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• MEMBRANE E FARMACI
L’assorbimento è la prima fase del viaggio di un farmaco all’interno del nostro organismo; consiste ne passaggio del medicinale dal sito di somministrazione al circolo sanguigno. La sostanza per arrivare al sangue deve attraversare le membrane cellulari. Le membrane cellulari sono costituite da grosse molecole lipidiche e fosfolipidi costituite da una regione carica negativamente (testa) e una carica neutra (coda) che costituiscono un doppio strato. Le teste sono a contatto con i liquidi intra ed extracellulari. Le caratteristiche di questa membrana impediscono a molte molecole di attraversarla, a meno che non siano liposolubili. I farmaci liposolubili attraversano la membrana mediante diffusione passiva , lasciando l’ambiente acquoso de del sangue per entrare nello strato lipidico. Il movimento è sempre da una zona ad alta concentrazione a una a bassa concentrazione. La solubilità lipidica aumenta l’assorbimento del farmaco e la rapidità con cui esso attraversa le barriere per raggiungere l’encefalo. Molti farmaci non sono subito liposolubili perché sono acidi o basi deboli che si ionizzano disciolti in acqua. Il grado di ionizzazione dipende dal: PH della soluzione e dalle proprietà intrinseche della molecola (pKa). Quando un farmaco non è ionizzato tende ad attraversare facilmente le pareti cellulari e raggiunge il sangue dove si ionizza (PH 7,4) e resta “intrappolato” circolando in tutto l’organismo. I farmaci fortemente carichi in ambienti acidi e basici sono poco assorbiti nel tratto gastrointestinale, e quindi non devono essere assunti oralmente.
- BARRIERE E FARMACI Il farmaco arrivato nel sangue viene trasportato in tutto l’organismo in 1 – 2 minuti, e può agire su un certo numero di siti recettoriali. Le regioni con maggiore affluenza di sangue hanno una maggiore concentrazione di farmaco: cuore, encefalo, rene e fegato. L’encefalo riceve il 20% del sangue che proviene dal cuore, quindi i farmaci liposolubili saranno facilmente distribuiti ai tessuti. Nel caso di farmaci ionizzati, la barriera ematoencefalica limita il movimento di queste molecole dal sangue all’encefalo. Distinguiamo due barriere: ▲ La barriera ematoencefalica : per entrare nell’ encefalo, i farmaci devono attraversare le cellule endoteliali dei capillari del SNC o essere trasportati attivamente. Questa barriera è costituita dalla separazione tra :
- Liquido cerebrospinale , incolore che riempie lo spazio subaracnoideo e circonda completamente l’encefalo, il midollo spinale, riempie gli spazi vuoti (ventricoli) ed il loro canale di connessione(acquedotti). Questo liquido viene prodotto dalle cellule dei plessi corioidei che rivestono i ventricoli cerebrali;
- Capillari cerebrali , riducono al minimo il movimento delle molecole idrosolubili attraverso le pareti dei vasi sanguigni dato che non hanno nemmeno dei piccoli passaggi. La funzione di questa barriera è quella di impedire che le sostanze che potrebbero procurare danni cerebrali non passino dal sangue al cervello. La barriera è :
- Selettivamente permeabile , riduce la diffusione delle molecole ionizzate, ma non impedisce il passaggio di quelle liposolubili;
- Non è completa , diverse aree non sono isolate dal sangue come: area postrema (ctz) localizzata nel midollo allungato del tronco cerebrale, detta anche “centro del vomito”, causa il vomito quando vengono rilevate sostanze tossiche nel sangue; eminenza mediana dell’ipotalamo.
▲ La barriera placentare : presente solo nelle donne, è interposta tra la circolazione sanguigna della madre e quella del feto. La placenta permette lo scambio di sostanze nutritive provenienti dalla digestione del cibo, le sostanze di rifiuto fetali e i farmaci. Le sostanze liposolubili attraversano con facilità mentre quelle idrosolubili con meno facilità. Il potenziale trasferimento di farmaci dalla madre al feto ha implicazioni molto importanti per la salute e il corretto sviluppo del bambino. Gli effetti dannosi sul feto sono divisi in due categorie:
- Tossicità acuta , esposizione ad elevati livelli di farmaci presenti nel sangue della madre… dopo la nascita le tracce del farmaco rimaste in circolo possono avere gravi effetti;
- Effetti teratogeni , agenti che provocano anormalità nello sviluppo del feto. La gravità degli effetti (farmaci, raggi x, infezioni materne) dipende dal tempo di esposizione ad esse. Gli effetti sono più gravi nel periodo precedente alla gravidanza e nei primi 3 mesi.
