Metabolismo de lipidos, Ejercicios de Bioquímica. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
androide0905
androide0905

Metabolismo de lipidos, Ejercicios de Bioquímica. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)

21 páginas
10Número de visitas
Descripción
Asignatura: bioquimica, Profesor: Bartrons , Carrera: Medicina, Universidad: UAB
20 Puntos
Puntos necesarios para descargar
este documento
Descarga el documento
Vista previa3 páginas / 21
Esta solo es una vista previa
3 páginas mostradas de 21 páginas totales
Descarga el documento
Esta solo es una vista previa
3 páginas mostradas de 21 páginas totales
Descarga el documento
Esta solo es una vista previa
3 páginas mostradas de 21 páginas totales
Descarga el documento
Esta solo es una vista previa
3 páginas mostradas de 21 páginas totales
Descarga el documento
METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

1

METABOLISME DELS LÍPIDS DISTRIBUCIÓ DELS LÍPIDS ABSORBITS

Hi ha dos sistemes de tipus lipasa (hidrolitzen els triglicèrids generant àcids grassos):

- Lipasa gàstrica: actua a l’estómac (produïda per les cèl·lules gàstriques). Hidrolitzen parcialment

els triglicèrids.

- Lipasa pancreàtica: actua a l’intestí prim (produïda per les cèl·lules pancreàtiques). Actuen a la

llum de l’intestí, hidrolitzant completament els triglicèrids fins a aconseguir dos àcids grassos i

un monoacilglicerol.

A l’estómac, els àcids grassos de cadena curta (C4 – C10) poden ser absorbits directament al torrent

sanguini i arribar al fetge per via

portal. No obstant, els àcids grassos

de cadena llarga no podran travessar

l’endoteli i hauran de continuar per

la via intestinal.

Un cop a l’intestí, gràcies a les

hidròlisis per part de les lipases

pancreàtiques, es generaran nous

àcids grassos lliures. Una altra

vegada, els àcids grassos de cadena

curta podran travessar l’endoteli i

dirigir-se al fetge. En canvi, els àcids

grassos de cadena llarga, dins els

enteròcits, passaran a formar part de

quilomicrons.

QUILOMICRONS

Els quilomicrons són lipoproteïnes plasmàtiques que es produiran sempre a partir de lípids provinents de

la digestió.

S’empaqueten i creen a nivell intestinal (dins els enteròcits, a la mucosa intestinal). Es formaran a partir

la reesterificació de monoglicèrids i àcids grassos de cadena llarga lliures.

Estan envoltats d’una capa lipídica, normalment formada per fosfolípids, on trobarem intercalades

diferents apolipoproteïnes. Al intercalar-se les apolipoproteïnes a la membrana s’aconseguirà estabilitzar

l’estructura i, a més, actuaran com a molècules de reconeixement per a molècules com, per exemple,

enzims. També podem trobar colesterol intercalat a la membrana.

Hi ha apolipoproteïnes que s’incorporen al quilomicró en el procés de formació de l’enteròcit (A-1 i A-48)

ja que aquest és capaç de sintetitzar-les. En canvi, les apolipoproteïnes ApoC-II i Apo E s’incorporen durant

el procés de maduració després del transport a través del sistema limfàtic; aquestes dues

apolipoproteïnes seran cedides per les HDL plasmàtiques i només es poden formar al fetge.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

2

DIFERENTS LIPOPROTEÏNES PLASMÀTIQUES

Les principals lipoproteïnes plasmàtiques que transporten triglicèrids al nostre organisme són:

- Quilomicró: empaqueta lípids que provenen de la dieta. Al seu interior sobretot hi haurà

triglicèrids. Al seu exterior, l’apolipoproteïna més abundant és la B-48.

- Lipoproteïna de molt baixa densitat(VLDL): transporten triglicèrids, igual que els quilomicrons.

Fonamentalment, transporten triglicèrids sintetitzats de novo. Es creen al fetge. Tenen una

estructura semblant als quilomicrons però són molt més petites (i més denses; a mesura que

augment la densitat de les proteïnes plasmàtiques, disminueix la seva mida). A la seva membrana

exterior tenen fosfolípids i colesterol (sol ser colesterol lliure); l’apolipoproteïna més abundant

és la B-100. En canvi, a diferència dels quilomicrons, també tenen colesterol (sol ser colesterol

esterificat) a l’interior a més dels triglicèrids.

CIRCUIT DELS LÍPIDS

Com a norma general, els lípids de la dieta eviten el fetge i passen a la circulació limfàtica. Els àcids grassos

de cadena curta, al poder travessar l’endoteli, si que arribaran al fetge mitjançant la via portal. Els àcids

grassos de cadena llarga que trobarem formant part de quilomicrons seran els que evitaran travessar el

fetge.

Un cop al sistema limfàtic, des d’aquest podran arribar al sistema circulatori. Els quilomicrons entraran al

torrent sanguini suficientment lluny del fetge com per no arribar-hi en primera instància. Un cop al torrent

sanguini, podran ser utilitzats pels diferents teixits (sobretot el teixit adipós i els muscular).

DIPÒSIT DE MATERIAL LIPÍDIC DES DELS QUILOMICRONS

Es produirà gràcies a la lipoprotein-lipasa (LPL) que hidrolitza els triacilglicèrids als capil·lars sanguinis, és

a dir, que a partir de l’estructura del quilomicró és capaç d’hidrolitzar-ne el contingut intern. Amb aquesta

hidròlisi s’alliberarà directament glicerol i àcids grassos que podran ser utilitzats pels teixits on passin els

capil·lars sanguinis. Actuarà de la següent forma en els teixits:

- Teixit adipós: si té glucosa com a font d’energia, s’emmagatzemen els triglicèrids.

- Teixit muscular: el múscul té preferència per utilitzar àcids grassos com a font d’energia (oxidant-

los a ATP).

