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FISIOPATOLOGIA EPATICA
Il fegato è la ghiandola più grande del nostro corpo localizzata nell'ipocondrio destro, pesa all’incirca 1,3 kg (questo valore è variabile poiché è in relazione con la massa corporea dell'individuo). Il fegato è una ghiandola anficrina ovvero ha una secrezione sia di tipo esocrino che endocrino: la secrezione esocrina corrisponde alla bile, rilasciata a livello del duodeno. la secrezione endocrina permette la produzione di fattori di coagulazione e albumina.
ANATOMIA DEL FEGATO
Esso è suddiviso in due grandi lobi principali (lobo destro e lobo sinistro) e ciascun lobo è costituito da otto segmenti che, a loro volta, possono essere suddivisi in lobuli. Il fegato possiede una vascolarizzazione unica e complessa che gli permette di svolgere una serie di funzioni vitali. È caratterizzato da una doppia vascolarizzazione: Arteria Epatica: L'arteria epatica è un ramo dell'aorta addominale che porta sangue ossigenato al fegato. Questo sangue contiene ossigeno e nutrienti che il fegato utilizza per il suo metabolismo e le sue funzioni. L'arteria epatica è responsabile di fornire all'organo l'ossigeno di cui ha bisogno per svolgere le sue attività metaboliche. Vena Porta: La vena porta è un vaso sanguigno che raccoglie il sangue ricco di nutrienti, prodotti catabolici e sostanze provenienti dal tratto gastrointestinale. La vena porta è il risultato della confluenza di tre importanti vene: la vena mesenterica superiore (che drena il sangue dall'intestino tenue), la vena mesenterica inferiore (che drena il sangue dal colon) e la vena splenica (che drena il sangue dalla milza). Il sangue che fluisce attraverso la vena porta è molto ricco di sostanze provenienti dalla digestione, come glucosio, amminoacidi, vitamine, ormoni e prodotti di scarto del metabolismo. Vena Epatica: La vena epatica è il vaso che drena il sangue dal fegato e lo restituisce alla circolazione generale. Questo sangue è diventato più ricco di anidride carbonica e prodotti di scarto del metabolismo epatico. La vena epatica riporta questo sangue al cuore, che lo pompa poi nei polmoni per la rimozione dell'anidride carbonica e l'ossigenazione prima di essere distribuito nuovamente al resto del corpo.
ISTOLOGIA
Il fegato si compone di una popolazione cellulare molto variegata: colangiociti: una popolazione di cellule epiteliali che costituisce le pareti dei dotti biliari. cellule stellate o di Ito: sono coinvolte nello storage della vitamina A e possono essere attivate in seguito a differenti stimoli, tra cui quelli di natura infiammatoria. La loro attivazione comporta un rimaneggiamento della vitamina A ma, in particolar modo, una sintesi attiva di collagene. Dunque, esse producono la matrice extracellulare e sono le responsabili della eventuale fibrosi dell'organo, rendendolo estremamente denso e duro. Sono implicati nei processi di progressione delle epatopatie verso la condizione di cirrosi epatica. cellule i Kupffer: sono macrofagi residenti. cellule epiteliali sinusoidali: sono delle cellule fenestrate che formano l’endotelio dei sinusoidi, consentendo la diapedesi da parte dei leucociti e consentono il passaggio dei nutrienti e dell'ossigeno. epatociti: costituiscono l'80% del volume del fegato. Essendo il fegato una ghiandola attiva dal punto di vista metabolico, è chiaro che queste cellule siano ricche di organuli come i mitocondri
(coinvolti nel processo di respirazione cellulare). L'epatocita, inoltre, è ricco anche di reticolo endoplasmatico rugoso poiché il fegato è molto attivo nei processi di protidosintesi. Sul reticolo endoplasmatico rugoso, infatti, troviamo una estesa quantità di ribosomi che sono implicati nella sintesi proteica. Anche il reticolo endoplasmatico liscio è fortemente sviluppato; questo perché il fegato è fortemente implicato nei processi di detossificazione e gli enzimi necessari (come le citocromo-ossidasi) sono, per l'appunto, posizionati sul reticolo endoplasmatico liscio. Senza dubbio sono presenti anche i lisosomi, organelli che fungono da apparato digerente della cellula. Questi lisosomi risultano essere ricchi di lipasi. In virtù di ciò, esistono delle malattie da accumulo di lipidi che coinvolgono gli enzimi lisosomiali estremamente rappresentati all'interno del fegato.
