Genética tema 6, Ejercicios de Genética. Universidad Autónoma de Madrid (UAM)
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Asignatura: Genética, Profesor: Begoña Fernandez, Carrera: Biología, Universidad: UAM
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Tema 6. Organización del material hereditario.

El ADN se organiza en cromosomas formados por una molécula de ARN o ADN de cadena sencilla o doble, ya sea desnudo como en virus, viroides o virusoides, o unido a porteinas que intervienen en espirilización como en bacterias. En eucariotas se encuentra asociado con porteinas, denominadas histonas (H2A, H2B, H3 y H4) con las cuales forma la cromatina que sufre distintos nieles de compactación con el curso de otras proteínas que no son histónicas alcanzando el máximo grado de compactación en metafase mitótica en células somáticas. La compactación condiciona el acceso a la información y, por tanto, ostenta un papel clave en la regulación de la expresión génica. El ADN se encuentra en el interior de las células organizado en cromosomas. La complejidad también depende de la complejidad del organismo. Cómo varía la organización genómica en diferentes organismos – desde virus y bacterias hasta eucariotas- nos proporcionará sin duda , una mejor comprensión de la evolución de los organismos en nuetsro planeta Tierra. En su forma más simple podemos encontrarnos a los viroides: agentes patógenos de plantas que consisten en una molécula circular de RNA, sin ninguna proteína o molécula asociada con ella. O los virusoides: semejantes a los viroides que necesitan la coinfección con otros virus para poder replicarse en la célula ya que no pueden hacerlo de manera autónoma. El siguiente nivel de complejidad sería el de los virus cuyo cromosoma pueden ser ADN lineal como los Fagos T, o circular. Pero también pueden ser de AR lineal de hebra simple. EN los virus el material genético se encuentra formando un complejo con proteínas de la cubierta o bien libre en el interior de esta. Los cromosomas bacterianos son comúnmente moléculas circulares de ADN en una o más copias, aunque hay algunos lineales. Ya no es únicamente ADN sino que forma un complejo con proteínas que colaboran en el mantenimiento de un estado superenrollado llamado nucleoide.

La longitud de los ácidos nucleicos es mucho mayor que la dimensión del compartimento que los contiene. ¿Cómo han solucionado el problema los distintos organismos

1.CROMOSOMAS VIRALES: VIRUS DNA Y RNA.

Virus bacterianos:

-Bacteriófago ΦX174: DNA de cadena sencilla es una molécula alojada dentro de la cubierta proteica del virus maduro. Su genoma contiene genes solapantes. -Bacteriófago lambda (λ): posee, antes de la infección una molécula de DNA de doble cadena lineal , que se cierra formando un circulo tras infectar la célula huésped. -Bacteriófagos T-par: cromosomas de DNA lineales de doble cadena que no forman círculos dentro de la bacteria huésped

Clasificación Baltimore*

Virus eucarióticos: Pueden presentar espículas en la cápsida.

Coo veos en la imagen en el caso del virus del Mosaico del Tabaco se empaqueta con protreinas de la cápsula.

2.ORGANIZACIÓN EN BACTERIAS.

NUCLEOIDE: ≈ un 80% es DNA, puede descompactarse con agentes que actúan con RNA y proteínas

Formados por una molécula de DNA de doble cadena, compactada en una estructura que a veces se denomina nucleoide. E suna región concreta en el interior de la célula que aunque no está separado del resto de componentes por una envoltura nuclear se encunetra anclados. Pueden disponer de plásmidos de replicación indepediente que contienen pocos genes y prescindibles ocmo de resistenca a antibióticos, transposones o elementos móviles o maquinaria para la conjugación.

El DNA de los cromosomas bacterianos está asociado a varios tipos de proteínas de unión al DNA. Dos de estas proteínas (HU y H9) se caracterizan por ser pequeñas pero abundantes en la célula, y por contener un alto porcentaje de aminoácidos cargados positivamente que pueden unirse iónicamente a las cargas negativas de los grupos fosfato del DNA. Se parecen estructuralmente a las histonas. A diferencia del cromosoma vírico bien empaquetado en la cápsida del virus , el cromosoma bacteriano no es funcionalmente inerte.