Per tant, el destí dels triglicèrids dependrà d’on arribin.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

3

LIPOPROTEIN-LIPASA (LPL)

La trobarem associada a la superfície de l’endoteli vascular. S’activa per:

- Apolipoproteïnes de la superfície del quilomicró (i VLDL): ApoC-II i Apo E.

- Heparina: alliberada per mastòcits i macròfags.

Quan els quilomicrons o les VLDL s’aproximen a l’endoteli i entren en contacte amb la LPL, l’activen i

s’alliberen els àcids grassos i el glicerol.

Quan es produeix aquesta alliberació, quedarà un quilomicró romanent. Aquest quilomicró serà més petit

perquè haurà perdut gran part de la seva estructura. Aquest, via torrent circulatori, arribarà al fetge on

podrà ser utilitzat el seu contingut intern. A més, i més important, és on es reciclaran els seus fosfolípids

i apolipoproteïnes (retornen les ApoC-II i Apo E a les HDL).

FUNCIÓ DEL TEIXIT ADIPÓS EN EL METABOLISME DELS ÀCIDS GRASSOS

Diferenciarem entre teixit adipós blanc i marró, en centrarem en el blanc ja que té més rellevància

fisiològica en el metabolisme dels nutrients.

Les cèl·lules adiposes blanques estan formades per un enorme vacúol de greix, tenen nucli i molt pocs

orgànuls (molt pocs mitocondris). La gran part de la seva estructura està ocupada pel vacúol.

SOBREALIMENTACIÓ

Davant d’una sobrealimentació (quan hi ha excés de nutrients

en relació al que en aquell moment es pot metabolitzar; es

pot donar davant de qualsevol àpat una mica abundant), hi

haurà alts nivells de glucosa, de quilomicrons (de greixos

procedents de la dieta), de VLDL (es poden estar sintetitzant

àcids grassos davant d’abundància d’energia). En aquesta

situació passarà els següent:

- La glucosa es convertirà en glicerol 3- fosfat.

- Els àcids grassos es convertiran en greixos acil-CoA.

A partir dels darrers components es podran sintetitzar

triacilglicèrids que seran acumulats/emmagatzemats al teixit

adipós blanc (és la seva funció principal).

DEJÚ, ESTRÈS O EXERCICI AERÒBIC

Davant de dejú, estrès o exercici aeròbic (situació amb altres

necessitats energètiques), els triglicèrids emmagatzemats en el

teixit adipós poden ser alliberats gràcies a l’actuació d’una

lipasa (lipasa sensible a hormones). Aquesta lipasa hidrolitza

els triglicèrids separant-ne:

- El glicerol que s’allibera al torrent circulatori i principalment

es dirigeix al fetge o serà un substrat gluconeogènic.

- Els àcids grassos que no s’empaquetaran en lipoproteïnes i

seran alliberats directament al torrent sanguini. Com que la

seva estructura és mol hidrofòbica, no es podrien transportar

lliures; per aquest motiu, hi ha proteïnes plasmàtiques com

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

4

l’albúmina (es produeix al fetge) que s’uniran als àcids grassos formant uns complexes

anomenats NEFA (non-esterified fatty acids) gràcies als quals podran ser transportats.

Els àcids grassos units a l’albúmina podran ser transportats a qualsevol teixit (amb molta menys

preferència pel SNC). Els quilomicrons no podran traspassar la barrera hematoencefàlica al SNC.

LIPASA SENSIBLE A HORMONES

La lipasa sensible a hormones

(triacylclicerol lipase) és una proteïna

l’activitat enzimàtica de la qual fa que

separi un àcids gras del triacilglicerol.

La hidròlisi del diacilglicerol que

s’obté la realitzen altres lipases;

alliberaran glicerol i àcids grassos.

Està fonamentalment regulada per

processos de fosforilació regulada per

la protein kinasa A. Aquesta darrera

està regulada per cAMP (produït per

l’adenilat ciclasa). Finalment,

l’adenilat ciclasa s’activa per

proteïnes G que es troben associades a 7TM receptors (formats per 7 dominis transmembrana). Aquest

receptor s’activarà per diferents hormones.

Principalment, les hormones a les que es serà sensible són el glucagó i les catecolamines. El glucagó és la

principal hormona de resposta a situacions de dejú. I les catecolamines són les principals hormones que

es secreten en resposta a estrès i exercici aeròbic.

ÀCIDS GRASSOS PLASMÀTICS

Durant l’alimentació, la quantitat d’àcids grassos plasmàtics

baixa perquè ja estem rebent glucosa i àcids grassos provinents

de la dieta. Després, en dejú, es poden alliberar una altra vegada

i augmentar la quantitat plasmàtica (coincidirà amb una baixada

de la insulina i pujada del glucagó).

TEIXIT ADPIÓS BLANC COM A ÒRGAN SECRETOR

Tot i que la principal funció del teixit adipós és l’emmagatzematge dels àcids grassos té altres funcions.

Una d’aquestes funcions és que pot comportar-se com a òrgan secretor. El teixit adipós és capaç de

produir biomolècules reguladores: citoquines, reguladors de transducció de senyals (angiotensinogen,

factor de creixement vascular endotelial...), leptina, adiponectina... Les dues darreres participen en la

regulació del metabolisme lipídic en els teixits perifèrics.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

5

ADIPONECTINA

L’adiponectina és una biomolècula, concretament, una hormona que té receptors per a ella a la

membrana plasmàtica de les cèl·lules del fetge i els músculs.

Quan el teixit adipós es troba sotmès a una restricció calòrica (com el dejú) es produirà adiponectina al

teixit adipós simultàniament a la sortida dels àcids grassos i el glicerol. Aquesta hormona és reconeguda

pels teixits (fetge i múscul) on activarà la PKA (proteïna quinasa A), de manera que estarà activant la β-

oxidació dels àcids grassos. Al activar la β-oxidació, estarà inhibint la síntesi d’àcids grassos.

Per tant, aquesta hormona afavorirà la utilització dels greixos que alliberi el teixit adipós.

