Lezione 18
Il sistema del complemento
Il sistema del complemento è il maggiore effettore dell’immunità umorale.
Sono oltre 30 le componenti che compongono questo sistema: vengono suddivise in famiglie principali.
Distinguiamo, le componenti della via classica, da una parte, e quelle coinvolte invece nella via alternativa.
La via alternativa, contrariamente a quanto si può pensare, è quella biologicamente più antica, mentre la
classica è di molto più recente formazione ed è quella principale impiegata degli esseri umani.
La componente C3 definisce la via comune . Sia l’attivazione mediata da anticorpi che non, il sistema del
complemento da lì procede attraverso una via comune che conduce alla formazione del “Membrane Attack
Complex” (MAC), che è la struttura che alla fin fine uccide la cellula.
L’efficacia della via classica, quella più recente, è mediata dagli anticorpi ed è 1000-10000 volte più attiva
ed efficace dell’alternativa.
La via classica (anticorpo-dipendente)
Per l’innesco della via classica occorre che un anticorpo si leghi ad alcune componenti del sistema
complemento. Non tutte le classi di anticorpi sanno attivare il complemento: solo alcune classi di IgG
(soprattutto le 3) e le IgM (tutte molto attive, 10000 volte di più). Quindi gli anticorpi IgG3 e IgM reclutano
il complemento.
Ora immaginiamo la situazione in cui l’anticorpo si è legato all’antigene.
L’IgM esiste in forma monometrica (dominio CH4 soprannumerario) ma quando sono in soluzione queste
proteine si associano a formare strutture pentameriche a stella. Ci sono, come aveva detto la prof.ssa Claudia,
dei peptidi che saldano tra loro le catene pesanti. I complessi tra anticorpi e IgM (o IgG) non si formano
in circolo, ma solo quando gli anticorpi sono legati all’antigene. In circolo le IgM hanno una struttura a
stella planare. Quando l’IgM lega l’antigene, c’è una profonda variazione conformazionale della molecola: la
molecola perde la planarità e ciò consente ai frammenti cristallizzabili delle IgM di legare con ottima affinità
del sistema complemento. Ciò consente al complemento di interagire l’anticorpo legato (che è variato
conformazionalmente) e non con quello in circolo.
Quando l’anticorpo si lega alle prime frazioni del complemento, attiva la via classica. Precisiamo che tutte
queste reazioni a cascata si svolgono sulla superficie della cellula con l’antigene cui l’anticorpo è legato e
che è quindi da lisare, da uccidere.
Le componenti che legano l’anticorpo legato all’antigene sulla cellula bersaglio attivando così la via classica
sono quelle della frazione C1: C1q-C1r-C1s, tre catene polipeptidi che associate tra loro e ad un complesso
ternario identico, creano una struttura a fungo (costituita quindi da 6 catene).
C1q è strutturalmente importante ma non ha attività enzimatica.
C1r e C1s sono proteasi seriniche. Come tutte le proteine catalitiche del complemento, sono prodotte
inizialmente come precursori inattive, e lo sono quando si associano al C1. Il legame con l’anticorpo legato
all’antigene (complesso anticorpo-antigene) provoca una variazione conformazionale trasformanti i
precursori in enzimi attivi.
Il complesso si lega al complesso antigene e viene attivata, e promuove una reazione che “taglia” le
componenti C2 e C4. Sono queste, infatti, substrati specifici della proteinasi C1s. La reazione trasforma:
- C2 C2a
- C4 si scinde in due componenti attive:
C4a
C4b
