Domande e Risposte per l'esame di Immunologia | Appunti di Immunologia

Domande di riepilogo

CAPITOLO 1

1. Quali sono i due tipi di immunità adattativa e quali

tipi di microbi combattono?

I due tipi di immunità adattativa sono l’immunità cellulo-me-

diata e l’immunità umorale. L’immunità cellulo-mediata,

mediata dalle cellule T, è essenziale per la protezione contro

i patogeni intracellulari. L’immunità umorale o mediata

dagli anticorpi fornisce la protezione principalmente contro

i patogeni extracellulari.

Quali sono i principali tipi di linfociti e in cosa diffe-

riscono le loro funzioni?

I linfociti B esprimono immunoglobuline di membrana che

svolgono la funzione di recettori per l’antigene e mediano

l’immunità umorale. In seguito alla loro attivazione, i linfociti

B si differenziano in plasmacellule secernenti anticorpi. I

linfociti T esprimono il recettore per l’antigene e le molecole

CD4 oppure CD8 e mediano l’immunità cellulo-mediata.

Dopo l’attivazione da parte di antigeni peptidici presentati da

molecole MHC presenti sulla membrana cellulare, le cellule T

CD4

secernono citochine ed esprimono sulla loro membrana

ligandi attivatori che inducono infiammazione, aumentano le

funzioni dei fagociti e promuovono la risposta anticorpale delle

cellule B. I linfociti T CD8+ producono proteine citotossiche

che inducono la morte delle cellule infettate.

3. Quali sono le principali differenze tra linfociti T e B

naïve, effettori e della memoria?

I linfociti naïve sono cellule B o T mature che non hanno

ancora incontrato gli antigeni estranei. A seguito della loro

attivazione i linfociti naïve proliferano e si differenziano in

cellule che acquisiscono la capacità di proteggere contro o

eliminare i patogeni. Questi linfociti sono noti come cellule

effettrici. La gran parte delle cellule effettrici muore dopo

che l’antigene è stato eliminato, ma una sottopopolazione

di queste cellule precedentemente attivate note come cellule

della memoria vivrà per periodi più lunghi. I linfociti della

memoria non solo hanno la capacità di auto-rinnovarsi e

sopravvivere in maniera indefinita, ma anche di rispondere

in maniera più rapida e vigorosa agli antigeni.

Come sono distribuiti i linfociti T e B nei linfonodi e

come viene mantenuta la loro segregazione anatomica?

I linfociti B risiedono nei follicoli degli organi linfoidi peri-

ferici (secondari). Le cellule T risiedono nella zona corticale

parafollicolare dei linfonodi. I linfociti B e T sono mantenuti

nella loro sede da specifiche citochine chiamate chemo-

chine, che vengono secrete dalle cellule stromali residenti

rispettivamente nei follicoli e nella zona paracorticale del

linfonodo.

5. In cosa differisce la migrazione dei linfociti T naïve

ed effettori?

I linfociti naïve passano dal sangue agli organi linfoidi secon-

dari e quindi, attraverso la via linfatica, migrano nuova-

mente all’interno della circolazione sanguigna e ricircolano

all’interno di altri organi linfoidi secondari. I linfociti effet-

tori sono generati negli organi linfoidi secondari e la gran

parte di questi migra all’interno della circolazione sanguigna

per raggiungere i tessuti dove gli antigeni specifici possono

essere presenti.

CAPITOLO 2

1. In che modo la specificità dell’immunità innata è

diversa da quella dell’immunità adattativa?

L’immunità innata è diretta contro i profili molecolari comuni

condivisi da differenti microbi e contro i prodotti delle cellule

danneggiate. È mediata da recettori presenti sulla superficie

cellulare e proteine secrete caratterizzati da una diversità

limitata. L’immunità adattativa usa un repertorio di recettori

per l’antigene estremamente diversificato per riconoscere una

vasta gamma di antigeni di natura microbica e non microbica.

Fai alcuni esempi di sostanze microbiche riconosciute

dal sistema immunitario innato; quali sono i recettori

di queste sostanze?

Alcuni esempi di sostanze microbiche riconosciute dal

sistema immunitario innato includono il lipopolisaccaride

riconosciuto dal Toll-like receptor 4 (TLR-4), la flagellina

riconosciuta dal TLR-5, il DNA microbico riconosciuto dal

TLR-9, gli RNA virali riconosciuti dal TLR-3, -7 e -8, il pep-

tidoglicano batterico riconosciuto dai recettori di tipo NOD,

e i mannani riconosciuti sia dal recettore per il mannosio

sia dalla proteina legante il mannosio.

3. Che cos’è l’inflammosoma e come viene attivato?

L’inflammosoma è un complesso multiproteico che si trova

nel citoplasma dei fagociti, delle cellule dendritiche e altri tipi

di cellule. Agisce sul precursore dell’interleuchina 1b (IL-1b)

generando, con un taglio proteolitico, una forma attiva e

pro-infiammatoria dell’IL-1b che viene secreta dalla cellula.