LEPTINA

La leptina és una biomolècula, concretament, una hormona que té receptors específics a la membrana

plasmàtica. Es produeix durant el procés d’alimentació, quan les reserves del teixit adipós estan sent

incorporades. El teixit adipós rebrà senyals que li indiquin sobre aquesta alimentació i per aquest motiu

secretarà la leptina. Té dues funcions principals:

- Informa al SNC sobre les reserves de teixit adipós, actua com a sensor. Quan els nivells de leptina

són alts, es sensibilitzarà el SNC i aquest farà que es tingui sensació de sacietat.

- Efectua un control de la ingesta com a conseqüència del fet que pot generar sensació de sacietat.

La leptina es va descobrir gràcies a estudis amb animals knock-out. Es va inactivar en ratolins un gen del

qual no se’n sabia la funció. Es va veure que els individus knock-out es van tornar molt obesos i tenien

molt teixit adipós. A aquest gen se’l va anomenar ob (de obesity). Es va seguir investigant i es va veure

que aquest gen codifica per la leptina. Per tant, l’absència de leptina impedeix el funcionament del sistema

sensor de manera que mai s’arribarà a tenir sacietat. A més, la leptina també regula el metabolisme dels

lípids i els teixits perifèrics.

TEIXIT ADIPÓS MARRÓ

En el teixit adipós marró, els lípids tenen un paper fonamental en la seva fisiologia i metabolisme. Pel que

fa a la seva estructura, no té un únic vacúol de greix sinó que en té molts, també té molts mitocondris.

El contingut de greix que té i acumulat serà utilitzat per al seu propi consum mitjançant la lipasa sensible

a hormones, és a dir, no alliberarà àcids grassos (se’ls queda i oxida dins la cèl·lula). Oxidarà àcids grassos

davant d’estrès calòric. Davant aquest estrès, es secretaran catecolamines que desencadenaran un

augment de cAMP que activarà la PKA que farà que es comencin a oxidar els àcids grassos dins els

mitocondris.

El teixit adipós marró, dins els mitocondris, té una a proteïna anomenada proteïna desacoblant o

termogenina. Aquesta proteïna utilitzarà el gradient de protons que s’haurà obtingut amb l’oxidació dels

àcids grassos i al cadena respiratòria per dissipar calor. És l’únic teixit que té aquesta capacitat.

Principalment el trobarem a l’esquena protegint la medul·la espinal ja que és una de les zones més

susceptibles a patir fred. En nounats, hi ha una majori quantitat de teixit adipós marró que posteriorment

disminuirà de mida i s’atrofiarà. Pel que fa als animals, té molta importància en la hivernació.

Cal destacar, que és un teixit que respon a les necessitats calòriques dels individus durant la vida. S’ha vis

que en ratolins els quals es posava en una càmera freda durant uns dies es produïa una hiperplàsia

d’aquest teixit.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

6

OXIDACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS

Davant de requeriments energètics, el teixit adipós blanc comença a hidrolitzar àcids grassos (lipòlisi) i

glicerol i a alliberar-los a l’exterior.

UTILITZACIÓ DEL GLICEROL

El glicerol, al fetge, serà un substrat gluconeogènic. Serà fosforilat per la glicerol quinasa i donarà glicerol

3-fosfat com a producte. Després, una deshidrogenasa el convertirà en dihidroxiacetona fosfat (en

aquest pas es redueix un NAD+). La dihidroxiacetona fosfat es pot isomeritzar a gliceraldehid-3-fosfat que

tant és un intermediari de la glicòlisi com de la gluconeogènesi. De manera que el glicerol es pot covertir

en piruvat o glucosa segons les necessitats.

UTILITZACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS

Primer s’ha de produir l’activació dels àcids grassos. L’activació dels àcids grassos és necessària abans de

la seva oxidació i consisteix en que s’hi uneix un CoA. Aquesta reacció és catalitzada per l’acil-CoA

sintetasa que es troba a la membrana mitocondrial externa. La reacció es dóna en dues fases on es gasten

dues unitats energètiques.

Un cop s’obté acil-CoA s’ha de transportar a l’interior del mitocondri on es farà la β-oxidació. Aquest

transport es podrà fer gràcies a la carnitina palmitiltransferasa de la qual en coneixem dues isoformes:

- Carnitina palmitiltransferasa I (CPT I): es troba fora el mitocondri.

- Carnitina palmitiltransferasa II (CPT II): es troba dins el mitocondri.

L’acil-CoA s’uneix a la carnitina per l’acció de CPT I i es converteix en acil carnitina. A través de la

translocasa es transportarà l’acil carnitina a l’interior del mitocondri. Un cop dins el mitocondri, per l’acció

de CPT II, s’allibera l’acil carnitina i es torna a convertir en acil-CoA.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

7

Una vegada dins el mitocondri, ja es podrà dur a terme la β-oxidació. Està formada per dues oxidacions,

una hidratació i una ruptura. El producte final acaben sent grups acetil.

METBAOLISME DELS COSSOS CETÒNICS

Davant d’un dejú prolongat, es posa en marxa el metabolisme dels cossos cetònics. Els cossos cetònics

són essencials pel sistema nerviós ja que a causa de la barrera hematoencefàlica els àcids grassos no hi

podran arribar. Per tant, els cossos cetònics seran la

font d’energia.

Durant les primeres hores de dejú, s’utilitzarà

glicogen (es cobreixen unes 16 – 20 hores). Després

es posa en marxa la gluconeogènesi i

simultàniament també s’iniciarà la biosíntesi de

cossos cetònics. Davant de varis dies de dejú, la

dependència dels cossos cetònics serà completa.

El metabolisme dels cossos cetònics només es dóna al fetge. A partir de l’acil-CoA s’acaben produint els

cossos cetònics (acetoacetat i D-3-hidroxibutirat); els cossos cetònics estan formats per 4 C. Aquests dos

components estaran en equilibri a través d’una deshidrogenasa que és dependent dels nivells de NADH.