- RECETTORI E FARMACI La maggior parte dei farmaci esercita i propri effetti, sia benefici sia nocivi, attraverso l’interazione con i recettori. I recettori sono grandi molecole proteiche localizzate sulla superficie o all’interno delle cellule e sono il primo sito d’azione di un agente biologicamente attivo come un neurotrasmettitore, un ormone o un farmaco (ligandi). Con il termine ligando si definisce una qualsiasi molecola che lega un recettore con una certa selettività. I recettori legano i farmaci e mediano le loro azioni farmacologiche. Tra i diversi tipi di recettori ci sono molte caratteristiche che sono comuni: ▲ La capacità di riconoscere specifiche forme molecolari. Qui ricordiamo anche la distinzione tra
- Agonisti , quando un limitato gruppo di sostanze neurochimiche o farmaci può legarsi a una particolare proteina recettoriale per dare inizio ad una risposta cellulare;
- Antagonisti , quando un ligando può essere in grado di legarsi a un recettore, senza però dare inizio a nessuna attività biologica. Questi ligandi antagonisti non solo non producono alcun effetto inj seguito al legame, ma legandosi al recettore impediscono ad altri ligandi “attivi” di legarvisi; quindi bloccano il recettore. ▲ Seconda caratteristica comune è che il legame del ligando è temporaneo e quando esso si dissocia dal recettore questo ha la possibilità di legarsi nuovamente; ▲ I ligandi unendosi ai recettori, producono cambiamenti fisici nella forma tridimensionale della proteina, dando inizio ad una serie di eventi all’interno della cellula che alla fine produrranno effetti biocomportamentali; ▲ I recettori hanno una durata di vita e possono essere modificati nel numero (regolazione a lungo termine / sovraregolazione) e nella sensibilità (una più rapida regolazione attraverso secondi messaggeri / sottoregolazione). Gli antagonisti recettoriali , ovvero un farmaco che compete con gli agonisti per il legame con i recettori ma non è in grado di dare inizio a nessun evento intracellulare. Possono essere chiamati anche antagonisti competitivi , queste molecole possono essere spiazzate dai siti di legame se vi è un eccesso di molecole di agonisti, perché una concentrazione maggiore di farmaco attivo può competere più efficacemente per un numero fisso di recettori. Poi ci sono antagonisti non competitivi che sono farmaci che riducono l’effetto degli agonisti senza però competere per il legame con il recettore. Parliamo di antagonismo fisiologico quando due farmaci che agiscono in due modi distinti, ma interagiscono in modo tale che l’uno riduca l’efficacia dell’altro all’interno dell’organismo.
dell’ospedalizzazione. Dopo sole poche dosi, i sintomi d’iperattività e maniacali in genere scompaiono, mentre i sintomi positivi della schizofrenia possono gradualmente ridursi dopo varie settimane. I deliri, le allucinazioni e il pensiero disturbato vengono ridotti e si osservano miglioramenti che interessano l’introspezione, il giudizio, la cura di se e la tendenza all’isolamento. Più resistenti al trattamento risultano invece i sintomi negativi della schizofrenia. Sebbene le stime di efficacia siano variabili, gli psichiatri fanno riferimento alla cosiddetta legge dei terzi che valuta in modo approssimativo l’efficacia del trattamento farmacologico antipsicotico: complessivamente, circa due terzi dei pazienti trattati con farmaci antipsicotici mostrano un miglioramento significativo; l’ultimo terzo di pazienti meno sensibili invece non risponde al trattamento. Purtroppo, poiché gli effetti collaterali di questi farmaci sono spesso debilitanti e molto spiacevoli, numerosi pazienti evitano di proseguire il trattamento e ciò porta a un’elevata percentuale di ricaduta.
Legame con i recettori : anche se i farmaci neurolettici modificano vari sistemi di neurotrasmettitori, la loro efficacia clinica è correlata soprattutto alla capacità di antagonizzare la trasmissione della dopamina (DA) bloccando competitivamente i recettori per la DA o inibendo il rilascio di DA. I neurolettici hanno un’affinità particolarmente alta per i recettori D2 che agiscono sia come normali recettori postsinaptici sia come auto recettori e sono localizzati nei gangli della base, nel nucleo accumbens, nell’amigdala, nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale.
Effetti collaterali : i medici molto spesso scelgono il neurolettico da prescrivere basandosi sul criterio di rendere minimi gli effetti collaterali per un dato paziente.
- parkinsonismo , tremori, acinesia, rigidità muscolare, acatesia e perdità dell’espressività facciale.
- discinesia tardiva , movimenti stereotipati involontari, particolarmente della faccia, della mascella e della mandibola. Possono verificarsi anche movimenti senza significato, veloci e incontrollati di braccia e gambe, o lenti movimenti di contorsione del tronco, arti e del collo.
- effetti neuroendocrini , ingrossamento e dolorabilità della mammelle, diminuzione dell’impulso sessuale, amenorrea, aumentata liberazione di prolattina e inibizione del rilascio dell’ormone della crescita. In aggiunta aumento del peso corporeo e incapacità di regolare la temperatura corporea.
- sindrome maligna da neurolettici , febbre rigidità, alterazioni dello stato di coscienza e instabilità del sistema nervoso autonomo. È potenzialmente letale.
Tolleranza e dipendenza : clinicamente, i farmaci antipsicotici causano poca o nessuna tolleranza, dipendenza fisica o potenziale abuso. I pazienti possono assumere la stessa dose di questi farmaci per anni senza che si osservi una diminuzione della loro efficacia nel ridurre i sintomi psicotici. Comunque, una certa tolleranza degli effetti sedativi, ipotensivi e anticolinergici si sviluppa gradualmente dopo un periodo di alcune settimane. Manca la dipendenza fisica in quanto è stata dimostrata dall’assenza di sintomi di astinenza in seguito ad un’improvvisa sospensione; la mancanza di una sindrome di astinenza può essere dovuta alla lunga emivita di questi farmaci e alla loro prolungata permanenza nell’organismo prima dell’escrezione. Gli antipsicotici non sono letali e hanno un alto indice terapeutico, che ne rende improbabile un’overdose.
Il DSM IV distingue 2 principali tipi di disturbi dell’umore: Depressione maggiore e disturbo bipolare, entrambi caratterizzati da forti e inconsuete variazioni del tono dell’umore. Attualmente sono la forma più comune di malattia mentale.