LOBULO EPATICO
L'unità funzionale del fegato è chiamata lobulo epatico. Questa struttura ha una forma esagonale ed è essenziale per le molteplici funzioni metaboliche e secretorie del fegato. Ad ogni vertice dell’esagono è presente la triade portale (composta dai rami della vena porta, dell'arteria epatica e dal dotto biliare) mentre al centro è presente la vena centrolobulare (ramo che confluirà nella vena epatica). Nello spazio compreso tra queste strutture si presenteranno: canalicoli biliari (che raccolgono la bile e la trasportano dal centro del lobulo verso la triade); sinusoidi (capillari fenestrati che permettono il passaggio di sangue in direzione opposta alla bile) e infine una “lamina” di epatociti. Il lobulo epatico, inoltre, può essere diviso in tre diverse zone o regioni: Prima zona (periportale o zona 1): Questa zona si trova vicino alla regione periportale, dove affluiscono i vasi della triade portale. È caratterizzata da una forte vascolarizzazione, il che significa che le cellule epatiche in questa zona sono coinvolte in molti dei processi metabolici chiave del fegato. Alcune delle attività metaboliche svolte in questa zona includono la beta-ossidazione degli acidi grassi, la sintesi e la degradazione del colesterolo, e la formazione della bile. Seconda zona (zona 2): Questa zona si trova nel centro del lobulo epatico ed è caratterizzata da un grado di perfusione minore rispetto alla prima zona. Le cellule epatiche in questa regione ricevono meno nutrienti e ossigeno rispetto alle cellule della prima zona. Terza zona (zona 3): è molto distante dalla zona irrorata da vasi ricchi di nutrienti, tipica della prima zona. Gli epatociti qui presenti sono coinvolti nei processi di detossificazione e di sintesi attiva come la lipogenesi. FISIOLOGIA EPATICA Dal punto di vista funzionale il fegato svolge molte funzioni: Metabolica: controllo del metabolismo glucidico, lipidico e proteico Sintesi delle proteine plasmatiche: albumine e globuline (con l’eccezione delle immunoglobuline), tra cui i fattori della coagulazione Escretrice: produzione della bile Riserva: è in grado di conservare glicogeno, trigliceridi, ferro, rame e vitamine liposolubili Catabolica: di molecole esogene ed endogene
FUNZIONI METABOLICHE
Il fegato svolge un ruolo critico nel controllo del metabolismo glucidico attraverso una serie di processi che regolano la concentrazione di glucosio nel sangue (glicemia). Analizziamo alcune di queste funzioni: Glicogenosintesi: Questo processo coinvolge la formazione e l'accumulo di glicogeno, una forma di riserva del glucosio, all'interno del fegato. Quando il livello di glucosio nel sangue è elevato (ad
Drenaggio nella Colecisti: Parte della bile viene indirizzata attraverso il dotto cistico verso la colecisti. Nella colecisti, la bile viene concentrata e immagazzinata fino a quando non è necessaria per la digestione dei grassi. Drenaggio nel Duodeno: La restante bile viene indirizzata attraverso il dotto coledoco direttamente nel duodeno. Qui, la bile svolge un ruolo chiave nella digestione dei grassi e nella neutralizzazione degli acidi dello stomaco, contribuendo alla digestione e all'assorbimento dei nutrienti. La bile contiene acidi biliari, che sono essenziali per la digestione dei grassi. Gli acidi biliari possono essere coniugati con aminoacidi come la glicina e la taurina e secreti sotto forma di sali biliari contenenti sodio (Na+) e potassio (K+). Questi sali biliari svolgono una funzione detergente, emulsionando i grassi presenti nel cibo per renderli più accessibili agli enzimi digestivi. Un’altra componente della bile è la bilirubina. Il fegato è coinvolto anche nel metabolismo della bilirubina, un prodotto derivante dalla degradazione dell'emoglobina. Il processo di metabolismo della bilirubina è il seguente: L'emoglobina degli eritrociti senescenti o di altre molecole viene degradata, dando luogo alla produzione di bilirubina. La bilirubina viene quindi trasportata al fegato, legandosi all'albumina nel sangue (bilirubina indiretta o non coniugata). Nel fegato, la bilirubina viene coniugata con l'acido glucuronico, trasformandola in una forma idrosolubile che può essere secretata con la bile (bilirubina diretta o coniugata). La bilirubina coniugata passa nell’intestino attraverso la bile; qui è trasformata in stercobilina ed eliminata attraverso le feci. Tuttavia, una parte di essa viene riassorbita a livello intestinale e, sottoforma di urobilinogeno, passa a livello renale per essere eliminata con le urine.