2 Acetil-CoA + H2O  Acetoacetat +

2 CoA + H+

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

8

El fetge no podrà utilitzar els cossos cetònics però la resta de teixits perifèrics, sí. La producció de cossos

cetònics sempre coincideix amb la gluconeogènesi al fetge i succeirà exclusivament al mitocondri.

UTILITZACIÓ DELS COSSOS CETÒNICS

Els cossos cetònics poden ser utilitzats com a font d’acetil-CoA. Només es podrà utilitzar amb aquest fi en

els teixits que tenen els enzims necessaris per fer-ho, per exemple, el fetge no els té i no ho pot utilitzar.

Els cossos cetònics són una forma hidrosoluble de transport d’unitats acetil (tenen 4 C i cada una dóna

lloc a dos acetil).

Si els nivells de cossos cetònics plasmàtics són molt alts, aquests en poden convertir de manera

espontània a acetona (és una substància tòxica). Si hi ha molta acetona, pot arribar a portar a cetoacidosi

plasmàtica (baixa el pH i desregula l’homeòstasi). Normalment, les cetoacidosis les torbarem relacionades

amb patologies que condueixen a problemes relacionats amb l’assimilació i utilització de la glucosa (com

la diabetis) o amb dejunis (com gastroenteritis). És important controlar les cetoacidosis perquè poden

produir danys neurològics.

L’acetoacetat té una funció reguladora. Les concentracions elevades d’acetoacetat en sang indiquen

abundància d’unitats acetil i provoquen una reducció de la velocitat de la lipòlisi al teixit adipós. I, en el

moment que disminueix la lipòlisi també disminuirà la formació de cossos cetònics, així es regula la

cetoacidosi.

BIOSÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS

La biosíntesi d’àcids grassos es pot donar en molts teixits i és essencial perquè:

- Els àcids grassos s’incorporen al metabolisme energètic, en alguns casos.

- Per la gran quantitat de lípids que formen part de la majoria d’estructures cel·lulars, hormones,

biomolècules. Important per a totes les cèl·lules.

Si comparem la β-oxidació i la síntesi de novo, els processos són exactament inversos. En el cas de la

síntesi, es donaran dues reduccions, una deshidratació i una condensació. No obstant tenen algunes

diferències, estan representades a la següent taula:

Biosíntesi d’àcids grassos β-oxidació

Localització Citoplasma Mitocondri

Intermediaris Es troben units covalentment a la proteïna ACP

Enzims Integrats en una única cadena polipeptídica anomenada àcid gras sintasa.

Enzims independents

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

9

Elongació Addició de 2 C derivats de l’Acetil-CoA. El donant activat és el malonil-ACP.

Reductor/oxidant El reductor és NADPH. Els oxidants són el NAD+ i el FAD.

Mida L’elongació s’acaba en el palmitat (16 C).

SÍNTESI DE MALONIL-ACP

La primera reacció pròpia de la síntesi d’àcids grassos és la formació del malonil-CoA. Per tal de formar

aquest component es necessita l’acetil-CoA carboxilasa. L’enzim acetil-CoA carboxilasa és un enzim

biotinitzat, és a dir, té biotina en el seu centre actiu. La biotina és un grup prostètic unit covalentment

que ajudarà a la reacció. A la primera fase d’aquesta reacció, serà la biotina la que es carboxili; després,

cedirà el grup carboxil a l’acetil tot elongant-lo malonil. Són necessaris ATP i bicarbonat (aporta la unitat

carbonatada que s’ha d’incorporar).

Un cop tenim malonil-CoA és imprescindible activar-lo mitjançant la unió a ACP (acyl carrier protein).

L’ACP és una proteïna associada a l’enzim àcid gras sintasa, per tant, ja està acostant el malonil al lloc on

es donaran la resta de les reaccions.

Cal destacar, que en la primera reacció de síntesi necessitarem acetil-CoA en lloc de malonil. Per aquest

motiu, es transferirà ACP a l’acetil en la primera reacció.

SÍNTESI DE NOVO

El donador dels àtoms de carboni de cada volta a la síntesi serà el malonil-CoA (format per 3 C). Es perdrà

un carboni a cada volta per l’alliberació de CO2. A la primera volta el donador serà el grup acetil. A partir

d’aquí les reaccions seran inverses a la síntesi de la β-oxidació.

1. CONDENSACIÓ

El complex àcid gras sintasa està associat a proteïnes ACP que poden estar unides a un grup acetil o

malonil.

Es condensen l’acetil-ACP i el malonil-ACP tot obtenint un acetoacetil-ACP (és el primer producte).

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

10

2. REDUCCIÓ

És important destacar que s’oxida un NADPH.

3. DESHIDRATACIÓ

Es perd una molècula d’aigua.

4. REDUCCIÓ

És important destacar que s’oxida un NADPH.

El primer àcid gras que s’obté és el butirat (té 4 C). Aquesta cadena de

quatre reaccions es pot repetir tantes vegades com siguin necessàries

fins a obtenir l’àcid gras desitjat. Tot i això la mida màxima que podrà

sintetitzar l’àcid gras sintasa serà fins a àcids grassos de 16 C, l’àcid

palmític. A cada volta, quan s’incorpori un malonil-ACP, donarà dos

àtoms de carboni.

Finalment, una tioesterasa alliberarà l’àcid gras resultant de l’àcid gras

sintasa (trenca un enllaç tioèster).

El BALANÇ FINAL de la reacció de biosíntesi d’àcids grassos és el següent:

ÀCID GRAS SITNTASA

L’àcid gras sintasa de mamífers és un dímer de subunitats idèntiques de 272 kD. Cada cadena està plegada

formant tres dominis units per regions flexibles que permeten el moviment necessari per tal que puguin

cooperar els centres actius de l’enzim.