L’inflammosoma contiene una molecola appartenente alla

famiglia di NOD chiamata NLRP-3 e l’enzima proteolitico

caspasi-1. NLRP-3 risponde a numerosi stimoli differenti

che indicano infezione o danno cellulare, portando all’atti-

vazione della caspasi-1, che, a sua volta, taglia il precursore

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CAPITOLO 1

1. Quali sono i due tipi di immunità adattativa e quali tipi di microbi combattono? I due tipi di immunità adattativa sono l’immunità cellulo-me- diata e l’immunità umorale. L’immunità cellulo-mediata, mediata dalle cellule T, è essenziale per la protezione contro i patogeni intracellulari. L’immunità umorale o mediata dagli anticorpi fornisce la protezione principalmente contro i patogeni extracellulari. 2. Quali sono i principali tipi di linfociti e in cosa diffe- riscono le loro funzioni? I linfociti B esprimono immunoglobuline di membrana che svolgono la funzione di recettori per l’antigene e mediano l’immunità umorale. In seguito alla loro attivazione, i linfociti B si differenziano in plasmacellule secernenti anticorpi. I linfociti T esprimono il recettore per l’antigene e le molecole CD4 oppure CD8 e mediano l’immunità cellulo-mediata. Dopo l’attivazione da parte di antigeni peptidici presentati da molecole MHC presenti sulla membrana cellulare, le cellule T CD4+^ secernono citochine ed esprimono sulla loro membrana ligandi attivatori che inducono infiammazione, aumentano le funzioni dei fagociti e promuovono la risposta anticorpale delle cellule B. I linfociti T CD8+^ producono proteine citotossiche che inducono la morte delle cellule infettate. 3. Quali sono le principali differenze tra linfociti T e B naïve, effettori e della memoria? I linfociti naïve sono cellule B o T mature che non hanno ancora incontrato gli antigeni estranei. A seguito della loro attivazione i linfociti naïve proliferano e si differenziano in cellule che acquisiscono la capacità di proteggere contro o eliminare i patogeni. Questi linfociti sono noti come cellule effettrici. La gran parte delle cellule effettrici muore dopo che l’antigene è stato eliminato, ma una sottopopolazione di queste cellule precedentemente attivate note come cellule della memoria vivrà per periodi più lunghi. I linfociti della memoria non solo hanno la capacità di auto-rinnovarsi e sopravvivere in maniera indefinita, ma anche di rispondere in maniera più rapida e vigorosa agli antigeni. 4. Come sono distribuiti i linfociti T e B nei linfonodi e come viene mantenuta la loro segregazione anatomica? I linfociti B risiedono nei follicoli degli organi linfoidi peri- ferici (secondari). Le cellule T risiedono nella zona corticale parafollicolare dei linfonodi. I linfociti B e T sono mantenuti nella loro sede da specifiche citochine chiamate chemo- chine, che vengono secrete dalle cellule stromali residenti rispettivamente nei follicoli e nella zona paracorticale del linfonodo. 5. In cosa differisce la migrazione dei linfociti T naïve ed effettori? I linfociti naïve passano dal sangue agli organi linfoidi secon- dari e quindi, attraverso la via linfatica, migrano nuova- mente all’interno della circolazione sanguigna e ricircolano all’interno di altri organi linfoidi secondari. I linfociti effet- tori sono generati negli organi linfoidi secondari e la gran parte di questi migra all’interno della circolazione sanguigna per raggiungere i tessuti dove gli antigeni specifici possono essere presenti. CAPITOLO 2 1. In che modo la specificità dell’immunità innata è diversa da quella dell’immunità adattativa? L’immunità innata è diretta contro i profili molecolari comuni condivisi da differenti microbi e contro i prodotti delle cellule danneggiate. È mediata da recettori presenti sulla superficie cellulare e proteine secrete caratterizzati da una diversità limitata. L’immunità adattativa usa un repertorio di recettori per l’antigene estremamente diversificato per riconoscere una vasta gamma di antigeni di natura microbica e non microbica. 2. Fai alcuni esempi di sostanze microbiche riconosciute dal sistema immunitario innato; quali sono i recettori di queste sostanze? Alcuni esempi di sostanze microbiche riconosciute dal sistema immunitario innato includono il lipopolisaccaride riconosciuto dal Toll-like receptor 4 (TLR-4), la flagellina riconosciuta dal TLR-5, il DNA microbico riconosciuto dal TLR-9, gli RNA virali riconosciuti dal TLR-3, -7 e -8, il pep- tidoglicano batterico riconosciuto dai recettori di tipo NOD, e i mannani riconosciuti sia dal recettore per il mannosio sia dalla proteina legante il mannosio. 3. Che cos’è l’inflammosoma e come viene attivato? L’inflammosoma è un complesso multiproteico che si trova nel citoplasma dei fagociti, delle cellule dendritiche e altri tipi di cellule. Agisce sul precursore dell’interleuchina 1b (IL-1b) generando, con un taglio proteolitico, una forma attiva e pro-infiammatoria dell’IL-1b che viene secreta dalla cellula. L’inflammosoma contiene una molecola appartenente alla famiglia di NOD chiamata NLRP-3 e l’enzima proteolitico caspasi-1. NLRP-3 risponde a numerosi stimoli differenti che indicano infezione o danno cellulare, portando all’atti- vazione della caspasi-1, che, a sua volta, taglia il precursore

dell’IL-1b. Gli stimoli che attivano l’inflammosoma inclu- dono diversi prodotti di derivazione microbica, cristalli come l’urato di sodio, la ridotta concentrazione di potassio e le specie reattive dell’ossigeno.

