástica y

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(A) Ovulación, fecundación del óvulo e implantación del blastocisto en el útero. (B) Intervención de las céls. trofoblásticas en la implantación del blastocisto en el endometrio. (Guyton pág. 1004)

Nutrición del feto. En un principio, la nutrición procede de la digestión trofoblástica y absor- ción de nutrientes a partir de la decidua endo- metrial. A posteriori, toda la nutrición se debe a la difusión a través de la membrana placenta- ria.

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