FUNZIONE CATABOLICA
La funzione catabolica del fegato è essenziale per il metabolismo e l'eliminazione di una vasta gamma di sostanze esogene ed endogene. Questa funzione coinvolge principalmente due componenti del fegato: Cellule del Kupffer: La loro funzione principale è quella di fagocitare e rimuovere materiali corpuscolati, tra cui batteri, particelle estranee e prodotti batterici che possono raggiungere il fegato attraverso il flusso sanguigno proveniente dall'intestino. Epatociti: svolgono un ruolo cruciale nella neutralizzazione e nel catabolismo di una vasta gamma di sostanze esogene ed endogene. Queste sostanze possono includere farmaci, tossine vegetali, animali o batteriche, così come composti chimici endogeni come ammoniaca (NH3), fenoli, acidi e amine biogene. Le reazioni chimiche coinvolte nel catabolismo epatico sono mediate dal processo di biotrasformazione: una serie di reazioni chimiche che hanno lo scopo di convertire sostanze xenobiotiche, generalmente idrofobiche, in sostanze solubili in acqua per facilitarne l’eliminazione. Questo processo prevede tre fasi principali:
- Fase I: Durante questa fase, le molecole subisce una serie di reazioni chimiche che possono includere l'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi.
- Fase II: In questa fase, le molecole trasformate nella fase I vengono coniugate (legate) a molecole più grandi, spesso attraverso l'aggiunta di gruppi come l’acido glucuronico o solfati, ecc...
- Fase III: Questa fase coinvolge il trasporto e l'eliminazione del composto coniugato attraverso i sistemi di trasporto delle cellule del corpo, in particolare attraverso la bile o l'urina. Il processo di biotrasformazione è mediato da sistemi enzimatici presenti sulla membrana del reticolo endoplasmatico e in particolare la superfamiglia dei citocromi P450.
EPATOPATIE Le epatopatie sono patologie che coinvolgono il fegato. possono essere classificate in vari modi in base a diversi criteri. La classificazione delle epatopatie secondo Sheila Sherlock è una delle classificazioni più utilizzate in epatologia e suddivide le malattie epatiche in base all'eziologia o alla causa sottostante. Secondo questo criterio avremo:
- Epatopatie Infettive: di cui le più frequenti sono le epatiti virali. Questa categoria include l'epatite A, B, C, D ed E.
- Epatopatie Metaboliche: che riguardano alterazioni del metabolismo come l’epatopatia grassa non alcolica (NAFLD/NASH).
- Epatopatie Alcoliche: causata da abuso di alcol
- Epatopatie Autoimmuni: comprende condizioni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente le cellule epatiche, causando infiammazione e danni epatici.
- Epatopatie da Accumulo: in cui abbiamo accumulo di sostanze generalmente esogene
- Epatopatie da Tossine: cioè le epatopatie causate dall'esposizione a sostanze tossiche o farmaci dannosi per il fegato.
- Epatopatie Neoplastiche: comprende tumori primari del fegato, come l'epatocarcinoma. Un'altra classificazione può essere quella che distingue le epatopatie primarie dalle secondarie: Epatopatie primarie, sono patologie caratterizzate da alterazioni che originano a livello epatico Epatopatie secondarie, sono patologie caratterizzate da alterazioni a livello epatico che però sono conseguenza di una patologia in un altro sistema Prima di analizzare più nello specifico alcune di queste categorie ricordiamo che, indipendentemente dal tipo di epatopatia, il quadro patologico-clinico che si presenta è generalmente associabile ad una di queste condizioni: Cirrosi epatica Epatite (infiammazione del fegato) Ittero Insufficienza epatica In altre parole, il risultato delle varie epatopatie è sovrapponibile e può presentarsi in una o più delle condizioni citate sopra. Possiamo a questo punto descrivere alcune delle categorie elencate in precedenza.