Un avantatge del fet que els enzims estiguin integrats en una sola cadena polipeptídica és que l’activitat

catalítica dels diferents enzims es realitza de forma coordinada i es guanya eficàcia.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

11

TRANSPORT D’ACETIL -COA AL CITOSOL

La biosíntesi d’àcids grassos és citosòlica però l’acetil-CoA es produeix al mitocondri, per tant, per poder

fer la síntesi s’ha de transportar al citosol. El mecanisme pel qual es dóna és el següent:

1. La cèl·lula farà síntesi d’àcids grassos davant de condicions on aquesta té suficients reserves

energètiques, és a dir, hi haurà glucosa que podrà passar a piruvat. El piruvat entrarà dins el

mitocondri pel seu transportador i donarà acetil-CoA.

2. Quan els nivells d’acetil-CoA siguin molt alts, s’acumularà en forma de citrat. El citrats es

produeix a partir d’oxalacetat i acetil-CoA mitjançant la citrat sintasa.

3. Quan els nivells de citrat intramitocondrials són alts (més elevats del que el Cicle de Krebs pot

consumir), el citrat serà transportat al citosol per un transportador específic.

4. Un cop al citosol, hi ha una mecanismes enzimàtics específics capaços de transformar el citrat en

acetil-CoA i oxalacetat. Aquest mecanisme enzimàtic és principalment l’ATP-citrat liasa (fa la

reacció inversa a la citrat sintasa). Per aquesta reacció és necessari ATP. L’acetil-CoA ja pot entrar

a la síntesi d’àcids grassos.

5. Després, l’oxalacetat és transformat a malat per la malat deshidrogenasa. S’oxida un NADH.

6. El malat serà transformat a piruvat (que podrà tornar a entrar dins el mitocondri) per l’enzim

màlic. En aquesta reacció es produirà una descarboxilació i la reducció d’un NADP+.

Per tant, la sortida del citrat al citosol no tan sols afavoreix la sortida de l’acetil-CoA sinó que també

l’aportació de poder reductor en forma de NADPH. Aquest procés ajuda a intercanviar/reconvertir el

poder reductor del NADH cap a NADPH. És un fet excepcional dins el metabolisme. El NADPH s’utilitza

sobretot en reaccions anabòliques (síntesi).

ACP (ACYL CARRIER PROTEIN )

Tant l’APC com el CoA contenen fosfopanteteïna com a unitat reactiva; és la unitat que s’unirà al malonil

o l’acetil. Evolutivament, s’explica pel fet que s’ha seleccionat les proteïnes per la seva funcionalitat. En

aquest cas, la reacció per unir-se a ACP o CoA es la mateixa. I per trencar-la, la tioesterasa serà igual.

ELONGACIÓ

Es dóna quan es volen obtenir àcids grassos més llargs que el palmític (16 C). Pot tenir lloc a dos

compartiments cel·lulars diferents, però mai al citosol:

- Reticle endoplasmàtic: els carbonis procediran del malonil-CoA. S’utilitza NADPH.

- Mitocondri: els carbonis els cedeix l’acetil-CoA. Els enzims que catalitzen el procés tan poden

utilitzar NADPH com NADH.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

12

DESATURACIÓ

La dessaturació es produeix al reticle endoplasmàtic. Els àcids grassos insaturats tenen un paper molt

important en la regulació cel·lular.

Fonamentalment, està catalitzada per un complex enzimàtic anomenat esteraroil-CoA desaturasa o

desaturasa. Aquesta desaturasa, en mamífers, només pot actuar en unes posicions determinades: a partir

del grup carboxil, es pot dessaturar l’enllaç entre el carboni 3 i 4, 4 i 5, 5 i 6, fins el carboni 9; més enllà no

es podran dessaturar els enllaços.

Per aquest motiu, com que no els podem sintetitzar i els hem d’aconseguir a partir de la dieta, els àcids

grassos amb dessaturacions més enllà del carboni 9 seran àcids grassos essencials (per exemple, linoleat,

linolenat, palmitoleat...). L’oleic serà l’insaturat amb el carboni més llunyà al grup hidroxil que podrem

sintetitzar.

La dessaturació es basa en una cadena de transport electrònic que es troba a la membrana del reticle

endoplasmàtic. Tant pot utilitzar NADH o NADPH com a donadors d’electrons. És un sistema composat

per dos citocroms que recorda a la cadena de transport electrònic del mitocondri.

Els àcids grassos essencials s’anomenen mitjançant la nomenclatura omega (ω). Normalment, es comença

a anomenar les molècules des del grup carboxil però quan es va veure que hi ha àcids grassos que tenen

insaturacions més properes al grup metil es va crear aquesta nomenclatura. Per tant, que un àcid gras

sigui ω – x vol dir que a la posició x des del grup metil (final de la molècula) hi ha un enllaç insaturat.

Els àcids grassos insaturats són importants perquè són precursors de moltes biomolècules i no tant per la

seva funció energètica. Els omega-3 són importants per la formació d’estructures cel·lulars. I els omega-6

són importants ja que són precursors de l’àcid araquidònic. L’àcid araquidònic és precursor de les

prostaglandines (intermediàries de moltes altres biomolècules com els tromboxans, altres

prostaglandines i les prostaciclines) i els leucotriens.

CONTROL DE LA SÍNTESI DE NOVO DELS ÀCIDS GRASSOS

És un procés molt car per la cèl·lula, per tant, ha d’estar molt ben

regulat.

En la síntesi de novo, l’enzim limitant del procés i el més regulat és

l’acetil-CoA carboxilasa. Està regulada a molts nivells: per

substrat/producte, modificacions post-traduccionals, expressió

gènica...

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

13

En primer lloc, està regulada per la càrrega energètica de la cèl·lula: si hi ha suficient ATP, es pot posar en

marxa la síntesi d’àcids grassos. Els nivells d’AMP són determinants per l’activació de l’enzim ja que si els

nivells d’AMP són alts, s’activa l’AMPK que fosforilarà l’acetil-CoA carboxilasa i la inactivarà. L’AMPK està

regulada per fosforilació (quan està activa està fosforilada). AMPK és un sensor de la càrrega energètica,

és a dir, si l’AMP està alt voldrà dir que no hi ha càrrega energètica a la cèl·lula i no es pot fer la síntesi.

