Síndrome de activación macrofágica - Apuntes - Clínica Médica , Apuntes de Clínica Medica. Universidad de Mendoza
esteban14
esteban1420 de septiembre de 2012

Síndrome de activación macrofágica - Apuntes - Clínica Médica , Apuntes de Clínica Medica. Universidad de Mendoza

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Apuntes del curso universitario de Clínica Médica sobre la Síndrome de Activación Macrofágica
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Síndrome de activación macrofágica

INTRODUCCIÓN El síndrome de activación macrofágica (SAM) también conocido como enfermedad por citocinas, síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica reactivaes, es un síndrome clínico, potencialmente fatal, ocasionado por una excesivaactivación y proliferación de macrófagos bien diferenciados e intensa proliferaciónde linfocitos T con la consecuente liberación de citocinas. En el campo de la hematooncología, se define como «linfohistiocitosishemofagocítica reactiva», según el Hemophagocityc Lymphohistiocytosis StudyGroup of the Histiocyte Society, que ha incluido esta entidad dentro de las diferentes variantes de la histiocitosis de clase II. Este grupo de histiocitosis se subdivide en una forma primaria familiar (linfohistiocitosis hemofagocítica familiar oLHHF) y otra reactiva o secundaria a enfermedades subyacentes, ya sean virales,bacterianas, tumorales, autoinmunitarias o inmunodeficiencias.

Los macrófagos proceden de los monocitos. Éstos se forman en la médula ósea,procedentes de células pluripotenciales de la serie granulocítico- monocítica, gracias al factor de crecimiento GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulatingfactor) y otras citocinas como la interleucina 3 (IL-3). Cuando estos factores de crecimiento están presentes en la médula ósea, la célulaprogenitora prolifera y se diferencia a promonocitos, células que en divisionescelulares posteriores darán origen a los monocitos. La diferenciación celular de la célula madre está asociada con la expresión de receptores de membrana paracitocinas específicas. Los monocitos permanecen en la médula ósea menos de 24 h,después pasan a la circulación sanguínea y son distribuidos por todo el organismo. Una vez que los monocitos salen de los capilares sanguíneos y se localizan en los tejidos se transforman en macrófagos. Esta diferenciación de monocito a macrófago afecta a gran cantidad de cambios que incluyen un aumentodel tamaño celular de 5 a 10 veces, sus organelos incrementan tanto su númerocomo su complejidad, adquiere capacidad fagocítica, produce altas concentraciones de enzimas líticas y la célula empieza a secretar gran variedad de mediadores solubles que realizan diferentes funciones. Los macrófagos son activados por granvariedad de estímulos durante la respuesta inmunitaria. La fagocitosis de antígenos sirve como estímulo inicial; sin embargo, tanto el número de macrófagos y suactividad pueden aumentarse por citocinas secretadas por linfocitos T colaboradoresy productos bacterianos. Uno de los más potentes activadores de macrófagos es elinterferón gamma.5 Los macrófagos reciben diferentes nombres según el lugar donde se encuentren,debido a que históricamente no se reconocían como el mismo tipo celular. Así, los macrófagos se denominan: Microglías: los macrófagos del cerebro. Células de Kupffer: los macrófagos del hígado. Células dendríticas: los macrófagos de los ganglios linfáticos. Células de Langerhans: los macrófagos de la piel.

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Osteoclastos: los macrófagos del tejido óseo. Histiocitos: los macrófagos del tejido conectivo. Macrófagos alveolares: los macrófagos del pulmón.

L SAM? La fagocitosis es una de las principales funciones del histiocito o macrófago tisular.La proliferación de los histiocitos se conoce como histiocitosis. El síndrome hemofagocítico se define como un trastorno reactivo del sistema fagocítico mononuclear, caracterizado por proliferación generalizada y benigna del histiocito con hemofagocitosis intensa en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos. El empleo de estos términos por otras especialidades (hematología, oncología,urgencias) y las actuales clasificaciones de estas entidades ayudan a ubicar a clínicos, pediatras y reumatólogos en el síndrome de activación macrofágica, en el cual ocurre una activación desordenada y amplificada de la fagocitosis. El SAM es una condición clínicamente indistinguible de la linfohistiocitosis hemofagocítica. ¿Qué fagocita el macrófago? El macrófago activado fagocita: eritrocitos, leucocitos, plaquetas, sus precursores y otros fragmentos celulares.