Partiendo de un DNA circular bicatenario se heliminana algunos giros en la doble hélice y toma forma de un superenrollamiento negativo; cada vuelta con 40Kb sostenido en la base por mecanismos desconocimos. Los bucles se sustentan sobre dímeros con proteinas básicas.

Hay cerca de 100 dominios por genoma, cada dominio posee un superenrollamiento negativo. Los dominios separados permiten mantener diferentes grados de superenrollamiento en distintas regiones lo que significa una regulación en la transcripción.

Hay dos proteínas estructurales: - Proteína HU= Dímero que condensa el DNA - Proteína H1= se une a DNA, preferente con secuencias curvadas

3.ORGANIZACIÓN DE LA CROMATINA EUCARIÓTICA.

El cromosoma condensado tiene dos micrometros de longuitud. La compactación del AND guarda una estricta relacion con la expresión génica, la reparación del DNA y la replicación. 
 La cromatina es la forma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular. Es la sustancia de base de los cromosomas eucarióticos, que corresponde a la asociación de ADN, ARN y proteínas que se encuentran en el núcleo interfásico de las células eucariotas y que constituye el genoma de dichas células. Las proteínas son de dos tipos: las histonas y las proteínas no histónicas. Las unidades básicas de la cromatina son los nucleosomas. Estos se encuentran formados por aproximadamente 146 pares de bases de longitud (el número depende del organismo), asociados a un complejo específico de ocho histonas nucleosómicas (octámero de histonas) que dan 1.7 vueltas. Cada partícula tiene una forma de disco, con un diámetro de 10 nm y contiene dos copias de cada una de las cuatro histonas H3, H4, H2A y H2B, la interaccion de las histonas con el ADN se da porque estas histonas tienen carga positiva e interaccionan con los fosfatos cargados negativamente.

Este octámero forma un núcleo proteico, alrededor del cual se enrolla la hélice de ADN (de aproximadamente 1,7 vueltas). Entre cada una de las asociaciones de ADN e histonas existe un ADN libre llamado ADN espaciador, de longitud variable cerca de 20 pares de bases llamado espaciador o linker que garantiza flexibilidad a la fibra de cromatina, donde se unue la H1. Este tipo de organización, permite un primer paso de compactación del material genético, y da lugar a una estructura parecida a un "collar de perlas o de cunetas”. La sucesión de nucleosomas forma la fibra de cromatina de 10nm. Hay zonas desnudad de nucleosomas llmadas de hipersensibilidad relacionadas con el control de la actividad génica vulenrables a DNasas.

Esta fibra de 10nm sufre varios empaquetamientos sucesivos: Las H1 se asocian entre si para formar un eje al rededor del cual s edisponenen las cuentas nucleosomicas fromando la fibra de 30 nm. Es un segundo nivel de organización de orden superior lo constituye la "fibra de 30 nm", compuesta por grupos de nucleosomas empaquetados unos sobre otros adoptando disposiciones regulares gracias a la acción de la histona H1. Este es el estado de compactacionde la cromatina dentro del nucleo; donde los cromosomas ocupan sus trespectivos territorios cromosomicos.

La fibra de 30nm se encuentra asociada con proteinas no histonicas que tras aclarse en dos puntos alejados de la fibrea delimitan los extremos de bucles de 300nm. Estas proteinas forman parte de la matriz intranuclear que forman un complejo entramado proteico. La fibra de 30nm se pliega en dominios limitados por las proteinas ancladas en la matriz. Cuando la celula vaa d ividirse, estas se asocian formando un eje scaffold o andamio alrededor delc ual se disponen los dominios con alto grado de superenrollamiento que produce una fibra de 700nm que es una de las cromatidas del cromosoma. Son los cromosomas que se observan en metafase siendo el máximo grado de compactación. Tiene u papael importante la fosforilacion de H1 y la reestructuración de las porteinas no histónicas unidas a los extremos de los dominios que pasande estar ancladas a la matriz a a formar un eje proteico por el interior de la cromatida llamada andamio.

El solenoide es un modelo de 6 nucleosomas para la estructura de 30nm. Estudios de microscopía sugieren que la fibra de 30nm es menos uniforme que un perfecto solenoide.

El andamiaje o scaffold fue propuesto por Laemmli en el año 77

El eje central es un armazónp porteico no histonico al cual se asocia la fibra de 30 nm ( o 300nm) por las regiones SAR ( eregiones de union al armazon porteico). Unión de los dominios al armazón a través de las regiones SAR. MAR son zonas asociadas a matriz.