A vegades, encara que l’acetil-CoA carboxilasa estigui fosforilada pot estar activa (tot i que no al 100%).

El que desencadena aquesta propietat de recuperar l’activat és el citrat. Encara que els nivells d’ATP siguin

baixos, els nivells de citrats poden ser alts, aquest fet indicarà que la càrrega energètica de la cèl·lula es

recuperarà ràpid, en un període curt de temps. Per exemple, ens trobem en una situació de dejú on

l’AMPK estarà activa (i l’acetil-CoA carboxilasa inactiva) i ens posem a menjar; un cop comencem a menjar,

la glucosa augmentarà i les cèl·lules comencen a produir citrat però la càrrega energètica encara serà

baixa, en aquesta situació es produirà l’activació per citrat. Gràcies a aquesta petita desinhibició pel citrat,

la cèl·lula és capaç de preparar-se per començar la síntesi d’àcids grassos pel moment on ja tingui la

càrrega energètica suficient.

El citrat facilita la polimerització dels dímers inactius d’acetil-CoA carboxilasa tot activant-los i

augmentant-ne l’activitat. Quan l’acetil-CoA carboxilasa està desfosforilat (està actiu) la resposta al citrat

no serà gaire notable; en canvi, si està fosforilat (inactiu), la resposta serà molt més gran.

En relació a l’activació pel citrat, cal dir que el procés pot ser revertit pel palmitoil-CoA (producte final de

l’àcid gras sintasa). Quan hi hagi un excés de producte es necessita aquesta regulació feed-back negativa

(condueix de l’estat polimèric al dimèric de l’enzim). Aquesta inhibició és important perquè un excés

d’àcids grassos dins la cèl·lula fa que aquests formin dipòsits i això pot arribar a causar malalties.

A més, el palmitoil-CoA també inhibeix la translocasa mitocondrial que transfereix el citrat al citosol.

Inhibint aquest translocasa es talla el substrat de la biogènesi, per tant, no hi haurà procés. També inhibeix

la glucosa-6-fosfat deshidrogenasa.

En segon lloc, també té una regulació hormonal. Principalment, està regulat per hormones que responen

a canvis en la càrrega energètica (com el glucagó i la insulina).

- Glucagó: el trobarem en situacions de dejú i inhibirà la biogènesi.

- Insulina: respon a nivells alts de glucèmia en sang i activarà la biogènesi.

- Catecolamines que es secreten en situacions d’estrès i exercici aeròbic. Inhibeixen la biogènesi

ja que en aquestes situacions és necessari obtenir energia i degradar principis actius.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

14

El glucagó i les catecolamines actuen a nivell de l’AMPK i l’activen. En canvi, la insulina activa la proteïna

fosfatasa 2A que s’encarrega de desfosforilar l’acetil-CoA carboxilasa.

En tercer lloc, els LCFA (long chain fatty acids) també inhibiran l’acetil-CoA carboxilasa.

Finalment, tot i que no està regulant la biogènesi d’àcids grassos té importància en la β-oxidació. El

malonil-CoA inhibeix la β-oxidació. Inhibeix la CPT I tot evitant l’accés dels àcids grassos a la matriu

mitocondrial. Quan els nivells de malonil-CoA són alts indica que hi ha molta formació d’àcids grassos.

ESTERIFICACIÓ

Una vegada s’han sintetitzat els àcids grassos s’hauran d’emmagatzemar en forma de triacilglicèrids o

formar lípids més complexes com fosfolípids, glicerolípids...

Aquest procés passa sempre per una primera etapa que és l’esterificació en el glicerol. El substrat de la

cadena de glicerol sempre serà el glicerol 3-fosfat i provindrà de la dihidroxiacetona-fosfat (és

intermediari de la glicòlisi i la gluconeogènesi) mitjançant una reacció específica catalitzada per la glicerol

3-fosfat deshidrogenasa on s’oxidarà un NADH.

Una vegada tenim glicerol 3-fosfat, aquest podrà ser utilitzar per a molts fins però principalment

s’utilitzarà en la ruta d’esterificació d’àcids grassos. Els enzims que col·loquen els àcids grassos en els

residus corresponents del glicerol s’anomenen aciltransferases:

- Aciltransferasa I: col·loca l’àcid gras en posició 1 del glicerol 3-fosfat.

- Aciltransferasa II: col·loca l’àcid gras en posició 2 del glicerol 3-fosfat.

Els àcids grassos (acils) que es col·locaran aniran units a CoA, per tant, s’alliberarà CoA a la reacció de

l’aciltransferasa. S’acaba obtenint àcid fosfatídic que és un element molt important en la formació de

lípids complexes i fosfolípids, és un intermediari de moltes reaccions de biosíntesi.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

15

Per poder formar triglicèrids, s’haurà de fer un pas

addicional. En primer lloc, l’àcid fosfatídic necessita

alliberar un grup fosfat i incorporat un àcid gras en

aquesta posició. El pas de fosfatidat a diacilglicerol

el durà a terme una fosfohidrolasa. I el pas de

diacilglicerol a triacilglicerol una aciltransferasa.

El monoacilglicerol pot passar directament a

diacilglicerol mitjançant una aciltransferasa.

La esterificació a triacilglicèrids serà necessària per a aquells lípids que s’hagin d’incorporar com a reserva

energètica al fetge o teixit adipós.

COLESTEROL

El colesterol és rellevant des del punt de vista estructural i la formació de biomolècules i negatiu en relació

a moltes patologies.

TRANSPORT DEL COLESTEROL

El transport de colesterol està dirigit pel colesterol de la dieta i la seva síntesi de novo. Quan el colesterol

s’ha de transportar a nivell plasmàtic ho farà mitjançant lipoproteïnes plasmàtiques, que tant poden tenir

el colesterol a l’interior (en forma esterificada) o a l’exterior (estarà lliure).