4. Quali sono i meccanismi attraverso i quali l’epitelio della cute previene l’ingresso dei microbi? La cute conferisce una barriera epiteliale relativamente impermeabile in virtù del suo strato di cheratina e delle giunzioni strette presenti tra i cheratinociti. Queste cellule epiteliali secernono peptidi antimicrobici con attività antibio- tica. La cute contiene inoltre linfociti intraepiteliali protettivi. 5. In che modo i fagociti ingeriscono e uccidono i microbi? I fagociti esprimono un repertorio di recettori che ricono- scono i carboidrati microbici e i recettori Fc che riconoscono i microbi rivestiti (opsonizzati) dagli anticorpi. I microbi che legano questi recettori vengono internalizzati all’interno dei fagosomi, che si fondono con i lisosomi; qui i microbi ven- gono distrutti dalle specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto e dagli enzimi lisosomiali. 6. Qual è il ruolo delle molecole MHC nel riconoscimento delle cellule infettate da parte delle cellule NK e qual è il significato fisiologico di questo meccanismo di riconoscimento? Le cellule NK esprimono recettori inibitori che riconoscono le molecole MHC di classe I sulla superficie delle cellule dell’ospite; le molecole MHC di classe I possono pertanto inibire l’attivazione delle cellule NK. Nelle cellule infettate dai virus vi è una ridotta espressione delle molecole MHC di classe I che pertanto non sono più in grado di interagire con i recettori di tipo inibitorio; allo stesso tempo esprimono i ligandi per i recettori attivatori delle cellule NK. Di conse- guenza le cellule NK si attivano e uccidono le cellule infettate. 7. Qual è il ruolo delle citochine TNF, IL-12 e interferoni di tipo I nella difesa contro le infezioni? Il TNF stimola l’infiammazione aiutando i neutrofili a reclu- tare i monociti nei siti di infezione. L’IL-12 prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche contribuisce all’atti- vazione delle cellule NK e delle cellule T. Gli interferoni di tipo I inibiscono la replicazione virale (inducendo uno stato antivirale) 8. In che modo le risposte immunitarie innate attivano l’immunità adattativa? La risposta immunitaria innata induce l’espressione delle mole- cole costimolatorie da parte delle cellule dendritiche in modo da fornire il secondo segnale di attivazione per le cellule T. Le cellule dell’immunità innata producono inoltre citochine che promuovono la risposta immunitaria adattativa. L’attivazione del sistema del complemento può portare alla generazione di frammenti che aumentano l’attivazione dei linfociti B. CAPITOLO 3 1. Quando gli antigeni penetrano attraverso la pelle, in quali organi vengono concentrati? Quale, o quali tipi cellulari giocano un ruolo importante nel processo di cattura dell’antigene? Gli antigeni che entrano attraverso la pelle sono catturati dalle cellule dendritiche che si trovano nell’epidermide e nel derma e le cellule dendritiche trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti della pelle dove gli antigeni vengono presentati ai linfociti. 2. Cosa sono le molecole MHC? Come vengono chiamate le molecole MHC umane? Come sono state scoperte e qual è la loro funzione? Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sono delle proteine che si trovano sulla superficie cellulare che legano antigeni peptidici che vengono presen- tati alle cellule T. Queste molecole sono state inizialmente scoperte come prodotti di geni polimorfici che mediano i meccanismi di rigetto dei trapianti. La loro funzione fisiolo- gica è la presentazione del peptide antigenico alle cellule T. 3. Quali sono le differenze tra gli antigeni presentati dalle molecole MHC di classe I e di classe II? Le proteine che sono prodotte all’interno o che si trovano nel citoplasma sono presentate dalle molecole MHC di classe I. Le proteine internalizzate in vescicole per endocitosi e processate dalle proteasi lisosomiali sono presentate dalle molecole MHC di classe II. 4. Descrivi la sequenza di eventi attraverso i quali le molecole MHC di classe I e II acquisiscono gli antigeni per la presentazione. Gli antigeni proteici nel citoplasma sono tagliati in peptidi da parte del proteasoma e questi sono trasportati nel reticolo endoplasmatico da parte della pompa TAP. Una volta all’interno del reticolo endoplasmatico questi peptidi legano la molecola nascente MHC di classe I. Il complesso peptide-MHC viene quindi trasportato e presentato sulla superficie cellulare. Le catene α e β del MHC di classe II sono prodotte nel reticolo endoplasmatico dove si associano tra loro e con la catena invariante che impedisce l’accesso del peptide. La molecola di classe II associata con la catena invariante è trasportata nel compartimento endosomiale-lisosoma tardivo dove la catena invariante viene degradata e viene rilasciato un peptide chiamato CLIP nel sito di legame dell’antigene. Le proteine internalizzate dalla via endocitica vengono degradate in peptidi negli endosomi tardivi e nei lisosomi. Specifici peptidi sono in grado di spiazzare la CLIP e di legarsi saldamente al sito di legame del peptide delle molecole MHC di classe II per essere infine trasportate sulla superficie cellulare. 5. Quali sottopopolazioni di linfociti T riconoscono gli antigeni presentati dalle molecole MHC di classe I e MHC di classe II? Quali molecole sui linfociti T contri- buiscono alla loro specificità per gli antigeni peptidici associati a MHC di classe I o II? Le cellule T helper CD4+^ riconoscono antigeni peptidici legati alle molecole MHC di classe I e II e i linfociti citotossici CD8+ riconoscono il complesso peptide-MHC. Il co-recettore CD dei linfociti T helper può legare le molecole MHC di classe II e il co-recettore CD8 delle cellule T citotossiche lega le molecole MHC di classe I. CAPITOLO 4 1. Quali sono le diverse regioni (domini) funzionali degli anticorpi e delle molecole del TCR? Quali caratteristi- che delle sequenze amminoacidiche di queste regioni sono importanti per le loro funzioni? Gli anticorpi e il recettore delle cellule T (TCR) sono proteine che contengono dei domini variabili che sono coinvolti nel