La DEPRESSIONE MAGGIORE (unipolare) consiste in episodi ricorrenti di disforia e pensieri negativi che si riflettono sul comportamento. Sensazioni comuni sono apatia, mancanza di energia, tristezza. Va distinta dalla depressione reattiva (normale) in seguito a perdite affettive importanti. Il disturbo è tale che l’individuo si ritira dalla vita e dai raporti sociali. Il dolore e la solitudine possono condurre al suicidio. L’umore disforico è caratterizzato da perdita di interesse e incapacità di provare piacere (anedonia), oltre a sentimenti di inutilità, colpevolezza e disperazione. Spesso include perdita di appetito, insonnia, pianto, diminuzione del desiderio sessuale, fatica, rallentamento motorio o agitazione, svalutazione di sé e perdita di autostima. Sintomi fisici includono dolore localizzato, disturbi digestivi e respiratori. Si ipotizzano diversi sottotipi di depressione associati a diversi quadri fisiopatologici. Generalmente gli episodi depressivi si risolvono spontaneamente in 6-9 mesi, ma spesso ricorrono per tutta la vita con aumento di frequenza e intensità. L’età media di insorgenza è 27 anni, e più spesso nelle donne.
Il DISTURBO BIPOLARE (depressione bipolare) ha anch’esso andamento ciclico ma oscilla tra depressione e mania. Il sintomo principale della mania è l’euforia, oltre all’estrema fiducia in sé stessi, diminuzione del bisogno di dormire, aumentata loquacità, fuga del pensiero e delle idee, talvolta con irritabilità, ostilità e impazienza, decisioni impulsive e attività pericolose. Molte personalità creative hanno sofferto di questo disturbo riscontrando nei periodi maniacali un aumento della creatività, della produttività e del pensiero. L’incidenza è uguale tra uomini e donne e l’insorgenza tra i 20-30 anni.
I disturbi psichiatrici si sviluppano a causa dell’interazione tra geni e ambiente in individui vulnerabili. * Fattori di rischio sono ereditarietà, stress ambientale, ritmi biologici alterati. Studi sui gemelli mostrano un’alta ma non totale concordanza, indicando perciò una forte ereditarietà dei disturbi dell’umore, che può rendere un individuo più vulnerabile. Tuttavia lo sviluppo o meno del disturbo dipende anche da altri fattori di sviluppo, psicosociali o fisiopatologici. Depressione e ansia sono strettamente correlate, infatti l’ansia è associata a forti stress ambientali che spesso precedono un episodio di depressione, indicando alterazioni degli ormoni dello stress. La genetica gioca un ruolo nel determinare come ciascun individuo risponde ai traumi e allo stress, sia a livello fisico che comportamentale, pur mantenendo la duplice importanza di fattori genetici e ambientali. L’attivazione dell’asse HPA in risposta allo stress implica che molti neurotrasmettitori (NE, ACh, GABA) regolano la secrezione del CRF dall’ipotalamo, che a sua volta regola l’ormone ACTH, il quale a sua volta agisce sulla ghiandola surrenale per incrementare la secrezione di cortisolo e altri glucocorticoidi che hanno un ruolo nella mobilitazione di energia. Normalmente il cortisolo, tramite feedback inibitorio sull’HPA, determina un’attività transitoria di questo circuito, mentre nella depressione i livelli di cortisolo rimangono alti e il rilascio di ACTH eccessivo. Inoltre i livelli elevati di cortisolo alterano il ritmo circadiano di secrezione di questo ormone causando un’alterazione generalizzata della ritmicità del sonno (allungamento del tempo di addormentamento, anticipo delle fasi REM, diminuzione della fase a onde lente, risvegli frequenti), e della temperatura, suggerendo una desincronizzazione degli orologi biologici. I glucocorticoidi normalmente preparano l’organismo ad affrontare lo stress, ma quando i loro livelli sono persistentemente elevati diversi apparati mostrano cambiamenti patologici sul sistema immunitario
aumenta la quantità di noradrenalina (NA), dopamina (DA) e serotonina (5-HT) e quindi anche la loro azione a livello dei rispettivi recettori. I più comuni effetti collaterali dei MAO-I includono alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno, tra cui insonnia, e alimentazione eccessiva che può portare aumento di peso. Inoltre ci sono tre tipi di effetti indesiderati significativamente più pericolosi: ▲ Poiché l’inibizione della MAO eleva i livelli di NA nel sistema nervoso autonomo, oltre che nel SNC, qualsiasi prescrizione o farmaco da banco che aumenti la funzione della NA subirà un potenziamento dell’effetto; ▲ Alcuni effetti collaterali gravi sono dovuti all’inibizione della MAO nel fegato e nel cervello; ▲ I MAO-I inibiscono anche altri enzimi epatici che normalmente degradano farmaci e sostanze come barbiturici, l’alcol, gli oppioidi, l’acido acetilsalicilico e molti altri ancora. Gli effetti di questi farmaci sono prolungati e intensificati dalla presenza di MAO-I. ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Chiamati così per la loro caratteristica struttura a tre anelli. Tipica è l’imipramina per innalzare il tono dell’umore. I farmaci di questa classe agiscono legandosi alle proteine trasportatrici presinaptiche e inibendo la ricaptazione dei neurotrasmettitori nel terminale presinaptico. L’inibizione della ricaptazione prolunga la durata d’azione del neurotrasmettitore a livello della sinapsi, provocando infine cambiamenti sia nei recettori presinaptici sia in quelli postsinaptici. Sebbene molti farmaci di questa classe siano ugualmente efficaci nell’inibire la ricaptazione della NA e della 5-TH, alcuni agiscono maggiormente su uno di questi due neurotrasmettitori. Oltre al blocco della ricaptazione, la maggior parte dei TCA blocca anche l’acetilcolina, l’istamina e i recettori α-adrenergici, il che contribuisce alla comparsa di effetti collaterali. Il blocco dei recettori dell’istamina è responsabile della sedazione e dell’affaticamento. Il blocco dei recettori α 1 in combinazione con gli effetti del blocco della ricaptazione della NA porta a effetti collaterali cardiovascolari potenzialmente pericolosi. Inoltre, la tossicità conseguente un’overdose provoca depressione del sistema cardiovascolare, delirio convulsioni, depressione respiratoria e coma. ANTIDEPRESSIVI DI SECONDA GENERAZIONE Composti che hanno un’azione più selettiva per eliminare gli effetti anticolinergici e cardiovascolari provocati dai farmaci più vecchi, mantenendo però la capacità di elevare i livelli di NA e/o 5-HT, onde conservare l’azione antidepressiva. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono spesso i farmaci di prima scelta. Oltre alla depressione maggiore questi farmaci sono utilizzati per trattare disturbi d’ansia, ossessivo – compulsivo, obesità e alcolismo. I farmaci di questa classe, che includono fluoxetina, la sertralina e la paroxetina, sono più selettivi dei TCA nell’aumentare l’attività della serotonina poiché bloccano il trasportatore della ricaptazione presinaptica della 5-HT più di quello noradrenergico. Gli SSRI provocano efetti collaterali poiché aumentano la funzione della 5-HT in tutti i recettori serotoninergici con ansia agitazione, disturbi del movimento, nausea, cefalea, disfunzione sessuale, rigidità muscolare. Possono anche avere effetti letali quando assunti in combinazione con altri agonosti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il normale metabolismo degli SSRI. A questi effetti ci si riferisce con il termine sindrome serotoninergica: agitazione grave, disorientamento e confusione, atassia, spasmi muscolari e iperfunzione del sistema nervoso autonomo. Possono causare dipendenza fisica. Per quanto riguarda gli ANTIDEPRESSIVI ATIPICI (terapia elettroconvulsivante, stimolazione magnetica transcranica, terapia con litio): sono in fase di sperimentazione per ridurre il rischio di
effetti collaterali e accelerare l’efficacia terapeutica. La terapia elettroconvulsivante ECT è efficace in pazienti resistenti alla farmacoterapia e ha pochi effetti collaterali. Aumenta la funzione di vari sistemi di neurotrasmettitori tra cui NA, 5-HT, DA e GABA. Come per molte farmacoterapie però il trattamento ripetuto porta a sottoregolazione dei recettori. La stimolazione magnetica transcranica TMS può avere effetti eccitatori o inibitori sull’attività nervosa, a seconda della frequenza di stimolazione. Ha effetti simili alla ECT ma di più facile applicazione. Il CARBONATO DI LITIO è il farmaco più efficace nel disturbo bipolare in quanto riduce i sintomi maniacali senza causare depressione. E’ un po’ meno efficace nel tratare la depressione e perciò spesso viene somministrato insieme ad altri antidepressivi. Il litio accresce le azioni della 5-HT e riduce l’attività delle catecolamine. Dato che evita sia un eccesso sia un deficit di emozioni è probabile che modifichi la trasmissione sinaptica al livello dei secondi messaggeri. Esso non è metbolizzato e causa perciò potenziali effetti tossici e collaterali gravi. Ha un indice terapeutico molto basso e i livelli ematici vanno monitorati regolarmente.
- LA SEROTONINA La serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) è sintetizzata dall’amminoacido TRIPOFANO (che deriva dalle proteina della dieta). La sua sintesi è regolata dall’attività dell’enzima TRIPOFANO IDROSILLASI, che converte il triptofano a 5 – idrossitriptofamo (5 – HTP), che viene poi decarbossilato da un amminoacido aromatico decarbosillasi (AADC) per formare 5 – HT (esso è lo stesso per le catecolamine e la serotonina), e dalla disponibilità di triptofano, che compete inoltre con gli “aminoacidi neutri” per il trasporto del sangue al cervello attraverso la barriera ematoencefalica. La serotonina è trasportata nelle vescicole sinaptiche dal trasportatore vescicolare VMAT2; il deposito di 5 –HT nelle vescicole ha il ruolo di proteggere il trasmettitore dalla scissione enzimatica che avrebbe nel terminale nervoso. Gli autorecettori serotoninergici controllano il rilascio di 5-HT: quelli terminali inibiscono direttamente il rilascio di 5-HT e sono del tipo 5-HT1b; quelli sul corpo cellulare e sui dendriti dei neuroni serotoninergici detti “autorecettori somatodendritici” inibiscono indirettamente il suo rilascio rallentando la frequenza di scarica dei neuroni e sono del tipo 5- HT1A. Il rilascio di 5-HT può essere direttamente stimolato da alcune classi di farmaci tra le quali: la para – cloroanfetamina, la flenfuramina e la 3,4 – metilendiossimetanfetamina (MDMA); tutti questi possono avere effetti acuti sul comportamento ma possono anche esercitare effetti tossici sul sistema serotoninergico causando un danno esteso agli assoni serotoninergici e alle terminazioni nel proencefalo. Dopo che la 5-HT è stata rilasciata; viene rapidamente rimossa dal vallo sinaptico per mezzo di un processo di ricaptazione che coinvolge una proteina detta trasportatore della 5-HT, la quale è un bersaglio chiave per l’azione dei farmaci, come la fluoxetina o prozac. La scissione dell a5-HT è catalizzata dalla MAO a formare il metabolita acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA). IL SISTEMA SEROTONINERGICO Quasi tutti i neuroni serotoninergici nel SNC sono associati ai nuclei del rafe del tronco – encefalico. I nuclei del rafe, dorsale e mediano, inviano fibre che contengono 5-HT a quasi tutte le aree del proencefalo, tra le quali la neocorteccia, lo striato, il nucleo accumbens, il talamo, l’ipotalamo, l’ippocampo, l’amigdala e l’area settale. Una sua funzione ipotizzata è quella di facilitare il segnale in uscita dei sistemi motori e inibire simultaneamente i processi sensitivi. I recettori serotoninergici: ne sono stati individuati 15 sottotipi; essi sono tutti metabotropici tranne il 5- HT3 che è un recettore ionotropico eccitatorio.