PATOGENIA DEL SAM En este síndrome clínico ocurre una proliferación no controlada de histiocitos demorfología normal que se manifiesta por infiltración multisistémica con fenómenosde hemofagocitosis en la médula ósea o en el sistema reticuloendotelial. Suproliferación se acompaña de una disminución de linfocitos T citotóxicos y de la actividad de células asesinas naturales o células NK (del inglés `natural killer cell')con aumento de macrófagos y selectivo de linfocitos T con el consiguiente aumentode citocinas proinflamatorias. Un nuevo mecanismo patogénico propone una disminución de la función citotóxica,probablemente debida a una mutación del gen que codifica la perforina, unaproteína principalmente implicada en mediar la actividad citotóxica tanto de lascélulas NK como de los linfocitos T CD8+; además, la perforina puede estarinvolucrada en la regulación negativa de la activación inmunitaria celular.3,4,8Sobre la base de estas consideraciones se ha propuesto que un déficit de perforinaen el SAM, que podría conducir a una activación linfocitaria persistente asociada ala producción de grandes cantidades de INF-? y factor de crecimiento degranulocitos y macrófagos (GM-CSF), los cuales son importantes activadores de losmacrófagos.3Finalmente, se ha descrito que la IL-18 podría desempeñar un papel crucial en lossíndromes hemofagocíticos asociados con enfermedades autoinmunitarias, y queésta interleucina se correlacionaría positivamente con los niveles de ferritina sérica,que constituyen un marcador de actividad de la enfermedad. Estudios recientes hanpuesto en evidencia una alteración funcional de la perforina en pacientes conartritis idiopática juvenil (AIJ) en la forma sistémica.

Relación patogenia y clínica Fiebre: es producida por la liberación de prostaglandina-E2, IL-1, IL-6, TNF-?. Hiperlipidemia: producida por inhibición de la lipoproteinlipasa. Insuficiencia hepática: producida por acción del TNF-? y TNF-?.

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Coagulación intravascular diseminada: producida por lla iberación defactores tisulares procoagulantes. Compromiso neurológico: producido por infiltración de macrófagos. Aumento de niveles sanguíneos del receptor soluble de IL-2: los valores másaltos se asocian a un peor pronóstico Citopenias: se producen por hemofagocitosis, menor proliferación de célulasprogenitoras y por acción de citocinas inhibitorias. Niveles elevados del ligando Fas soluble (proteína implicada en la muertecelular apoptótica de las células que expresan el antígeno Fas): enhepatocitos, células renales, timo y corazón Los niveles aumentados de interferón gamma (INF-?), interleucina-1 (IL- 1),interleucina-2 (IL-2), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral- alfa(TNF-?), disminuyen a valores normales cuando el enfermo entra enremisión clínica.? La hiperactividad de los macrófagos es la responsable de la hemofagocitosisy la infiltración histiocitaria en el parénquima de distintos órganos.3,8 La etiología es desconocida… Se invocan agentes desencadenantes: Agentes infecciosos. Bacterias: Staphylococcus aureus, Brucella abortus, Micoplasmapneumoniae, Babesia microtii, Histoplasma capsulatum, gramnegativos entéricos.? Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae.? Hongos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans.? Parásitos: Leishmania donovani.? Virus: virus de Epstein Barr, citomegalovirus, herpes simple virus, virus dela varicela zoster, adenovirus, parvovirus B19, virus de la hepatitis A y C.? Micobacterias: M. tuberculosis, M. leprae.? Rikettsias: Coxiella brunetii. En pacientes con enfermedades autoinmunitarias o hematooncológicas el uso de fármacos como sales de oro, metotrexato, sulfasalazina, aspirina, antiinflamatoriosno esteroideos, etarnercept y en el trasplante autógeno de células madres. DIAGNÓSTICOEl diagnóstico del SAM se basa en manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorioe histológicos, de los cuales algunos constituyen criterios diagnósticos. Vale recordar que debe sospecharse siempre en pacientes con enfermedad autoinmunitaria (artritis idiopática juvenil sistémica, lupus eritematoso sistémico)

