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La différenciation sexuelle
Introduction :
Qu’est ce que c’est que le sexe? Le sexe d’un individu peut être défini à trois niveaux qui correspondent à trois étapes chronologiques de la différenciation sexuelle. On défini tout d’abord le sexe génétique qui est déterminé à la fécondation et qui dépend de la nature des chromosomes sexuels. Le sexe gonadique cad la présence d’ovaire ou de testicule, il est déterminé pendant la vie fœtale et il est sous contrôle génétique. Enfin le sexe phénotypique (ou somatique) qui s’établi se pendant deux périodes différentes : 1 – vie fœtale et néonatale = apparition des caractères sexuels primaire= caractère sexuels indispensable à la reproduction : mise en place du tractus génitale, des organes génitaux externe et la mise en place d’élément du SNC 2 – puberté= apparition des caractères sexuels secondaire qui ne sont pas indispensable à la conception d’un individu (pilosité, glande mammaire, gravité de la voix, mise en place des dimorphismes sexuel) En général il y a correspondance entre ces 3 sexe, la différentiation sexuel est donc séquentiel, ordonné et en cascade puisque tout dépend du sexe génétique! (dans les cas du développement normal de la différentiation)
I- La différentiation des gonades
A) Etude descriptive
- Le stade indifférencié
Au cours de la vie embryonnaire, les gonades apparaissent au départ comme une ébauche sexuellement indifférencié qui se développe de façon identique dans les deux sexes. Cette gonade indifférenciée porte plusieurs noms : crête génitale ou ébauche indifférencié. Chez les mammifères, la gonade prend forme sous le mesonephros (rein) et apparait d’abord comme un épaississement de l’épithélium cœlomique. Au niveau du mesonephros on a deux canaux qui seront à l’origine des voies génitales mâle et femelle= canal de Müller (femelle) et de Wolf (male). L’arrivé des cellules germinales primordiales (CGP) aide à formé la crête ; Ce sont les cellules primitives des cellules sexuelles. Ces CGP apparaissent initialement loin de future gonade, dans la partie caudale de l’embryon au niveau du pédicule allantoïdien. Elles dérivent de l’épiblaste. Elles viennent colonisées (après migration) la crête. Elles migrent au départ de façon passive puis chimiotactisme par les gonades. Au stade de 4 semaine de gestation chez Ho (10-11 jr chez la souris, 11-12 jr chez le rat) formation des gonades indifférencié. XX->ovogonie (cellules germinales) ->ovaire XY-> gonocytes->testicules
- La différentiation des gonades
La différentiation des ébauches gonadique, s’effectue selon le sexe génétique. S’effectue entre 6 et 7 semaine de gestation chez Ho
a) Testiculaire
C’est la première visible et elle se fait en deux étapes :
- Au bout de 6-7 semaines de gestation chez Ho : cellules somatiques particulières apparaissent : cellules de sertoli primitives qui secrètent AMH -> formation des cordons séminifères (pas de lumière donc pas de tubes séminifères !!!)
- Différentiation des cellules de Leydig = au bout de 7-8semaines de gestation chez l’humain!
b) Ovarienne
Les cellules germinales ayant atteint crête génitale rentre dans phase multiplication intense (chez femelle multitude cellules germinales). A deux mois 500 000 cellules germinales, a 6 mois 700 millions. Au bout moment arrêt multiplication et rentrent en méiose. Prophase première division (13 jpc chez la souris). Blocage méiose au stade diplotène jusqu'à la puberté. Cette entrée en méiose est spécifique à la femelle, elle ne se produira chez le male qu’a la puberté. Question : pk pas entrée méiose chez male. Si pendant migration CGP des cellules se perdent, elles vont entrer en méiose au mm moment que chez la femelle. Donc dans gonade il existe qqchose qui empêche entrée en méiose. Acide rétinoïque stimule expression gène stra8 (stimulated retinoic acid) induit entré méiose chez femelle. Dans testicule enzyme CYP26b1 dégrade acide rétinoïque, donc pas Str8 donc pas méiose. En plus Nanos2 empêche expression stra8. Chez femelle après entrée méiose et blocage stade diplotène, formation des follicules primordiaux. Ovaire humain 28 SG : follicule primordial. A 32 SG follicule secondaire. Formation follicule : facteurs génétiques. Pour cellules germinale : expression de Fig alpha qui joue un rôle dans la production de la zone pellucide et formation des follicules primordiaux, de Nobox (expression chez souris dès 13, jpc) qui joue un rôle dans survie cellules germinales et formation follicules primordiaux. Expression de facteurs dans les cellules somatiques : Wint4 et follistatine (empêchent vascularisation) et Foxl2, les trois facteurs interviennent dans survie cellules germinales et différenciation cellules somatiques (pré granulons). Q : qu’est ce qui provoque cette différenciation?
B) Déterminisme de cette différentiation
- Le sexe génétique : rôle du chromosome Y
L’établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique, plus exactement c’est la présence ou l’absence de certains gènes qui entraine la différenciation en testicules ou en ovaires. En regardant pathologies ou des problèmes différenciation (double y, simple X), on a vu que on avait un phénotype masculin. Et si pas de y, quelque soit le nombre de X, on avait différenciation d’un phénotype féminin. On s’est dit que pour avoir un male il suffisait d’avoir un Y. Le chromosome Y est particulier puisque c’et l’un des plus petit, é a 3 % du génome, caractérisé par une région très riche en hétérochromatine. Sur bras long, dans région pseudoautosomique…. ?? Dans région euchromatique, gène AZF (azospermia factor), impliqué dans fertilité, spermatogénèse ; gène impliqué dst aile individu.