L’uso improprio di sostanze quali farmaci, droghe, tabacco, alcol è correlato a fenomeni di dipendenza, abuso e tolleranza e al di là di qualsiasi scopo terapeutico. LA TOLLERANZA Definita come la diminuzione della risposta alla somministrazione di un farmaco dopo ripetute esposizioni ad esso. Si sviluppa quando devono essere somministrate sempre maggiori dosi di farmaco per ottenere la stessa ampiezza dell’effetto biologico che si otteneva con la dose iniziale. Lo sviluppo della tolleranza a un farmaco può anche far diminuire l’efficacia di un secondo farmaco. Questo fenomeno è chiamato tolleranza crociata. La tolleranza è reversibile; ciò significa che gradualmente diminuisce se s’interrompe l’uso del farmaco. Alcuni farmaci inducono rapidamente tolleranza (LSD), mentre altri richiedono settimane di uso cronico (barbiturici) o addirittura non portano mai alla tolleranza (antipsicotici). In alcuni casi la tolleranza si sviluppa perfino durante una singola somministrazione, tolleranza acuta. I tipi principali di tolleranza sono:
- Tolleranza farmacocinetica (metabolica), quando l’uso ripetuto di un farmaco riduce la quantità di farmaco disponibile nel tessuto bersaglio. La forma più comune si ha quando il farmaco aumenta il suo tasso metabolico. Richiede ripetute somministrazioni per un tempo minimo sufficiente perché la sintesi proteica possa produrre nuovi enzimi;
- Tolleranza farmacodinamica, si ha quando cambiamenti di funzione delle cellule nervose vanno a compensare la continua presenza di farmaco. È la forma più drammatica (es. etanolo, caffeina, amfetamina);
- Tolleranza comportamentale o contesto – specifica, si ha quando si sviluppa nello stesso ambiente in cui viene effettuata la somministrazione. L’abitudine, il condizionamento classico/ operante e l’adattamento hanno un ruolo cruciale nel suo sviluppo (es. sindrome d’astinenza della dipendenza fisica). Inoltre ricordiamo anche la tolleranza inversa o sensibilizzazione: è l’aumento di particolari effetti del farmaco a seguito di ripetute somministrazioni della stessa dose di farmaco (es. cocaina e amfetamina). Essa è dose – dipendente ed è importante l’intervallo di tempo tra i trattamenti. Anche qui ha un ruolo fondamentale il condizionamento. L’ABUSO È l’autosomministrazione di una sostanza secondo modalità che si discostano dalle norme mediche e sociali condivise di un farmaco, che porta ad un probabile aumento degli effetti indesiderati sia in frequenza che in gravità. L’abuso porta ad un “sovradosaggio assoluto”, che consiste nella somministrazione di un farmaco in un'unica cosa per errore o a scopo suicida – omicida; o “relativo” che si ha quando la dose di farmaco somministrata è compresa nel range terapeutico ma vi è un aumento delle sue concentrazioni. Si ha invece poliabuso quando si assumono in maniera impropria più sostanze. Un particolare tipo di poliabuso è l’assunzione combinata fra alcol e cocaina, che comporta la formazione di un metabolita farmacologicamente attivo detto coca – etilene. LA DIPENDENZA (fisica e/o patologica) è una condizione patologica che si ha quando non si riesce a dominare il desiderio di assumere una sostanza e condiziona lo stile di vita di una persona. La dipendenza fisica s’instaura quando il soggetto assume una sostanza per un periodo piuttosto lungo con concentrazioni ematiche costanti e, nel caso ne smetta l’assunzione, si presenta la cosiddetta sindrome d’astinenza che è caratterizzata da nervosismo, ansia agitazione, vertigini, insonnia. Le sostanze in grado di provocare dipendenza, oltre alle droghe d’abuso (cocaina, eroina, nicotina.
LSD e amfetamine) sono i farmaci (benzodiazepine, barbiturici, antidolorifici /morfina), e l’alcol. In genere si scatena dipendenza psicologica caratterizzata da craving, cioè bramosia irrefrenabile, con ricerca compulsiva della sostanza e ricadute a distanza.
Sono stati esposti vari modelli per tentare di spiegare lo sviluppo e il mantenimento dell’abuso di sostanze o l’addiction (dipendena). Uno dei modelli iniziali, (modello di dipendenza fisica) proponeva che l’addiction alla droga sia causata dallo sviluppo di dipendenza fisica e dai sintomi spiacevoli che risultano dall’astinenza quando un tossicodipendente tenta di sospendere l’assunzione di droga. Un secondo modello (modello di rinforzo positivo) evidenzia che le sostanze d’abuso sono assunte per il loro effetti di rinforzo positivo. Questo modello è sostenuto dalle persone che riportano sensazioni di euforia indotte dalla droga e dalla capacità di questa sostanza di sostenere l’autosomministrazione negli animali. Due recenti modelli di addiction sono il modello di sensibilizzazione incentivante e il modello di processo opponente. Il modello di sensibilizzazione incentivante di Robinson e Berridge è basato sull’idea che con l’esposizione ripetuta si abbia un aumento del desiderio di droga (craving), dovuto alla sensibilizzazione dei meccanismi nervosi sottostanti, ma senza un equivalente aumento del piacere associato alla droga. Il modello di processo opponente di Koob e La Moal propone che qualsiasi stimolo emotivo inneschi una reazione opposta che è sperimentata dopo che la risposta iniziale è terminata. Si pensa che l’uso ripetuto di droga sensibilizzi la risposta emotiva primaria (euforia indotta dalla droga) ma, allo stesso tempo, abbassa il set point edonico, facendo sì che il tossicodipendente sperimenti uno stato d’umore disforico in assenza della droga. Il modello più influente di addiction nella nostra società è il modello di malattia o modello medico. Come implicato nel nome, questo modello propone che l’addiction sia considerata una malattia che richiede un trattamento medico. In realtà ci sono due tipi di modelli di malattia, il modello di suscettibilità e il modello di esposizione. Nel primo tipo si pensa che l’addiction derivi principalmente da una suscettibilità congenita all’uso incontrollato della droga. L’altro tipo di modello di malattia racchiude il concetto che l’uso cronico di droga porti ad alterazioni nella funzione cerebrale che sono responsabili della perdita del controllo e dei comportamenti che portano alla ricerca compulsiva e all’assunzione di droga. I modelli di malattia hanno rivestito un ruolo importante nell’aiutare l’individuo ad affrontare il senso di colpa associato all’addiction e anche nel promuovere a livello sociale l’idea di sottoporre i tossicodipendenti a un trattamento medico.