Manifestaciones clínicas: Afectación grave del estado general. Fiebre alta no remitente, de más de 7 días de duración, mayor de 38 ºC. Somnolencia o afectación del sistema nervioso central. Síndrome hemorrágico: melenas, sangrado de encías, púrpura. Hepatomegalia o esplenomegalia. Rash cutáneo o exantema. Linfoadenopatías. Hallazgos de laboratorio: Citopeniaso Hb < 9 g/dLo Plaquetas ? 100 x 10/9/Lo Neutrófilos ? 1,0 x 10/9/L Aumento de enzimas hepáticas y Coagulopatía Normalización y disminución paradójica de la velocidad de sedimentaciónglobular (VSG). Ferritina sérica > 10 000 g/ L? Hipertrigliceridemia ? 3 desviaciones estándar de valores normales para laedad o hipofibrinogenemia < 1,5 g/L Aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) > 1000UI/L?

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Disminución o ausencia de la actividad de las células NK.HistopatologíaMielograma. Hemofagocitosis en medula ósea, ganglios linfáticos, bazo o líquidocefalorraquídeo. Los criterios diagnósticos han sido publicados por el HemophagocitycLymphohistiocytosis Study Group of Histiocyte Society, y postulados por Imashukuy Ravelli entre otros. Constituyen criterios los siguientes: fiebre y esplenomegalia(criterios clínicos); citopenia de dos o más líneas celulares más hipertrigliceridemiao hipofibrinogenemia (criterios de laboratorio) la evidencia de hemofagocitosis(criterio histopatológico). Este último no es constante ya que puede no encontrarseal inicio de la enfermedad, por tanto su ausencia no anula el diagnóstico

TRATAMIENTO Debe ser enérgico ya que se trata de un cuadro grave que compromete la vida delpaciente si no se actúa de forma precoz e intensiva. El tratamiento inicial se basaen mejorar las condiciones del paciente, tratar la falla de múltiples órganos en loscasos graves, tratar las infecciones en los casos secundarios, disminuir y controlarla producción de citocinas o frenar y eliminar las células activadas. El tratamiento de primera línea lo constituyen los corticoesteroides en altas dosis,administrados por vía parenteral como sigue:? Metil-prednisolona en pulsos de 10 a 30 mg/(kg·bolo) diluido en sueroglucosado (máximo de 1 g) al día.? Seguido de terapia inmunosupresora: Ciclosporina A endovenosa: 3- 5mg/(kg·día). Se asocia desde el comienzo o 24 h después si no hay mejoríacon la corticoterapia y hasta que se normalicen los parámetros biológicos.? Medidas de corrección de la hemostasia, electrólitos y de mantenimientohemodinámico en una unidad de cuidados intensivos.? Continuación de la corticoterapia: prednisona oral: 1,5-2 mg//(kg·día) en 4dosis. Otras alternativas de tratamiento han sido el etarnercept, el etopósido y la gammaglobulina. En la práctica pediátrica es importante el alto índice de sospecha de dicha entidad ya que puede presentarse clínicamente como una supuesta sepsis generalizada. Sinembargo, implica un manejo completamente diferente en aras de salvar la vida delpaciente, lo cual se logra si se actúa de forma precoz. De igual modo se recomiendala protocolización de esta entidad en las unidades de cuidados intensivos, así como incluir en los perfiles de sepsis que se realizan a todo paciente grave ladeterminación de triglicéridos, ferritina, fibrinógeno y LDH, que constituyen fuertes criterios diagnósticos.

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