- Recherche du TDF
On s’intéresse ici à l’effet de la température ; dans ses espèces les chromosomes sexuels sont différents de chez l’Homme. Par exemple chez le serpent les chromosomes sont identiques, on parle de chromosome homogamétique (boa, python,...) ; Chez la couleuvre ou la vipère, c’est la femelle qui est hétérogamétique, la femelle est ZW et le mâle est ZZ. Chez certain oiseau c’est aussi souvent la femelle qui est hétérogamétique. Chez les tortues l’hétérogamétie peut être sois femelle, soi mâle. Dans certaine espèce le sexe génétique peut être labile, ou l’on retrouve un hermaphrodisme simultanée soi au sein d’une même gonade, soi deux gonade (une male et une femelle). On peut rencontrer un déterminisme du sexe dépendant de la température (crocodile, tortue, lézard) il existe une température particulière = température de transition, dans ces espèces on parle de température sexe dépendante (TSD), lorsque la femelle va pondre, tous les œufs deviendront des mâles ou des femelles. Pour la température de transition il y aura autant de mâles que de femelles. Il existe une période thermosensible du développement embryonnaire (18 à 30% de la durée du développement embryonnaire) et cette période correspond au premier stade de la différentiation des gonades. Dans les gonades d’embryon de tortue, à une température masculinisant, l’aromatase (passage de la testostérone aux œstradiols) est faible pendant la phase thermosensible alors que à la température féminisante, beaucoup d’aromatase pendant tout le temps de la phase thermosensible.
Hypothèse retenue : l’augmentation de la température, inhiberait sox9 et augmenterai l’expression de l’aromatase.
II- Différentiation des caractères sexuels primaires
A) Le tractus et les organes génitaux externes au stade indifférencié
En ce qui concerne le tractus génital, il représente les voies génitales internes qui sont constitué au stade indifférencié de trois composants : la gonade, le mesonephros, et les canaux qui vont devenir les organes génitaux (Muller, Wolf) et le sinus urogénital! Chacune de ses structures vont évolué ou régressé pour donner les organes génitaux internes. Le canal de Wolf, à partir de 4 semaine de gestation chez l’embryon humain, le mesonephros avec ses canaux débouche dans un canal qui est le canal de Wolf qui va se développé, s’étendre jusqu’au sinus urogénitale. Finalement, à 5 semaines de gestation, on a eu un développement du Wolf qui a rejoint le sinus urogénital. En ce qui concerne le canal de Muller, lui aussi se développement à partir d’une invagination de l’épithélium cœlomique. En ce qui concerne le sinus uro génitale, il va se développé et donnera ultérieurement la prostate et les glandes bulbo urétral. Il se développe dans l’espèce humaine entre 50 et 65 jr environ! Au stade indifférencié on a le canal de Wolf, le canal de Muller et le SUG.
Les organes génitaux externes, au stade indifférencié (au stade crêtes génitale), ils se présentent sous la forme d’un tubercule urogénitale qui est indifférencié. Ce tubercule est constitué de la fente urogénitale, le renflement de la bioscrotale (= épaississement) et le repli urogénital.
B) Evolution et chronologie
Evolution du tractus génital :
Dans le cas d’un fœtus femelle qui n’exprime pas SRY, différentiation femelle => le canal de Wolf régresse alors que le canal de Muller va se développé ; ce canal se développe en trompe utérine (= trompe de Fallope) en utérus et en tiers supérieur du vagin. Aux alentours de 9-10 semaines de gestations ??? ARE YOU SURE ??? Chez le mâle, régression du canal de Muller (aux alentours de 8 semaines de gestation) le canal de Wolf va donner l’épididyme, le canal efférent et la première des glandes annexe= vésicules séminales! En ce qui concerne le SUG, il va donner chez le mâle les deux autres glandes annexe (prostate et glande bulbo urétrale) chez la femelle ca donnera la fin du vagin! (2/3 inférieur)
Chez la femelle les replis urétraux donneront les petites lèvres, l’épaississement de labioscrotale donnera les grandes lèvres. La partie tubercule génitales donnera le clitoris. Chez le mâle, les replis urétraux formeront le pénis, avec le gland pour la partie tubercule. Le scrotum est grâce épaississement labioscrotale.
C) Déterminisme : les expériences de Jost
Quelles sont les facteurs qui déterminent cette évolution ?!? Expérience de castration in utéro (chez le lapin) au moment au le tractus génitale et tout au stade indifférencié.
- Castration d’un fœtus mâle avant différentiation => tractus génitale et OGE (organe génitaux externe) femelle
- Castration d’un fœtus femelle avant différentiation => TG et OGE femelle
- Castration d’un fœtus femelle et greffe d’un testicule => TG et OGE mâle!
=> Quelques soit le sexe génétique des fœtus, la castration a pour résultat l’orientation de la différentiation sexuel dans le sens femelle (régression du canal de Wolf et développement du Muller). => Les testicules fœtaux imposent une différentiation dans le sens mâles via des sécrétions hormonales puisque les seules relations qui s’exerçaient entre les greffons et l’hôte sont des relations de nature humorale => l’ovaire ne sécrète pas d’hormone nécessaire à la différentiation de TG et des OGE puisque quand on l’enlève on devient quand même une fille!
On répète ses expériences à différents stades de la différentiation, le TG et OGE ne sont sensible à la présence d’hormone testiculaire que pendant une période limité = période critique! Après cette période critique, la différentiation sexuel si elle est rentrée dans une voie et irréversible.
D) Nature des secrétions testiculaire
On refait les mêmes expériences en injectant des hormones, il s’est rendu compte que la testostérone permettait de faire développé le canal de Wolf mais ne permet pas la régression du canal de Muller. Au niveau du testicule, deux type d’hormones sont fondamental pour la masculinisation du fœtus : la testostérone (permet maintient et développement du canal de Wolf) et un autre facteur qui lui