- ALCOL L’alcolismo è un fenomeno serio e complesso, dipende da fattori psicologici, neurobiologici, genetici e socioculturali, andando a danneggiare la salute e il benessere dell’individuo. Clinicamente le caratteristiche essenziali dell’alcolismo sono la ricerca compulsiva dell’alcol e il consumo nonostante il danno alla salute. Gli alcol presentano varie forme, e sebbene siano simili nella loro struttura, hanno molti usi differenti. L’alcol etilico è l’alcol a noi più familiare perché usato come bevanda. Ha solo due atomi di carbonio, un complemento di idrogeni, più il gruppo –OH (gruppo idrossile) caratteristico di tutti gli alcol. Farmacocinetica: sebbene l’alcol sia una molecola piccola e semplice che non può essere ionizzata, si mescola rapidamente con l’acqua e non è molto solubile nei lipidi. Non è facilmente assorbito dal tratto gastrointestinale e diffonde in tutto il corpo, entrando prontamente in molti tessuti, tra cui il
totale definita blackout. Si manifesta anche una ridotta coordinazione che porta a una parlata biascicata, a capacità motorie fini danneggiate e a un ritardo del tempo di reazione. Con l’aumento delle dosi di alcol, si passa da una leggera sedazione a sonno. L’alcol sopprime gli episodi di sonno REM e l’astinenza che fa seguito a un uso ripetuto di alcol provoca un fenomeno di “rimbalzo” del sonno REM che può interferire con le normali fasi di sonno e provocare incubi. Dosi più elevate provocano perdita di coscienza e morte. I sintomi comuni dell’avvelenamento da alcol includono la perdita di coscienza; il vomito; il respiro lento e irregolare; la pelle che diventa fredda, umidiccia di colore bluastro. Quando sopraggiunge la morte in seguito a un’acuta ingestione di alcol, essa è dovuta alla depressione del centro che controlla il respiro localizzato nel cervello.
- Danno cerebrale, che sopraggiunge dopo molti anni di assunzione esagerata di alcol è causato dall’interazione di diversi fattori: alti livelli di alcol nel sangue, elevata acetaldeide, insufficienza epatica e inadeguata nutrizione. In particolare si ha carenza di vitamina B1 (tiamina). Siccome la tiamina è critica per il metabolismo cerebrale del glucosio, l suo deficit causa morte cellulare. Un risultato è la sindrome di Wernicke – Korsakoff caratterizzata da confusione e disorientamento, tremori, coordinazione diminuita e atassia. Negli stadi successivi significativo disturbo della memoria.
- Effetti sul altri apparati:
- Sistema cardiovascolare, dilatazione vasi sanguigni periferici;
- Apparato urinario, volumi maggiori di urine più diluite del normale;
- Apparato riproduttivo, uso cronico maschi impotenti e atrofia dei testicoli, ridotta produzione di sperma, restringimento della prostata e delle vescicole seminali; donne disturbi della funzione ovarica e disturbi mestruali;
- Apparato gastrointestinale, infiammazione stomaco (gastrite) ed esofago, diarrea, inibisce l’utilizzo di proteine e l’assorbimento e il metabolismo di vitamine e minerali;
- Fegato, con fegato grasso, epatite alcolica e cirrosi alcolica. Effetti neurochimici: Attraversa rapidamente le membrane cellulari, inclusa la barriera ematoencefalica entro pochi minuti dall’assunzione. L’alcol ha azioni specifiche (influenza vari canali ligando-dipendenti e sistemi di secondi messaggeri), e aspecifiche (effetti sulla fluidità della membrana, neuroadattamenti).
- L’alcol inibisce acutamente la neurotrasmissione del glutammato riducendo i suoi effetti sul recettore NMDA (alterazioni della memoria e dell’apprendimento). L’incremento neuroadattivo dei recettori NMDA in risposta alla ridotta attività del glutammato contribuisce all’ipereccitabilità del SNC e alle crisi convulsive tipiche della sindrome d’astinenza. Inoltre l’elevata attività del glutammato durante l’astinenza provoca un’eccessiva entrata di calcio che contribuisce alla morte cellulare (danni cerebrali irreversibili).
- L’alcol, come altri sedativo-ipnotici aumenta gli effetti del GABA sui recettori (deficit di coordinazione e perdita dei riflessi). La sottoregolazione di questi recettori contribuisce alla tolleranza, ipereccitabilità, crisi convulsive e tremori della sindrome d’astinenza.
- Come molte droghe, l’alcol aumenta la trasmissione dopaminergica nella via mesolimbica e il rilascio di DA nel nucleo di accumbens. La sottoregolazione del sistema neuronale che media la gratificazione è responsabile dei segni emozionali negativi (disforia e depressione) caratteristici dell’astinenza.