EPATOPATIE INFETTIVE
Le epatopatie infettive sono un gruppo di patologie, a livello epatico, caratterizzate dall’infezione di un agente patogeno (batteri, virus, protozoi, ecc…). La manifestazione di queste patologie è un’infiammazione del tessuto epatico (epatite). L'epatite è un termine generico che si riferisce all'infiammazione del fegato. Questa infiammazione può variare in gravità da lieve a grave, e può essere di breve durata (epatite acuta) o persistente per un lungo periodo (epatite cronica): L'epatite acuta è una forma a breve termine di infiammazione del fegato. La maggior parte delle persone con epatite acuta guarisce completamente senza danni permanenti al fegato. Tuttavia, in alcuni casi, l'epatite acuta può evolvere in epatite cronica.
Steatoepatite non alcolica (NASH): Questa è una forma più avanzata di NAFLD in cui oltre all'accumulo di grasso nel fegato, si verifica anche infiammazione e danno epatico. La NASH può progredire verso cicatrizzazione e fibrosi epatica, con il rischio di evolvere in cirrosi epatica e insufficienza epatica.
EPATOPATIA ALCOLICA
L'epatopatia alcolica è una malattia del fegato causata dall'abuso cronico di alcol. L'epatopatia alcolica è una delle principali cause di malattia epatica nel mondo e può portare a gravi conseguenze per la salute. Questa patologia si sviluppa causando:
- Steatosi epatica alcolica (fegato grasso da alcol): È la fase iniziale dell'epatopatia alcolica ed è caratterizzata dall'accumulo di grasso nelle cellule epatiche. Questa condizione di solito non causa sintomi evidenti ed è reversibile se una persona smette di bere alcol. Tuttavia, il proseguimento dell'abuso di alcol può portare a forme più gravi di malattia epatica.
- Epatite alcolica: Questa è una fase successiva in cui si verifica infiammazione nel fegato. Si manifesta con sintomi come ittero, dolore addominale, perdita di appetito, nausea e febbre. L'epatite alcolica può progredire rapidamente e può essere grave o persino fatale.
- Cirrosi epatica: La cirrosi è una fase avanzata dell'epatopatia alcolica in cui il tessuto epatico normale viene sostituito da tessuto cicatriziale. Questo rende il fegato meno in grado di svolgere le sue funzioni vitali. La cirrosi epatica può portare a insufficienza epatica
EPATOPATIE DA ACCUMULO
Le epatopatie da accumulo sono caratterizzate dall'accumulo anomalo di sostanze specifiche nel fegato. Due esempi di epatopatie da accumulo sono la malattia di Wilson e l'emocromatosi, ognuna delle quali è causata da un accumulo diverso: La malattia di Wilson è una malattia genetica che deriva da un accumulo di rame. La malattia, in particolare, è causata da un'alterazione a livello del gene ATP7B; mutazioni di questo gene causano deficit di escrezione del rame dal fegato nella bile e una difettosa incorporazione nella ceruloplasmina (proteina che trasporta il rame nel sangue). Questo accumulo di rame comporta l'insorgenza di stress ossidativo che risulta essere dannoso a livello del DNA e della trascrizione. Tutto ciò culmina con l'apoptosi, e se non trattata può portare a insufficienza epatica. L'emocromatosi è una patologia ereditaria determinata da difetti nei meccanismi di regolazione del metabolismo del ferro che conducono al progressivo accumulo di ferro nell'organismo. L'accumulo di ferro nel fegato può causare danni epatici e condizioni come cirrosi epatica e cancro al fegato. I sintomi possono includere affaticamento, debolezza, dolore addominale e ingrossamento del fegato.