7. Quali sono le proprietà fondamentali dei linfociti T della memoria? Le cellule memoria sopravvivono in seguito a esposizione agli antigeni e rispondono più rapidamente ed efficaciemente all’antigene di quanto facciano le cellule naïve. 8. Perché i linfociti T naïve migrano preferenzialmente negli organi linfoidi e i linfociti T effettori (attivati dall’antigene) migrano preferenzialmente nei tessuti sede di focolai di infezioni? Le cellule T naïve esprimono la molecola di adesione L-selectina e il recettore per le chemochine CCR7 che mediano il processo di reclutamento dei linfociti ai linfonodi. I linfociti T effettori differenziati perdono l’espressione di queste molecole e esprimono invece le molecole di adesione, che legano le molecole espresse dall’endotelio in risposta alle citochine infiammatorie. I linfociti T effettori esprimono anche i recettori per le chemochine che sono prodotte nel sito di infiammazione e quindi migrano preferenzialmente in questa sede. CAPITOLO 6 1. Quali sono le risposte immunitarie mediate dai lin- fociti T atte a eliminare i microrganismi confinati nei vacuoli dei fagociti e quelli che invece sopravvivono nel citoplasma delle cellule dell’ospite? I microrganismi intracellulari che si trovano nei fagosomi sono eliminati dalle cellule T helper, soprattutto quelle del tipo Th1 che stimolano i fagociti per distruggere i microrga- nismi digeriti. I microrganismi che si trovano nel citoplasma possono essere eliminati dalle cellule T CD8+^ che mediano l’uccisione delle cellule infettate eliminando quindi la riserva dell’infezione. 2. Quali sono le principali popolazioni di linfociti T CD4+ effettori? Quali sono le loro principali caratteristiche e le loro differenze? Qual è il loro ruolo nella difesa verso i diversi tipi di patogeni infettivi? Le cellule Th1 rilasciano la citochina IFN-γ che stimola i macrofagi a uccidere i microrganismi fagocitati. Le cellule Th2 secernono IL-4 e IL-13, che stimolano la produzione di muco intestinale e la peristalsi dell’intestino, e IL-5, che attiva gli eosinofili. L’IL-4 e l’IL-13 secrete dalle cellule Tfh inducono la produzione di IgE da parte delle cellule B, le quali si legano agli eosinofili e alle mastocellule contri- buendo all’immunità verso gli elminti. Le cellule Th2 sono coinvolte nella difesa verso gli elminti. La sottopopolazione Th17 secerne IL-17 che richiama neutrofili ed è coinvolta nei processi di difesa verso funghi e batteri extracellulari. 3. Quali sono i meccanismi attraverso i quali i linfo- citi T attivano i macrofagi e quali sono le risposte di quest’ultimi che determinano l’eliminazione del microrganismo fagocitato? Le cellule Th1 attivate secernono citochine, come l’inter- ferone-γ, che attivano i macrofagi. Queste cellule T helper esprimono anche il CD40-ligando che può attivare i macrofagi coinvolgendo il CD40. I macrofagi attivati inducono inoltre l’attività della NADPH ossidasi che genera specie reattive dell’ossigeno e la ossido nitrico sintasi che produce ossido nitrico. Questi radicali liberi possono distruggere i micror- ganismi fagocitati. I macrofagi attivati producono anche una maggiore quantità di enzimi lisosomiali che aiutano a distruggere i microrganismi e altre molecole che promuovono l’infiammazione e che richiamano un numero maggiore di leucociti nel sito di reazione. 4. Attraverso quali meccanismi i linfociti T CD8+^ CTL eliminano le cellule infettate dai virus? I linfociti T CD8+^ che riconoscono l’antigene su una cellula infettata dal virus rilasciano il contenuto dei loro granuli, contenente perforina e granzimi; questi entrano nella cel- lula infettata riconosciuta dal linfocita T e inducono la loro morte per apoptosi. 5. Descrivi alcuni dei meccanismi attraverso i quali i microrganismi intracellulari resistono ai meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata. Alcuni microrganismi intracellulari evadono l’immunità pre- venendo la fusione del fagolisosoma. Altri microrganismi intracellulari esprimono molecole che possono inattivare le risposte del complemento dell’ospite. Molti virus inibiscono la presentazione antigenica e alcuni possono inattivare i linfociti T effettori. CAPITOLO 7 1. Quali sono i segnali che inducono la risposta dei lin- fociti B verso antigeni proteici e antigeni di natura polisaccaridica? I segnali che inducono la risposta dei linfociti B verso antigeni proteici includono il legame della proteina con le immuno- globuline di membrane (Ig) sulla superficie delle cellule B e i conseguenti segnali trasmessi dalle cellule T helper, tra cui la secrezione di citochine che interagiscono con i rispettivi recettori espressi sulla superfice dalle cellule B e il ligando per il CD40 sui linfociti T helper attivati, che a sua volta lega il CD40 espresso dalle cellule B. I segnali che inducono una risposta da parte dei linfociti B verso antigeni di natura polisaccaridica sono innescati dal legame dei polisaccaridi, (che sono polivalenti) a più molecole di Ig sulla membrana dei linfociti B provocando l’interazione tra più recettori di membrana dei linfociti B (cross-linking) e l’attivazione della trasduzione del segnale. I frammenti del complemento complessati con gli antigeni legano il recettore CR2 espresso dalle cellule B che a sua volta genera un segnale che stimola l’attivazione delle cellule B. Quest’ultimo punto è particolarmente importante per i polisaccaridi e per altri antigeni non-proteici. L’attivazione dei recettori Toll-like espressi dai linfociti B da parte di molecole di natura microbica in contemporanea con il riconoscimento degli antigeni da parte del BCR contribuiscono all’attiva- zione delle cellule B. 2. Quali sono le principali differenze tra le risposte anti- corpali primarie e secondarie ad antigeni proteici? Le risposte anticorpali secondarie si sviluppano più veloce- mente e hanno una maggiore ampiezza rispetto alle risposte primarie. Le risposte secondarie verso antigeni proteici diffe- riscono inoltre dalle risposte primarie in quanto producono principalmente anticorpi ad alta affinità IgG, IgA o IgE,

mentre durante la risposta primaria sono principalmente prodotti gli anticorpi a bassa affinità IgM.