- Oltre alla dopamina, anche gli oppioidi contribuiscono agli effetti di rinforzo dell’alcol. La somministrazione acuta aumenta il rilascio di oppioidi endogeni (peptidi: endorfina ed encefalina), al contrario la somministrazione cronica ne riduce la quantità.
• RECETTORI OPPIOIDI E NEUROPEPTIDI ENDOGENI
Gli oppioidi sono una classe farmacologica derivata in origine dal papavero da oppio che riduce il dolore e causa uno stato di sonnolenza e sonno. In alcuni casi questi farmaci inducono un improvviso stato di euforia, sebbene in altri possano provocare disforia. Causano inoltre: miosi marcata, ridotta concentrazione, inibizione del riflesso della tosse, riduzione della temperatura corporea e dell’appetito e diversi effetti ormonali. L’uso ripetuto induce tolleranza e molti degli effetti farmacologici e anche dipendenza fisica. I farmaci oppioidi causano effetti biocomportamentali attraverso il legame con specifici recettori neuronali. I tre principali sottotipi di recettori oppioidi sono stati chiamati μ (mu), δ (delta), κ (kappa). Questi sottotipi recettoriali hanno distribuzioni differenti nell’encefalo e nel midollo spinale, suggerendo la mediazione di un’ampia varietà di effetti. I recettori μ hanno un’alta affinità per la morfina e altri oppioidi correlati. La loro localizzazione è stata mappata mediante autoradiografia in molte specie, compreso l’encefalo umano post mortem. Altri ricercatori hanno ottenuto mappature in vivo mediante immagini PET. I risultati dimostrano in modo concorde un’ampia distribuzione dei recettori μ sia nell’encefalo sia nel midollo spinale. Le aree cerebrali ricche di recettori μ confermano il loro ruolo nell’analgesia indotta dalla morfina. Altre aree ad alta intensità suggeriscono uno ruolo nel rinforzo positivo (nucleo accumbens, NA), nella depressione cardiovascolare e respiratoria, nel controllo della tosse, nella nausea e nel vomito e nell’integrazione sensitivo motoria. I recettori δ hanno una distribuzione simile a quella dei recettori μ. Essi sono stati localizzati soprattutto nelle strutture proencefaliche, come la neocortex, lo striato, l’area olfattoria, la sostanza nera e il NA. Molti di questi siti indicano concordemente un possibile ruolo dei recettori δ nella modulazione dell’olfatto, dell’integrazione motoria, del rinforzo e delle funzioni cognitive. La sovrapposizione dei recettori δ in aree con recettori μ suggerisce la modulazione dell’analgesia sia spinale sia sopraspinale. I recettori κ hanno una distribuzione molto diversa rispetto ai recettori μ e δ. Il recettore κ fu inizialmente identificato mediante il legame ad alta affinità con la chetociclazocina, un analogo oppioide che induce allucinazioni e disforia. Questo recettore si trova anche nello striato e nell’amigdala, ma presenta una particolare distribuzione nell’ipotalamo e nell’ipofisi. Questi recettori possono partecipare alla regolazione della percezione del dolore e della motilità intestinale, e indurre disforia, ma modulare anche il bilancio idrico, il senso di fame, il controllo della temperatura e le funzioni neuroendocrine. Tuitti e tre i recettori proteici hanno una struttura simile a quella della famiglia di recettori accoppiati alle proteine G, suggerendo una mediazione di risposte metabotropiche (piuttosto che ionotropiche). Nel 1974 due distinti laboratori avevano identificato un peptide, in estratti cerebrali e altri tessuti, che mimava l’attività oppioide e che poteva anche legarsi ai recettori oppioidi. Il primo peptide identificato fu chiamato encefalina, che significa “nell’encefalo”. Ben presto furono scoperti altri peptidi con queste proprietà chiamati oppioidi endogeni o endorfine. Essi derivano da 3 grandi propeptidi: prodinorfina, proopiomelanocortina o POMC e proencefalina, ciascuno dei quali da origine a diversi peptidi, oppioidi e non oppioidi biologicamente attivi. Un altro gruppo di peptidi caratterizzati da una diversa struttura e distribuzione nel SNC sono le endomorfine. La POMC è stata trovata a concentrazioni alte nell’ipofisi, la quale rilascia il CRF in rispsota allo stress, e perciò può rappresentare un collegamento fra regolazione dello stress e controllo del dolore. In generale la diffusa localizzazione dei peptidi li coinvolge in molte funzioni:
alcuni farmaci narcotici sono considerati semisintetici perché sono il risultato di modifiche chimiche degli oppioidi naturali, altri sono interamente sintetici e possono avere strutture abbastanza diverse.