EPATOPATIE AUTOIMMUNI
Le epatopatie autoimmuni sono patologia ad eziologia immunitaria che portano a una condizione infiammatoria cronica. L’epatite autoimmune non è da confondere con l'epatite virale, infatti quest'ultima è dovuta a una risposta immunitaria rivolta contro le cellule del fegato che presentano un antigene virale. L'infiammazione che ne consegue progredisce e porta a fibrosi, e quindi cirrosi, se non viene trattata in maniera corretta. Ne esistono diverse forme, ciascuna associata alla produzione di determinati anticorpi:
primo tipo: è la forma più comune dovuta alla produzione di ANA (Anticorpi Anti-Nucleo) e ASMA (Anticorpi Anti-Muscolo Liscio) e può manifestarsi a tutte le età spesso in associazione ad altre malattie autoimmuni secondo tipo: è tipica nelle giovani donne affette da altre patologie autoimmuni ed è positiva ai LKMI (Anticorpi Microsomiali di Rene e Fegato) terzo tipo: positiva ad altri tipi di anticorpi A questo punto descriviamo quelli che sono gli effetti clinici che queste epatopatie possono far insorgere. CIRROSI EPATICA La cirrosi epatica è una condizione cronica del fegato che si sviluppa in risposta a danni ripetuti o prolungati al tessuto epatico. Questi danni provocano una cicatrizzazione e una fibrosi progressiva del fegato, portando a una perdita irreversibile della sua funzione normale. La patogenesi della cirrosi epatica coinvolge diversi processi complessi:
- Danno epatico: Il danno epatico può essere causato da una serie di fattori, tra cui l'abuso cronico di alcol, l'infezione da epatite B o C, l'accumulo di grasso nel fegato (NAFLD/NASH), l'accumulo di ferro nell'emocromatosi, o altre malattie epatiche croniche. Questi fattori danneggiano direttamente le cellule epatiche o innescano risposte infiammatorie.
- Infiammazione: In risposta al danno, si verifica un'infiammazione cronica nel fegato. Questo processo coinvolge l'attivazione di cellule immunitarie, come i macrofagi, che rilasciano citochine proinfiammatorie (come TNF e IL-1). L'infiammazione può danneggiare ulteriormente le cellule epatiche e promuovere la formazione di tessuto cicatriziale.
- Attivazione delle cellule stellate: Le cellule stellate epatiche sono normalmente coinvolte nella regolazione del metabolismo del collagene. Tuttavia, in risposta alle citochine dell'infiammazione cronica, queste cellule subiscono un'attivazione eccessiva. Le cellule stellate attivate iniziano a produrre e accumulare collagene. Nello sviluppo della cirrosi, gli epatociti restanti sono stimolati alla rigenerazione e proliferano in noduli sferici entro i limiti dei setti fibrosi. Il risultato finale è un fegato fibrotico, nodulare, in cui è compromesso sia l’apporto ematico sia la capacità di secrezione degli epatociti. La cirrosi epatica essendo un processo molto lento può non manifestare sintomi per molto tempo. I veri sintomi compaiono in concomitanza con le complicanze della cirrosi, che sono essenzialmente: Ascite, cioè accumulo di liquido nella cavità peritoneale Ipertensione portale, condizione in cui la pressione sanguigna della vena porta è aumentata. Questo aumento della pressione è spesso una conseguenza diretta della cirrosi epatica, che causa cicatrici e fibrosi nel fegato, ostacolando così il flusso sanguigno e aumentando la resistenza. Quindi l’ipertensione diventa un meccanismo di compensazione. Insufficienza epatica ITTERO Il termine ittero si riferisce ad una condizione patologica caratterizzata dalla colorazione giallastra della cute, delle sclere e delle mucose causata dal deposito di bilirubina. (per vedere la formazione e il percorso della bilirubina rivedi “funzione escretrice”) Gli itteri rappresentano dunque il segno clinico di iperbilirubinemia, i valori normali della bilirubina sono: Totale (forma insolubile + forma solubile) 0,3-1 mg/dl
condizioni che favoriscono l’ittero, che si intensifica in tutte le situazioni di stress: fisico, mentale, sforzi, malattie intercorrenti e digiuno. La gravità clinica è molto bassa. Non causa danni epatici. Sindrome di Crigler- Najjar è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva molto rara, in cui c’è una mutazione di un gene che porta ad una ridotta sintesi dell’enzima necessario per la coniugazione. Ne esistono di due tipi:
- Il tipo 1 è la più grave, il deficit dell’enzima è completo, è un ittero congenito non emolitico (non c’è anemia), non ci sono disfunzioni epatiche, nessuna alterazione nell’anatomia delle vie biliari, con livelli di bilirubina non coniugata che possono arrivare fino a 50 mg/dl. Questo porta ad un progressivo sviluppo di sintomatologia neurologica e alla morte del paziente entro i 2 anni di vita. L’unica terapia è il trapianto di fegato. È possibile fare una diagnosi prenatale.