3. Attraverso quali modalità un linfocita T helper spe- cifico per un antigene interagisce con un linfocita B specifico per lo stesso antigene? In quali aree del linfonodo avviene tale interazione? I linfociti B esprimono molecole Ig di membrana che legano proteine intatte e ne facilitano l’endocitosi. L’internalizzazione di proteine determina il loro processamento in peptidi e questi si legano a molecole MHC di classe II e vengono esposti sulla superficie delle cellule B. I linfociti T helper posso riconoscere il complesso peptide-MHC presentato dalle cellule B, determinando l’attivazione dei linfociti T. Quindi, un linfocita B e uno T riconoscono sequenze diffe- renti della stessa proteina. Il riconoscimento da parte delle cellule B avviene per primo ed è indipendente dalle cellule T; il riconoscimento da parte dei linfociti T è secondario e richiede la presentazione da parte delle cellule B del fram- mento peptidico dell’antigene. In seguito ad attivazione, i due tipi cellulari migrano l’uno verso l’altro in risposta a chemochine. Le fasi iniziali dell’interazione tra linfociti T e B avviene a cavallo dei follicoli linfoidi. 4. Quali sono i segnali responsabili dello scambio isoti- pico delle catene pesanti? Perché questo fenomeno è così importante per la difesa verso diversi tipi di microrganismi? I segnali rilasciati dalle cellule T helper inducono lo scambio isotipico delle catene pesanti dei linfociti B. Questi segnali includono il ligando di CD40, espresso dai linfociti T atti- vati e che lega CD40 espresso dai linfociti B e le citochine secrete da parte delle cellule T helper che legano i recettori per le citochine espressi dalle cellule B. I segnali determinati dalle citochine consentono che i loci genici per la catena pesante diventino accessibili per lo scambio di classe mentre i segnali indotti dal CD40 consentono l’espressione dell’enzima AID, responsabile delle modifiche al DNA necessarie per la ricombinazione. Lo scambio isotipico delle catene pesanti è importante in quanto consente una risposta specifica degli anticorpi verso un particolare tipo di microrganismo e dal suo sito anatomico. Per esempio, le IgE sono importanti per eradicare le infezioni di vermi; le IgA secrete nell’intestino sono importanti per combattere i patogeni intestinali e le IgG trasportate attraverso la placenta sono importanti per proteggere i neonati dalle infezioni. Lo scambio isotipico di alcuni sottotipi di IgG stimola anche l’attivazione del complemento e le risposte mediate da fagociti in quanto questi sottotipi promuovono il legame al recettore Fc dei fagociti o alle proteine del complemento. 5. In cosa consiste il processo di maturazione dell’affi- nità? Come viene attivato? Attraverso quali modalità i linfociti B ad alta affinità per l’antigene vengono selezionati a sopravvivere? La maturazione dell’affinità è un processo che porta a un aumento dell’affinità media degli anticorpi verso un antigene proteico con il progredire della risposta umorale. Questo processo avviene nel centro germinativo dove i linfociti B si dividono rapidamente e subiscono mutazioni puntiformi nella regione variabile dei geni per la catena pesante e leggera. Le cellule B in cui avvengono queste mutazioni producono anticorpi con una maggiore affinità e hanno dunque un vantaggio selettivo nel legare l’antigene presentato dalle cellule follicolari dendritiche e per la presentazione dell’an- tigene alle cellule T follicolari. Queste cellule B ricevono segnali inibitori dell’apoptosi, vengono dunque selezionate per la sopravvivenza e si trasformeranno in plasmacellule. 6. Quali sono le caratteristiche delle risposte anticorpali a polisaccaridi e lipidi? Quali tipi di batteri stimolano principalmente questi tipi di risposte? Gli anticorpi prodotti in risposta ad antigeni polisaccaridi e lipidici sviluppano una risposta T-indipendente e rilasciano prevalentemente anticorpi IgM ad affinità relativamente bassa. Questi antigeni sono inefficaci nel generare una rispo- sta di lunga durata nel plasma e cellule B della memoria proprio perché manca l’aiuto dei segnali dei linfociti T hel- per. Pertanto gli effetti della risposta sono piuttosto brevi. CAPITOLO 8 1. Quali sono le regioni strutturali degli anticorpi impor- tanti per le loro funzioni? Le porzioni variabili presenti all’N-terminale degli anticorpi sono coinvolte nel legame dell’antigene e nella neutraliz- zazione dei microrganismi e delle tossine. La porzione Fc presente a livello delle regioni costanti delle catene pesanti è coinvolta nel legame e nell’attivazione del complemento e nel legame ai recettori per la porzione Fc presenti su varie cellule ed è importante per la fagocitosi, la citotossicità cellulare mediata da anticorpi delle cellule NK, il trasporto attraverso le mucose epiteliali e la placenta e per l’emivita nel sangue. 2. In quale modo lo scambio isotipico e la maturazione dell’affinità possono migliorare la capacità degli anti- corpi di combattere gli agenti patogeni? Lo scambio isotipico permette agli anticorpi di svolgere diverse funzioni effettrici che sono particolarmente ido- nee per combattere alcune infezioni e di raggiungere i siti di infezione. Per esempio, alcune sottoclassi delle IgG si legano bene ai recettori Fc sui fagociti, permettendo l’in- ternalizzazione e l’uccisione di microbi extracellulari. Le IgA sono secrete nel lume intestinale, dove possono legare microbi patogeni prevenendo la loro invasione attraverso le barriere epiteliali intestinali. La maturazione dell’affinità aumenta la capacità degli anticorpi di legarsi saldamente ai patogeni e pertanto di neutralizzarli in maniera efficiente e targettarli per la distruzione da parte del sistema del com- plemento o dei fagociti. 3. In quali situazioni la capacità degli anticorpi di neu- tralizzare i microbi è in grado di proteggere l’ospite dalle infezioni? La neutralizzazione previene il legame dei microbi, presenti nelle secrezioni mucose, nel sangue o nei fluidi extracellulari ai recettori cellulari, che è il primo passo dell’infezione delle cellule. Per esempio, l’ingresso dei virus nelle cellule richiede il legame a specifici recettori di superficie. Il legame degli anticorpi agli antigeni dell’envelope virale blocca il legame del virus al recettore. La neutralizzazione inibisce anche il passaggio dei microbi dalla cellula infettata a un’altra cellula.