• TOSSICODIPENDENZA: LA COCAINA
La cocaina è un alcaloide derivato dalle foglie della pianta Erythroxylon Coca, originaria delle Ande del nord e centrali del Sud America. Le foglie di coca contengono tra lo 0.6% e l’1.8% di cocaina. Dal’iniziale estrazione delle foglie si ottiene la pasta di coca, contenente circa l’80% di cocaina. L’alcaloide è poi convertito a sale cloridrato (HCl) e cristallizzato. La cocaina HCl è prontamemte solubile in acqua e può essere così assunta per via orale, attraverso la mucosa nasale o per iniezione e.v. Inoltre il sale cloridrato può essere trasformato nella base libera di cocaina ottenendo così la cocaina da fumare (freebasing – “a base libera). Negli anni 80 la base della cocaina fu ottenuta grazie a una mistura della cocaina HCl con bicarbonato di soda, scaldando la miscela e infine seccandola. I pezzi grossi di questo essiccato sono conosciuti come Crack o Rock. Un assorbimento estremamente rapido si ha con l’iniezione e.v. sia con il fumo. La cocaina è sufficientemente lipofila ( solubile nei lipidi) tanto da passare velocemente attraverso la barriera ematoencefalica. Questa proprietà entra in gioco quando la cocaina viene fumata, poiché il cervello risulta essere esposto a un aumento elevato ed improvviso dei livelli di questa sostanza, che non trova riscontro nelle concentrazioni venose periferiche. Si crede che la rapida entrata nel cervello possa essere un fattore importante nel creare la forte addiction alla cocaina crack. Una volta entrata in circolo, la cocaina viene rapidamente scissa da enzimi che si trovano nel flusso sanguigno e nel fegato. Viene anche rapidamente eliminata, come una emivita che varia da circa 0. a 1.5 ore. Tuttavia, i prodotti di scissione della cocaina persistono nell’organismo per un lungo periodo di tempo ( benzoilecgonina maggior metabolita della cocaina può essere riòevato nelle urine per diversi giorni dopo l’ultima dose). Se la cocaina viene assunta insieme all’alcol si produce un unico metabolita chiamati cocaetilene. Questa sostanza non solo ha un’attività biologica simile a quella della stessa cocaina, ma anche un’emivita maggiore. La cocaina interagisce con vari sistemi di neurostrasmissione, specialmente bloccando la ricaptazione di DA, NE e 5-HT. Essa si lega ai loro trasportatori che normalmente sgombrano il vallo sinaptico, inibendone la funzione con conseguente aumento dei livelli e della trasmissione sinaptica. Sebbene la cocaina si lega per la maggior parte al trasportatore di 5-HT, il blocco della ricaptazione di DA risulta più importante per le sue proprietà di stimolazione, rinforzo e addiction. Ad alte concentrazioni la cocaina inibisce anche i canali del sodio voltaggio-dipendenti provocando un blocco della conduzione nervosa, il che spiega l’uso come anestetico locale dei suoi derivati procaina e lidocaina. La cocaina interagisce con vari sistemi di neurostrasmissione, specialmente bloccando la ricaptazione di DA, NE e 5-HT. Essa si lega ai loro trasportatori che normalmente sgombrano il vallo sinaptico, inibendone la funzione con conseguente aumento dei livelli e della trasmissione sinaptica. Sebbene la cocaina si lega per la maggior parte al trasportatore di 5-HT, il blocco della ricaptazione di DA risulta più importante per le sue proprietà di stimolazione, rinforzo e addiction. Ad alte concentrazioni la cocaina inibisce anche i canali del sodio voltaggio-dipendenti provocando
un blocco della conduzione nervosa, il che spiega l’uso come anestetico locale dei suoi derivati procaina e lidocaina. La cocaina è usata per lo sballo e il rush. Effetti: allegria, euforia, benessere, aumento dell’attenzione, energia, diminuzione della fatica e gran fiducia in sé stessi. A basse dosi provoca socievolezza e loquacità, aumento dell’interesse, delle prestazioni sessuali e del comportamento aggressivo. Ad alte dosi o con l’uso cronico causa irritabilità, insonnia, ansia, attacchi di panico, e psicosi con deliri e allucinazioni. La cocaina ha forti proprietà di rinforzo e alto potenziale di abuso. E’ una droga simpaticomimetica in quanto provoca l’attivazione del sistema nervoso simpatico (aumento della frequenza cardiaca, vasocostrizione, ipertensione, ipertermia). Alte dosi possono essere tossiche e fatali causando crisi epilettiche, infarto, ictus, emorragia intracranica. La via dopaminergica mesolimbica al nucleo accumbens gioca un ruolo chiave nella gratificazione e nel rinforzo degli psicostimolanti. I loro effetti funzionali dipendono soprattutto dall’inibizione della ricaptazione della DA e dal suo aumento dei livelli sinaptici. I recettori della DA mediano la componente dopaminergica degli effetti comportamentali della cocaina, quindi antagonisti della DA possono ridurre sia l’attivazione comportamentale sia gli effetti di rinforzo degli psicostimolanti. Il precoce uso di sostanze è un fattore di rischio per l’uso di cocaina, ma di maggior importanza è il passaggio dalla somministrazione nasale al fumo o per iniezionee.v. a causa del maggior potenziale di abuso legato a queste vie. Il pattern di assunzione esagerata (cocaina binge) indica momenti episodici di ripetuto uso per ore o giorni con scarso sonno. Molti individui che abusano di cocaina soffrono anche di disturbi psichiatrici (Depressione, disturbi d’ansia, o della personalità) che possono precedere o conseguire all’esposizione cronica. L’esposizione cronica agli psicostimolanti può portare a tolleranza, ma anche a sensibilizzazione. Un certo tipo di sensibilizzazione può essere alla base dell’aumento del craving in 2 fasi: induzione (attivazione dei recettori NMDA e D1), espressione (aumentata reattività dei terminali dopaminergici nel nucelo di accumbens). La sindrome d’astinenza si verifica in 3 fasi che dipendono dalla diminuzione dei livelli sinaptici della DA: crollo (umore depresso), privazione (anedonia, anergia, ansia e craving), estinzione (diminuzione dei sintomi). Il principale trattamento è la desipramina (antidepressivo triciclico che inibisce la ricaptazione di NA) e agonisti parziali per i recettori della DA come BP897 (che inibiscono gli effetti euforici della stimolazione dopaminergica). Terapie comportamentali e sociali insegnano nuove tecniche per evitare le ricadute e migliorare lo stile di vita. Programmi di trattamento psicosociale coinvolgono individui, gruppi e famiglie per promuovere il cambiamento comportamentale e la ristrutturazione cognitiva. La terapia di prevenzione delle ricadute assume che l’assunzione di droga sia una risposta operante causata da proprietà di rinforzo, e perciò riducendo le contingenze di rinforzo si promuove l’astinenza, anche sviluppando relazioni sociali, attività ricreazionali e lavorative.