HIBRIDACIÓN in situ en células humanas en interfase: Las sondas A,B y C están separadas por millones de pb pero aparecen cerca unas de otras dentro del núcleo. Las sondas A,B y C están separadas por millones de pb pero aparecen cerca unas de otras dentro del núcleo Aparecen cerca de las secuencias de DNA denominadas SARs, que en general se encuentran dentro del núcleo.

La cromatina es dinámica: puede sufrir cambios que alteren expresion génica, regiones inactivas pueden disminuir su compactacion y quedar accesibles; esto se ddenomina remodelacion y se llleva a cabo por complejos multiproteicos que movilizan y reestructuran los nucleosomas alaprovechar ATP. Tienen en comun la unidad ATPasa. Se unenne a nucleosomas y bombean el ADN en una dirección permitiendo el desplazamiento de nucleosomas que pueden permitir que zonas que eran inaccesibles lo sean. Aunque la distribucion de nucleosomas establecida durante la replicacion y determina que regiones pueden ser accesibles la modoficacion posterior de las histonas y la intervencion sobre ellas de los complejos remodeladores pueden alterar ese patron de zonas acceesibles y modifican patrones de expresion genica.

Las zonas de ADN mas comopactadas y, por lo tnato, mas inaccesibles que etsan en estado inactivo son la heterocromatina, más condensada presnetan proteinas adicionales y probablemente mayores niveles de compactacion que la eucromatina. En mamiferos son de hasta un 10%. Son inactivas por no contener genes o porque los que contienen son inactivos. Además la heterocromatina se replica después que la eucromatina durante la fase S del ciclo celular. El descubrimiento de la heterocromatina proporcionó las primeras pistas de que partes de los cromosomas eucarióticos no siempre codifican proteínas. Se denomina facultativa si presenta un estado reversible y constitutiva si no lo es. Tienen la heterocromatina mayor densidad de secuencias repetidas. Puede ener un papel importante en el mantenimiento de la estructura y la funcionalidad del cromosoma en relacion con la funcion Centromérica y la formación de telómeros. La región Centromérica suele estar rodeada de secuencias repetidas empaquetadas commo heterocromatina. En los telómeros tambien existen sustancias repetidas.

Algunos genes que se transcriben se han localizado en regiones heterocromáticas
 No todos los genes inactivos se visualizan como heterocromatina 


A veces cuando determinadas áreas heterocromáticas de uno de los cromosomas se translocan a un nuevo sitio del mismo cromosoma o de un cromosoma homólogo, áreas que eran genéticamente activas se convierten en genéticamente inertes si yacen al lado de heterocromatina translocada. Es lo que se denomina generalmente como efecto de posición (PEV). La heterocromatina puede expandirse más en una células que en otras y los aisladores barrera detienn la expansión de la heterocromatina( HAT: histona acetil transferasa). La herencia de las marcas epigenéticas y la estructura de la cromatina :La estructura de la cromatina se hereda de generación en generación de células porque existen mecanismos para replicar el DNA junto con las marcas epigenéticas asociadas

En replicacion las hormonas viejas con ssu codigos de histonasse distribuyen a leatoriamente en las cadenas hijas donde dirigen la codificacion delas nuevas histones recien ensambladas para formar cromosomas completos.

La que es accesible se denomina eucromatina, menos condensada, son fibras de 30 nm y dominios en bucle. Fueron descubiertas en los años 30 por microscopia en nucleos interfasicos.

Proteinas: -Histónicas: H1,H2A,H2B,H3 y H4. Proteínas pequeñas (100-200 aas) de carga positiva (20-30% lisina-arginina) presentes en todos los núcleos eucarióticos. La secuencia de aas de las cuatro histonas H2A,H2B,H3 y H4 es muy similar entre especies muy distantes. Ej. la H3 de vaca y guisante difieren en cuatro de los 135 aminoácidos. La secuencia de la H1 varía más entre diferentes organismos. Los genes de histonas carecen de intrones. Forman un grupo de genes (“cluster”) que están repetidos en el genoma. Las repeticiones varían de unas especies a otras:
 Ej: en levaduras: 2 veces en el genoma, Drosophila: 100 veces en tándem, en el erizo de mar: 300-600 veces. Modificaciones:

•Metilación
 Las histonas H3 y H4 pueden ser metiladas en sus residuos de lisina y arginina. Son reversibles 
 pero perduran en el tiempo. 
 •Fosforilación 
 Las histonas tipo H1 mediante una actividad quinásica de histonas y con un requerimiento de ATP pueden ser fosforiladas en los aminoácidos serina y treonina. La reacción de fosforilación es un proceso reversible. 
 Las histonas H1 fosforiladas facilitan la compactación de los nucleosomas. Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 también se fosforilan en residuos de serina. 
 •Ubiquitinación 
 La ubiquitina es un péptido pequeño, de unos 74 aminoácidos, que modifica covalentemente la histona H2A en la lisina 119, cerca del extremo carboxilo terminal, dando origen a nucleosomas uH2A. Esta modificación ocurre en el 10% de la H2A nucleosomal. Los nucleosomas uH2A están confinados a la cromatina de interfase (genes activos) y desaparece temporalmente al condensarse los cromosomas. 
 •Acetilación-desacetilación (HAT-HDAT)
 En algunos nucleosomas estas modificaciones tienen lugar en posiciones y aminoácidos que han 
 sido conservados evolutivamente. 
 Esto ocurre en los residuos de lisina ubicados cerca del extremo amino terminal de las histonas. 
 Ej: La H4 tiene 4 lugares de acetilación. Una célula puede cambiar su patrón de acetilación rápidamente. La acetilación se incrementa en la cromatina que contiene genes activos. La desacetilación reprime la transcripción génica. 


Proteinas no histónicas: -Factores de transcripción-cromatina interfásica -Proteínas que regulan la replicación -Proteínas HMG (High mobility group): junto con factores de transcripción se unen
 a secuencias específicas de DNA estabilizando los complejos multiproteícos que regulan la transcripción en genes vecinos

Elementos del cromosoma: - Centrómero: es la parte del cromosoma metafásico que interacciona con el huso acromático.

Los de mamíferos contienen nucleosomas con CENP-A (una H· modificada) y H3 y tienen unos 220 nucleotidos de longitud y están formados por múltiples repeticiones de simples secuencias de DNA.

- Telómeros: son llamados así los esxtremos del cromosoma. La región telomérica se encuentra en los extremos de los cromosomas lineales su función es proporcionar estabilidad al cromosoma haciendo que sus extremos no interaccionen con los extremos de otros cromosomas. En la especie humana, la secuencia GGGATT se repite muchas veces. Se mantiene gracias a la TELOMERASA. Sin ella, el DNA de los extremos de los telómeros se va acortando en cada replicación. El acortamiento de los cromosomas se considera una parte del proceso natural de envejecimiento , sirviendo de reloj interno. Son secuencias muy consrvadas, presnetan repeticiones. TRF1y TRF2 son proteínas especiales que se unen a las secuencias repetidas del telómero humano, ayudando a mantener la longitud de telómero (1) y manteniendo la extensión de la cadena sencilla que sobresale (2). A menudo la cadena rica en G sobresale más que la complementaria rica en C.La WRN codifica para una helicasa

El Cariotipo: Bandeo cromosómico: diferencia regiones a lo largo del cromosoma mitótico. Una imagen de los crommosomas de una ceula u organismo emparejados y ordenados de mayor. Amenor tamaño y por la posicion del crntromero se le denomina cariotipo y a la representacion grafica de este donde se representa un solo juego cromosomico idiograma. Un idiograma es la representación esquemática del tamaño, forma y patrón de bandas de todo el complemento cromosómico, los cromosomas se sitúan alineados por el centrómero, y con el brazo largo siempre hacia abajo.
 La aplicacionde tecnicas denominadas en su conjunto de bandeo cromosomico permite distinguir regiones a lo largo del cromosoma que ofrece infromacion acerca de la estructura y compopsicion asi como facilitan su identificacion, tbm la identidficacion de posibles reordenaciones que los cromosomas hayan podido sufrir en una celula, organismo o incluso a lo laro de la evolucion pues e comparan patrones de bandas de especies emparentadas. Mary Lou Pardue y Joe Gall encontraron que si desnaturalizaban preparaciones cromosómicas de ratón por calor y después se trataban con el colorante Giemsa , surgía un patrón de tinción especial. Las regiones centroméricas de los cromosomas mitóticos eran las únicas que se teñían. Por ello este patrón de tinción se denominó bandas C. En esa misma época se desarrollaron otras técnicas de bandeo cromosómico. La más útil de todas produce un patrón de tinción diferencial a lo largo de cada cromosoma. Produciendo bandas G.