Com a norma general, els quilomicrons tindran nivells més baixos de colesterol, sempre depenent de la

nostra dieta, i les VLDL en transportaran molta més quantitat. Les VLDL aniran dipositant el contingut de

triglicèrids als teixits, tot fent que disminueixi la seva concentració de triglicèrids i augmenti la de

colesterol, i s’acaben convertint en LDL (low density lipoprotein). Les LDL tindran ApoB-100 a seva capa

externa però hauran perdut les ApoC. A l’interior sobretot tenen èsters de colesterol, tot i que també

poden contenir triglicèrids (poca quantitat).

Les LDL són el principal transportador de colesterol en sang: porta el colesterol dels del fetge (és on se’n

produirà la major part, un 90 -95%) als teixits perifèrics.

En el fetge, els triglicèrids, els èsters de colesterol i les ApoB-100 s’ajunten formant les VLDL. Després de

la hidròlisi dels triglicèrids per la LPL, es generen les IDL (intermediate density lipoprotein; es tracta d’una

forma intermediària amb poca rellevància) i posteriorment les LDL. Les LDL s’uniran a receptors específics

de la membrana cel·lular tant del fetge com a teixits perifèrics i els proporcionaran colesterol. Aquests

receptors específics estaran acumulats a certes zones de la membrana on al unir-s’hi les LDL es produirà

una endocitosi. Un cop dins la cèl·lula, les LDL s’associen a lisosomes on podran alliberar el seu contingut.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

16

RECEPTOR DE LDL

Els receptors de LDL són proteïnes de superfície amb un domini extracel·lular

molt gran i un d’intracel·lular molt petit (pràcticament només hi trobarem el

domini carboxil). Reconeix l’ApoB-100 de la superfície de les LDL.

Quan el contingut endocitat es fusiona amb els lisosomes, una lipasa lisosòmica

hidrolitza els èsters de colesterol alliberant-ne el colesterol.

Gràcies a aquests receptors les LDL no s’acumulen a nivell plasmàtic i poden

entrar als teixits.

No obstant, si els receptors no funcionen adequadament s’originarà la

hipercolesterolèmia (augment dels nivells plasmàtics de les LDL). El mal

funcionament dels receptors sobretot està relacionat amb alteracions o

mutacions on no funciona l’endocitosi tot i que, en algunes situacions, podem trobar que fins i tot no es

permeti la unió.

El colesterol és un component bàsic de les membranes i un cop dins la cèl·lula queda associat a aquestes

(sobretot del RE i l’AG i evidentment a la membrana plasmàtica). És per aquest motiu que els nivells de

colesterol de la membrana són determinants en la regulació del metabolisme del colesterol mitjançant

l’expressió gènica. A més, l’expressió dels receptors per LDL estan regulats per la presència de colesterol:

- La senyal que una cèl·lula necessita colesterol és expressada a través de la presència de receptors

per LDL a la seva superfície.

- En canvi, la síntesi de receptors per LDL és inhibida per altes concentracions de colesterol

intracel·lulars.

RECICLATGE DE RECPTORS I MEMBRANES

Un cop la LDL ha sigut internalitzada en endosomes i aquests s’han fusionat amb lisosomes, la part de

membrana que conté els receptors per LDL es recicla i retorna a la membrana plasmàtica. Els receptors

per LDL mai es degraden al lisosoma.

HDL

La lipoproteïna d’alta densitat (HDL) s’encarrega de captar el colesterol alliberat al plasma i portar-lo al

fetge, aquest procés és conegut com a transport de colesterol invers.

Les HDL es formen als teixits perifèrics. En canvi, els que sí que es produeix al fetge són les apoproteïnes

que en formaran part. Aquestes apoproteïnes s’alliberen al torrent sanguini en forma de proteïna

plasmàtica o amb altres lipoproteïnes.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

17

Quan hi ha excés de colesterol, aquest es sol acumular en cèl·lules plasmàtiques, sobretot en els

macròfags. Quan es formen les HDL en el torrent sanguini serà a causa de l’excés de colesterol dels

macròfags. El colesterol dels macròfags és transportat a l’exterior gràcies als transportadors ABCA1 (ATP-

binding cassette transporter; permeten la sortida de colesterol i de lipoproteïnes).

Amb aquests colesterol i lipoproteïnes que hauran sortit per ABCA1 es formarà l’HDL “naixent”. A aquesta

HDL “naixent” s’hi anirà unint més colesterol per tal d’assolir l’HDL madura; aquest colesterol sortirà dels

macròfags pel transportador ABCG1 (només transporta colesterol). L’enzim LCAT (lectin colesterol acil

transferasa) és imprescindible per la formació dels èsters de colesterol amb àcids grassos (els àcids

grassos els solen cedir diferents fosfolípids).

La formació de les HDL al torrent circulatori serveix per prevenir els dipòsits de colesterol que poden

tenir una repercussió patològica. Hi ha d’haver un equilibri entre les LDL i les HDL.

Si no hi ha suficient HDL i no es pot alliberar tot el colesterol que han fagocitat els macròfags, aquests es

podrien convertir en cèl·lules escumoses (tenen una gran quantitat de greix al citoplasma). Es produirà

una necrosi que pot acabar bloquejant l’artèria o fins i tot trencant-la.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

18

ATEROSCLEROSI

Si el colesterol lliure es troba per sobre de 200 considerarem que està elevat. Però en el cas del colesterol

que es troba a les lipoproteïnes plasmàtiques és més complex:

- Si els nivells de LDL o qualsevol dels seus precursors són alts pot significar que es tenen uns nivells

de colesterol alts perquè n’hi ha massa com per ser dipositat als teixits.

- Si els nivells de HDL són alts ens trobarem en el cas contrari de l’anterior ja que el colesterol

transportat per aquestes lipoproteïnes es dirigirà al fetge.

Nivells elevats de LDL i/o VLDL i baixos de HDL són un factor de risc per l’aterosclerosi i malalties

cardiovasculars. L’excés de colesterol també té un component hereditari, ambiental, d’hàbits (fumar)...