4. Come viene indotta l’anergia funzionale nei linfociti T? In che modo difetti funzionali di questo meccanismo conducono allo sviluppo di malattie autoimmuni? L’anergia, un meccanismo di tolleranza periferica, è una con- dizione di lunga durata in cui una cellula T non risponde alla stimolazione antigenica. L’anergia è indotta nelle cellule T naïve quando queste riconoscono il peptide antigenico nel contesto dell’MHC in assenza di costimolazione. Il meccanismo di anergia prevede il blocco della cascata del segnale a valle del recettore per l’antigene della cellula T o il coinvolgimento preferenziale dei recettori inibitori. L’anergia può anche veri- ficarsi quando cellule dendritiche “immature”, che non sono state esposte agli stimoli microbici, processano e presentano ai linfociti T i complessi MHC-peptide self. Tali cellule den- dritiche non esprimeranno sufficienti livelli di B7-1, B7-2 o altre molecole in grado di indurre costimolazione e pertanto le cellule T autoreattive diventeranno anergiche. L’anergia può fallire durante un’infezione quanto una cellula T riconosce i complessi peptide-self-MHC su una cellula dendritica che è stata attivata dalla risposta innata verso i microbi. 5. Quali sono i meccanismi che prevengono le risposte immunitarie contro i microbi commensali e il feto? Il meccanismo che previene la risposta immune ai microrga- nismi commensali prevede la presenza di numerose cellule T regolatorie che producono IL-10, i segnali inibitori dei recet- tori Toll like nelle cellule dendritiche presenti nell’intestino, il muco e le barriere epiteliali che mantengono i microbi lontani dal sistema immunitario intestinale. La tolleranza del feto allogenico è mantenuta dalle cellule T regolatorie, l’esclusione delle cellule infiammatorie dall’utero gravido, una ridotta presentazione dell’antigene e l’inibizione della risposta Th1 nella placenta. 6. Quali sono i geni che contribuiscono all’autoimmunità? Possono i geni MHC giocare un ruolo nello sviluppo delle malattie autoimmuni? Sono molti i geni che contribuiscono allo sviluppo delle più comuni malattie autoimmunitarie. In particolare sono frequentemente associati all’autoimmunità gli alleli MHC. I geni MHC sono importanti nello sviluppo dell’autoimmunità in quanto sono fondamentali per il processo della selezione timica richiesto per l’induzione della tolleranza centrale, durante lo sviluppo delle cellule T, e per la presentazione dei peptidi self alle cellule T mature. Molti altri geni sono implicati in diversi disordini autoimmuni ma il loro ruolo non è ancora stato completamente chiarito. Alcune rare malattie autoimmuni sono causate da mutazioni in singoli geni che interferiscono con il meccanismo di tolleranza. Questi includono mutazioni nei geni che codificano per AIRE, FoxP3, FAS e il fattore del complemento C2. 7. Quali sono i possibili meccanismi attraverso cui le infezioni promuovono lo sviluppo dell’autoimmunità? Le infezioni possono promuovere lo sviluppo delle malat- tie autoimmuni: a) inducendo l’espressione di molecole costimolatorie da parte delle APC, che presentano antigeni self ai linfociti, attivandoli; b)provocando infiammazione e danneggiando i tessuti che così rilasciano antigeni nor- malmente esclusi dal contatto con il sistema immunitario; c) attraverso il mimetismo molecolare: se il microrganismo produce antigeni molecolarmente simili ad antigeni self si può innescare una reattività crociata che può provocare un attacco del sistema immunitario contro il self. CAPITOLO 10 1. Quali sono i principali tipi di antigeni tumorali verso i quali il sistema immunitario reagisce? I tumori esprimono molte proteine mutate che possono apparire estranee al sistema immunitario e pertanto indu- cono una risposta immunitaria. I tumori possono aumentare l’espressione o esprimere in maniera inappropriata antigeni che normalmente sono espressi solo a bassi livelli nei tes- suti normali o che sono espressi solo durante lo sviluppo e pertanto non inducono tolleranza. Alcuni tumori causati da virus oncogeni possono esprimere gli antigeni virali che inducono una risposta immune. 2. Quali sono le prove che dimostrano che il rigetto dei tumori è un fenomeno immunologico? Alcuni tumori insorgono più frequentemente in ospiti immu- nocompromessi che in persone con un sistema immunitario normale. La presenza di numerose cellule T intorno ad alcuni tumori è predittiva di una prognosi migliore. In modelli spe- rimentali animali, il rigetto immunologico del tumore può essere dimostrato trapiantando cellule tumorali in animali che erano stati precedentemente immunizzati con le stesse cellule tumorali o che avevano ricevuto cellule T da altri animali che presentavano il tumore. Farmaci in grado di bloccare le molecole inibitorie delle cellule T aumentano la risposta T dei pazienti nei confronti dei loro tumori e pertanto prevengono la progressione della crescita tumorale. 3. Come fanno i linfociti T CD8+^ naïve a riconoscere gli antigeni tumorali e a differenziarsi in CTL effettori? Le cellule CD8+^ naïve riconoscono gli antigeni tumorali nello stesso modo in cui riconoscono gli antigeni microbici: attraverso il legame del recettore per l’antigene della cel- lula T (TCR) ai peptidi di derivazione tumorale legati alle molecole MHC di classe I presentati dalle cellule dendritiche. Questo significa che le cellule dendritiche devono interna- lizzare le cellule tumorali (o i loro prodotti) e processare le proteine tumorali attraverso la via MHC di classe I che prevede la degradazione delle proteine in peptidi da parte dei proteasomi. La presentazione dei peptidi derivati dalla processazione delle proteine internalizzate sulle molecole MHC di classe I prende il nome di cross-presentazione degli antigeni. Le DC presentano non solo i peptidi di derivazione tumorale alle cellule T CD8+^ naïve, ma anche le molecole costimolatorie. La combinazione di antigeni e molecole costi- molatorie induce l’espansione clonale e la differenziazione dei linfociti T CD8+^ naive in linfociti T citotossici effettori. 4. Quali sono i principali meccanismi mediante i quali i tumori possono eludere la risposta immunitaria? I meccanismi di evasione della risposta immunitaria da parte dei tumori includono la riduzione del numero delle molecole MHC per evitare il riconoscimento degli antigeni tumorali da parte delle cellule T; la perdita dell’espressione degli antigeni tumorali; la secrezione di citochine immunosoppressorie