Hay DNA extracromosomoico mitocondrial y cloroplastico ( tema 13).

Organización de las secuencias:

- Cromosomas politénicos: Algunos tipos celulares sufren replicaciones sucesivas sin division celular acumulando multiples copias de todo el genoma. Este proceso recibe el nombre de endorrduplicacion.

- Satélite: porcion entre el centromero y la construccion secundaria ( segundo centromero mas arriba con genes ribosomicos repetidos en tandem).

- Paradoja del valor C: A la cantidad de ADN n un genoma se le llama C; una celula diploide trnadra una cantidad de 2C cuando los cromosomas se encunetran ene stado de cromatida( antes del periodo S de sintesis de ADN) y de 4C en el estado de dos cromátidas ( depsues del periodo S). En especies diploppides cons dos juegos de cromosomas el vaor de C es la cantidad de ADN de un gaeto. A la ausencia de correlacion entre la cantidad de ADN y la complejidad del organismo se le denomina la paradoja del valorC. Se explica debido a la existencia de secuencias repetidas y no codificantes. Ademas sabemos que debido a maduracion alternativa de los ARNm una secuencia de ADN puede codificar muchas porteinas distintas.

El gran tamaño de nuestro genoma se debe fundamentalmente a que contiene más DNA repetido que otras especies Existen dos importantes mecanismos que explican este “exceso” de DNA: Duplicación del genoma y proliferación de secuencias específicas dentro de un genoma.

Nuestro genoma:

Hay varios tipos de secuencias de ADN y en relacion con su presencia son: unicas, moderadamente repetidas y altamenet repetidas. Las unicas comprenden l mayoria de regiones codificantes pero es una fraccion pequeña puesto que el 98% no codifica proteinas, son secuencias que transcriben a Arn pero no traduce, ARNr, ARNt, miARN ( control de expresion genica). Forman parte de este ADN no codificante los elementos reguladores de transcripcion promotores o intensificadores y secuencias intercaladas eliminadas en maduracion denominadas intrones que es la causa principal de que un numero reducido de genes codifiquen un mayor numero de proteinas mediante procesamientos alternativos a los ARNm.

Como parte de secuencias altamente repetidas y dispersas teenmos los elementos nucleares dispersos largos o LINES y los elementos nucleares dispersos cortos SINES que proceden de retrotransposonoes y transposones: elementos geneticos movles. Otras secuencias incluyen minisatelites ( entre 10 y 60 nucelotidos) y microsatelites( repeticiones de menos de 10 nucleotidos), que presentan repeticiones en tandem. Se ha asociado la variacion en el numero de repeticiones a enfermedades como Huntington. Algunas secuencias repetidas estan implicadas en funciones del genoma como la centromerica o la formacion de telomeros.

GENES MULTICOPIA MODERADAMENTE REPETIDOS EN TÁNDEM: Ej: genes de rRNA

-Minisatelites: (=VNTRs: Variable number tandem repeats): secuencias cortas (entre 10-70pb), repetidas en tándem (10-103 copias), en un bloque de 0,1 a 20 Kb.
 Ej: minisatélite humano (AGAGGTGGGCAGGTGG)n n approx 30 -Microsatelites: (=STRs: Short tandem repeats): secuencias de 1-5 pb, normalmente di, tri, tetranuceótidos, repetidas (10-100 repeticiones) formando un bloque de 10 a 400 nucleótidos.mEj: microsatélite humano (CA)n 10< n <100

DNA MODERADAMENTE REPETIDO DISPERSO:

-SINES: ( “short interspersed nuclear elements”) secuencias de menos de 500 pb de longitud y pueden encontrarse hasta 500 000 o más en el genoma humano Ej: familia Alu, en el hombre ≈ más del 5% del genoma completo -LINEs: (“long interspersed nuclear elements”) 
 Ej: familia L1, secuencias de unos 6400pb y ≈ hay unos 100 000 en el genoma

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