L’excés de colesterol que no pot ser retornat al fetge per les HDL s’acumula a l’endoteli i condueix a

processos de lesions, necrosi cel·lular, inflamació... que pot acabar amb el trencament o el bloqueig de

l’artèria.

SÍNTESI DE COLESTEROL

La primera etapa de la síntesi del colesterol té lloc al citosol i les següents etapes ja es fan al reticle

endoplasmàtic. Es produeix colesterol al fetge (la gran part) tot i que l’intestí també en forma.

L’enzim HMG-CoA sintasa es troba a la membrana externa del reticle endoplasmàtic (els hepatòcits tenen

una forma citosòlica de HMG-CoA sintasa) i catalitza la principal reacció reguladora per la síntesi de

colesterol. L’HMG-CoA es converteix en el que es considera el primer precursor de la síntesi de colesterol

que és el mevalonat; per a aquesta reacció s’utilitza poder reductor provinent de NADPH.

Com que l’enzim es troba a la membrana del RE, el mevalonat pot entrar directament dins el RE. A partir

del mevalonat es donarà lloc a un esquelet lineal a base d’unir-s’hi (condensacions) altres estructures

lineals que acabaran formant l’estructura cíclica del colesterol.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

19

El mevalonat es converteix en 3-isopentenilpirofosfat mitjançant tres reaccions consecutives que

requereixen ATP i una descarboxilació. Després de consecutives reaccions, el primer compost d’aquest

procés que té una estructura semblant al colesterol es l’esqualè. S’hi produirà una ciclació gràcies a la

qual s’obtindrà lanosterol. 18 reaccions després s’obtindrà el 7-dehidrocolesterol que serà un precursor

de moltes biomolècules (com la vitamina D). Finalment, mitjançant una reducció, es produirà colesterol

que podrà ser utilitzat per formar sals biliars o formar hormones esteroidals a les glàndules adrenals. Com

hem pogut veure, per a la síntesi de colesterol es necessita una gran quantitat d’energia i intermediaris.

Al ser un procés tan important en el consum energètic i de poder reductor ha d’estar molt regulat. La

important regulació també es deu al fet que nivells alts de colesterol poden induir moltes patologies.

L’enzim que està més regulat és l’HMG-CoA sintasa.

REGULACIÓ HMG-COA

Està principalment regulada per l’AMPK. Hi ha dos enzim que poden fosforilar AMPK: un en resposta a

nivells alts d’AMP i l’altra de Ca2+ (relacionat amb la contracció muscular). Davant la fosforilació d’AMPK,

aquesta s’activa i inhibeix HMG-CoA reductasa per fosforilació. Quan PP2A està molt activa és capaç

d’activar HMG-CoA reductasa.

Algunes hormones com el glucagó i l’adrenalina afecten negativament a la síntesi de colesterol

augmentant l’activitat de l’inhibidor de la phosphoprotein phosphatase 1. En canvi, la insulina estimula la

retirada de fosfats de manera que activa l’HMG-CoA reductasa.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

20

La síntesi de colesterol hepàtica no està determinada pels nivells de colesterol que hi hagi a nivell hepàtic.

És a dir, encara que ingerim colesterol, sempre hi haurà una important síntesi de novo al fetge.

Quan hi ha errors en la regulació de la síntesi del colesterol trobarem uns fàrmacs que hi podran ajudar:

són les estatines que actuen inhibint la HMG-CoA reductasa.

AMPK EN EL METABOLSIME ENERGÈTIC

L’AMPK té una gran importància en la regulació del metabolisme lipídic i controla altres aspectes

relacionats amb el metabolisme del teixit adipós.

METABOLISME DELS LÍPIDS – BIOQUÍMICA DE SISTEMES | Mar Tura Rodoreda

21

REGULACIÓ DE FACTORS DE TRANSCRIPCIÓ SOBRE GENS DEL COLESTEROL

Els SREBP (elements de resposta a esteroides binding protein) s’uneixen a SRE (elements de resposta a

esteroides; forma part del DNA). Els SREBP són factors de transcripció que s’uneixen a zones reguladores

de gens fent que es transcriguin.

El SREBP quan es transcriu es troba associat a la membrana del RE en forma inactiva (forma precursora

formada per una cadena polipeptídica molt llarga; al activar-se, es fa més curta). A la membrana del RE

trobarem la SREBP associada a SCAP (la segresta). La SREBP serà capaç de moure’s a través de la

membrana, això dependrà de la fluïdesa de la membrana.

La membrana serà poc rígida quan hi hagi menys colesterol. Gràcies a això, la SREBP podrà arribar a la

membrana de l’aparell de Golgi. A la membrana del AG hi ha una serin proteasa i una metaloproteasa

que podran alliberar la forma activa de la proteïna. Després podrà anar al nucli i actuar com a factor de

transcripció.

A més, trobarem una proteïna anomenada INSIG que respon a nivells de colesterol que també la podem

trobar segrestant a SREBP a la membrana del RE. INSIG també està regulada per la insulina. Aquest fet és

important perquè explica la manera com la insulina regula SREBP: fent-la més estable tot i que també pot

regular aquest factor de transcripció per fosforilació.

SREBP regula un gran nombre de gens entre els quals destaquen el de l’HMG-CoA sintasa i els receptors

de la LDL. La síntesi de HMG-CoA sintasa sobretot tindrà efecte sobre els hepatòcits.

Els PPAR (proliferator activated receptor) inicialment se’ls relacionava amb ala proliferació tot i que llavors

es va veure que la seva funció principal estava relacionada amb el metabolisme. Actuen conjuntament

amb RXR i tots són receptors del metabolisme dels àcids grassos. Estan implicats en la transcripció de gens

que actuen en la biosíntesi d’àcids grassos, cossos cetònics, la β-oxidació... Els PPAR i RXR són receptors

nuclears.

No hay comentarios
Esta solo es una vista previa
3 páginas mostradas de 21 páginas totales
Descarga el documento