- Nel tipo 2 il deficit non è completo, i livelli di bilirubina non coniugata non superano i 20 mg/dl, questo implica che non ci sono danni importanti al SNC e la maggior parte dei pazienti sopravvive fino all’età adulta. Sindrome di Dubin- Johnson è una malattia ereditaria, benigna, con un gene mutato che non codifica per la sintesi del carrier della membrana apicale dell’epatocita che serve a trasportare la bilirubina coniugata dentro il canalicolo biliare. Si hanno dei valori di bilirubina prevalentemente coniugata (a differenza della Gilbert che presentava un aumento della bilirubina non coniugata) che può arrivare fino ai 2-10 mg/dl. È una malattia familiare presente più comunemente nei soggetti ebrei, marocchini, iraniani. Ha un andamento cronico, compare nell’adolescenza e può intensificarsi in corso di patologie intercorrenti, in gravidanza e con l’assunzione di estroprogestinici. L’ittero epatico acquisito è dovuto a malattie secondarie e non ereditarie che colpiscono il fegato. Esempi di queste patologie sono: Epatiti virali Cirrosi epatica Epatopatia alcolica Epatopatia da grasso non alcolica (NAFLD/NASH) Epatotossicità da farmaci
ITTERO POST-EPATICO
L'ittero post-epatico, noto anche come ittero ostruttivo o ittero colestatico, è caratterizzato da un'alterazione nella normale eliminazione della bilirubina dal fegato con congestione e quindi accumulo nel sangue e nei tessuti. L'ittero post-epatico si sviluppa quando vi è un ostacolo meccanica che impedisce la corretta eliminazione della bilirubina coniugata attraverso la bile. Questo ostacolo può essere dovuto a varie cause, come: Calcoli Biliari: che possono ostruire i dotti biliari principali, impedendo il normale flusso della bile. Tumori: tumori nel fegato, nelle vie biliari o nella testa del pancreas possono comprimere o ostruire i dotti biliari Malattie delle Vie Biliari: condizioni come la colangite sclerosante primaria e la colangite biliare primitiva sono malattie croniche delle vie biliari che possono portare a un ittero ostruttivo. INSUFFICIENZA EPATICA L'insufficienza epatica è una condizione in cui il fegato non funziona adeguatamente. Per insufficienza epatica, in particolare, si intende la perdita di parenchima funzionante di almeno l’80% del totale.
L’insufficienza può essere il risultato di una distruzione improvvisa e massiva del fegato (insufficienza epatica fulminante) o di un danno epatico cronico progressivo. L'insufficienza epatica può anche essere scatenata da patologie intercorrenti. Le cause dell'insufficienza epatica acuta includono spesso la necrosi epatica massiva, che può essere causata da farmaci o tossine. Altre cause possono includere infezioni virali delle epatiti A e B, oltre a epatiti autoimmuni e cause sconosciute. Più frequente l’eziologia è da ricondurre a patologie croniche come la cirrosi, le epatiti croniche e le alterazioni vascolari. Il risultato del mancato funzionamento epatico è caratterizzato da una serie di condizioni: encefalopatia epatica: una condizione in cui si verificano disturbi della coscienza, che possono variare da lievi alterazioni comportamentali fino a uno stato confusionale o coma. Questo può essere dovuto a elevati livelli di ammoniaca nel sangue e nel sistema nervoso centrale. iperestrogenismo: che può portare a sintomi come l'eritema palmare (arrossamento delle mani), angiomi aracnoidei (piccoli vasi sanguigni visibili sulla pelle), ipogonadismo (ridotta funzione sessuale) e ginecomastia (aumento delle dimensioni delle ghiandole mammarie negli uomini). sindrome epatorenale; sindrome che si verifica quando pazienti con patologia epatica cronica sviluppano insufficienza renale senza cause intrinseche evidenti. È caratterizzata da ritenzione di sodio, alterata eliminazione dell'acqua e ridotta perfusione renale. sindrome epatopolmonare: sindrome che coinvolge un'epatopatia cronica, ipossiemia (basso livello di ossigeno nel sangue) e vasodilatazione intrapolmonare. Può causare sintomi come difficoltà respiratoria e bassi livelli di ossigeno nel sangue.