(per esempio, TGF-b); il legame di recettori inibitori sulle cellule T (per esempio, CTLA-4, PD-1). I tumori possono anche promuovere altri meccanismi cellulari di soppressione della risposta, come per esempio i linfociti T regolatori.

5. Quali possono essere le strategie per potenziare la rispo- sta immunitaria dell’ospite verso gli antigeni tumorali? La risposta immune dell’ospite nei confronti degli antigeni tumorali può essere aumentata immunizzando l’ospite con cellule dendritiche pulsate con gli antigeni tumorali e trat- tando i pazienti portatori di tumori con anticorpi anti-CTLA- o anti-PD-1 che bloccano i recettori inibitori delle cellule T. L’immunizzazione passiva contro i tumori può essere indotta somministrando anticorpi diretti contro il tumore o cellule T esprimenti recettori per gli antigeni tumore-specifici. 6. Perché i linfociti T normali, che riconoscono antigeni peptidici non self legati a molecole MHC autologhe, reagiscono fortemente contro le molecole MHC allo- geniche di un trapianto? Le molecole MHC allogeniche legate a un qualsiasi peptide assomigliano alle molecole MHC self legate a un peptide estra- neo, pertanto le cellule T normali possono cross-reagire con le molecole allogeniche. In ogni trapianto ci sono migliaia di molecole MHC allogeniche presentanti molti differenti peptidi del donatore. Molti di questi complessi MHC-peptide possono essere riconosciuti da uno dei numerosi cloni di cellule T presenti nel ricevente il trapianto. Gli individui sviluppano la tolleranza nei confronti degli antigeni self ma non sono tolleranti nei confronti degli antigeni estranei del trapianto. 7. Quali sono i principali meccanismi di rigetto dei tra- pianti allogenici? L’allotrapianto può essere rigettato dagli anticorpi diretti contro gli MHC allogenici o altri antigeni di istocompatibilità minori. Se gli anticorpi sono preformati nel ricevente in seguito a una precedente gravidanza, trasfusione o trapianto, essi possono legare le cellule endoteliali del trapianto e causare un rigetto iperacuto. Se gli anticorpi si formano in seguito a una esposi- zione agli antigeni dell’allotrapianto, questi possono causare il rigetto umorale acuto. L’allotrapianto può anche essere attaccato dalle cellule T alloreattive che vengono attivate in seguito al trapianto. I linfociti T CD8+^ citotossici ricono- scono le molecole MHC allogeniche sulle cellule trapiantate e le uccidono direttamente. Le cellule T CD4+^ riconoscono le molecole MHC di classe II allogeniche e danno il via alla risposta infiammatoria che danneggia le cellule del trapianto. Questa risposta delle cellule T contribuisce al rigetto cellulare acuto. Nel rigetto cronico, le cellule T alloreattive possono indurre infiammazione che promuove la vasculopatia del trapianto portando alla fine al fallimento del trapianto per un’insufficiente perfusione sanguigna. 8. Come può essere ridotta la probabilità di rigetto del trapianto nella pratica clinica? I pazienti che necessitano di un trapianto possono essere valutati per la presenza nel siero di anticorpi diretti contro le differenti molecole MHC. I donatori che presentano le molecole MHC riconosciute dagli anticorpi del paziente non verranno utilizzati. Il ricevente può essere tipizzato per gli alleli HLA e gli organi possono essere scelti in base alla migliore compatibilità allelica. Questo è molto importante per il trapianto di midollo osseo. Il rigetto è prevenuto pre- valentemente attraverso il trattamento del ricevente con farmaci immunosoppressivi come gli inibitori della calci- neurina (per esempio, ciclosporina, tacrolimus), gli inibitori di mTOR (per esempio, rapamicina), anticorpi anti cellule T, corticosteroidi e antimetaboliti (mofetil micofenolato). 9. Quali sono alcuni dei problemi associati con il tra- pianto di cellule staminali ematopoietiche? Le cellule T trapiantate con cellule staminali ematopoietiche possono rispondere agli antigeni minori di istocompatibilità del ricevente causando la reazione del trapianto contro l’o- spite. I riceventi sono spesso immunodeficienti in quanto il loro sistema immunitario dev’essere ricostituito. CAPITOLO 11 1. Quali sono le principali reazioni di ipersensibilità? L’ipersensibilità immediata (ipersensibilità di I tipo) è causata dal rilascio di mediatori da parte dei mastociti in seguito al cross-legame delle Immunoglobuline E legate ai recettori per le IgE. Gli anticorpi specifici per antigeni cellulari o tissutali possono causare danno attivando il sistema del comple- mento e reclutando i fagociti (ipersensibilità di II tipo); gli anticorpi possono anche distruggere le cellule circolanti e bloccare molecole importanti o i loro recettori. I complessi antigene-anticorpo (gli immunocomplessi) si depositano nei vasi sanguigni causando infiammazione e trombosi, e quindi danno tissutale (ipersensibilità di III tipo). Le reazioni mediate dai linfociti T, spesso dirette contro gli antigeni self presenti nei tessuti, possono causare infiammazione e danno tissutale (ipersensibilità di IV tipo). 2. Quali tipi di antigene possono causare risposte immu- nitarie che evolvono in reazioni di ipersensibilità? Una risposta immunitaria dannosa può essere provocata da antigeni self (autoimmunità), antigeni ambientali e chimici (allergie e altri tipi di ipersensibilità), e infezioni microbiche. 3. Qual è la classica sequenza di eventi che avviene durante una tipica reazione di ipersensibilità immediata? Cos’è la reazione di fase tardiva? Come viene scatenata? L’esposizione a fattori ambientali induce la differenzia- zione e quindi la produzione di IL-4 da parte dei Linfociti T helper che a loro volta inducono una risposta anticor- pale, diretta verso lo stesso antigene, di tipo IgE. Le IgE si legano ai recettori ad alta affinità per le IgE sui mastociti presenti nei vari tessuti dell’organismo. A una successiva esposizione allo stesso antigene, le IgE presenti sui mastociti legano nuovamente l’antigene e inducono il cross-legame dei recettori Fcε generando segnali di attivazione. Questo porterà successivamente i mastociti a rilasciare i loro gra- nuli, a generare leucotrieni e prostaglandine e a produrre citochine. Il rilascio delle amine vasoattive come l’istamina presenti nei granuli e le prostaglandine causa modificazioni vascolari acute che portano all’aumento della permeabilità vasale e a edema, normalmente entro pochi minuti dall’e- sposizione all’antigene. La reazione di fase tardiva è una risposta infiammatoria in cui i leucociti presenti nel sangue vengono reclutati nel sito di degranulazione dei mastociti, in seguito alla produzione di TNF e altre citochine secrete da queste cellule.

riescono a maturare, provocando la sindrome del linfocita nudo. Nella sindrome di DiGeorge, la delezione di una parte del cromosoma 22 determina uno sviluppo incompleto del timo e una mancata maturazione delle cellule T. I geni implicati sono ancora sconosciuti.

3. Quali sono quelle mutazioni che possono bloccare l’attivazione o le funzioni effettrici dei linfociti T CD4+^ maturi e dei linfociti B e quali sono le relative conseguenze clinico- patologiche? I deficit dell’espressione di molecole MHC di classe II(vedi la domanda 2) provocano un deficit dell’immunità cellulo mediata e dell’immunità umorale T-dipendente determinando una suscettibilità a varie infezioni. Le mutazioni nel ligando di CD40 (CD40L) determinano la sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X caratterizzata dall’incapacità delle cellule T helper di attivare sia i linfociti B che i macrofagi. I maschi affetti hanno bassi livelli di IgG e deficit dell’immunità cellu- lo-mediata e sono dunque suscettibili alle infezioni da batteri extracellulari e da funghi intracellulari come Pneumocystis jiroveci 4. Come fa l’HIV a infettare le cellule dell’ospite e a e replicarsi al loro interno? L’HIV entra nelle cellule T mediante il legame col CD4 e con i recettori per le chemochine CXCR4 e CCR5 e la successiva fusione della membrana della cellula ospite con quella del virus. Una volta dentro la cellula il virus è denudato da una proteasi virale, il suo genoma a RNA viene copiato in DNA dalla trascrittasi inversa virale e il DNA virale si integra nel DNA della cellula dell’ospite grazie all’azione dell’enzima virale integrasi. Il DNA virale integrato viene trascritto in mRNA virale dagli enzimi dell’ospite, le proteine virali sono tradotte (anch’esse dagli enzimi cellulari dell’ospite) e le nuove particelle virali che vengono a formarsi sono rilasciate tramite gemmazione dalla membrana cellulare. 5. Quali sono le principali manifestazioni cliniche delle fasi avanzate dell’infezione da HIV e qual è la loro patogenesi? I principali problemi clinici causati dall’infezione da HIV sono le infezioni opportunistiche, alcuni tumori virus-associati, demenza e uno stato di debilitazione molto importante. Le infezioni sono causate da un severo deficit dell’immunità cel- lulo mediata e dell’immunità umorale T-dipendente dovuto principalmente alla morte delle cellule T CD4+^ infettate. L’aumento di tumori riflette la riduzione dell’immunosor- veglianza cellulo-mediata verso i virus oncogeni. La demenza riflette la perdita di funzioni della microglia probabilmente da parte della infezione da HIV. La sindrome da deperimento è causata da un’alterazione del metabolismo e dal ridotto apporto calorico, probabilmente come risultato della presenza di citochine prodotte durante le infezioni croniche e ripetute. Molte di queste manifestazioni cliniche sono state grandemente ridotte dal trattamento combinato con farmaci anti-virali.

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