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INFIAMMAZIONE
1. Che cos'è l'infiammazione?
L'infiammazione ( FLOGOSI ) ha una storia antica (descritta già nei papiri egizi come " shememet "). È una risposta adattativa dell'organismo a uno stimolo dannoso o stressante per il tessuto. Definizione completa : È la reazione dei tessuti e dei vasi sanguigni a un danno. Procede secondo uno schema generale identico, indipendentemente dalla causa (AGENTE EZIOLOGICO) o dalla zona del corpo colpita. Scopo dell'infiammazione : È una sequenza di eventi biologici specifici per rispondere a uno stimolo lesivo, con l'obiettivo di:
- DILUIRE, NEUTRALIZZARE O DISTRUGGERE l'agente patogeno (la causa del danno)
- RESTRINGERE il danno al minimo possibile (evitare che si allarghi)
- PREPARARE l'organismo A COMBATTERE il danno
- PREPARARE l'area infiammata PER LA RIPARAZIONE ( guarigione ) [Nota Didattica] : L'infiammazione non è una malattia in sé, ma un meccanismo di difesa. È un processo, non uno stato fermo. È solitamente locale (avviene nel punto del danno) e aspecifica (avviene allo stesso modo sia se ti tagli, sia se ti bruci, sia se entra un batterio).
2. LE CAUSE ( EZIOLOGIA )
Cosa scatena l'infiammazione?
- Agenti FISICI: Radiazioni, traumi (colpi), calore (scottature).
- Agenti CHIMICI: Acidi, basi, composti tossici.
- Agenti BIOLOGICI: Batteri, virus, parassiti. Queste cause attivano delle " cellule sensori " nel tessuto che rilasciano segnali chimici ( mediatori ). Questi segnali determinano la fuoriuscita di liquidi e cellule difensive ( leucociti ), dai vasi sanguigni al tessuto extravascolare danneggiato, per andare a combattere il danno.
3. PROTAGONISTI del processo infiammatorio : cellule e componenti circolanti e
connettivali
L'infiammazione coinvolge diverse componenti: vasi sanguigni, cellule del sangue e tessuto connettivo. L'immagine mostra un vaso sanguigno che attraversa un tessuto connettivo. Dentro il vaso Sangue :
- GLOBULI ROSSI
- PIASTRINE
- globuli bianchi: LEUCOCITI POLIMORFONUCLEATI come: NEUTROFILI MONOCITI LINFOCITI EOSINOFILI BASOFILI
- proteine importanti (fattori della coagulazione, complemento) La parete del vaso : È formata da cellule endoteliali che poggiano su una membrana basale Fuori dal vaso Tessuto connettivo/Matrice :
- cellule "sentinella" pronte a dare l'allarme: MASTOCITI MACROFAGI FIBROBLASTI
- fibre (collagene, fibre elastiche).
4. TIPOLOGIE DI INFIAMMAZIONE E SINTOMI
Esistono 2 tipi principali di infiammazione in base: alla risposta vascolare all’entità dell’infiltrato cellulare alla natura dell’agente lesivo alla durata Quali sono e quali sono le principali differenze?
Infiammazione ACUTA ( ANGIOFLOGOSI )
Caratteristica principale: Prevalgono i fenomeni vascolari (modifiche ai vasi sanguigni) Cosa succede: Si forma ESSUDATO (liquido ricco di proteine plasmatiche che esce dai vasi) Durata: Breve (da pochi minuti a qualche giorno). Inizio/ innesco e fine/ risoluzione rapidi Cellule principali: Arrivano soprattutto i GRANULOCITI NEUTROFILI
Infiammazione CRONICA ( ISTOFLOGOSI )
Caratteristica principale: Prevalgono i fenomeni tessutali (il tessuto cambia struttura) Cosa succede: Proliferano nuovi vasi sanguigni e si deposita tessuto fibroso o fibrotico ( cicatrice ) Durata: Lunga (mesi o anni) Cellule principali: MACROFAGI LINFOCITI FIBROBLASTI
INFIAMMAZIONE ACUTA
(ANGIOFLOSI)
2. FASI INFIAMMAZIONE ACUTA
La reazione infiammatoria acuta: rappresenta la RISPOSTA DIFENSIVA IMMEDIATA del tessuto allo stimolo lesivo ASPECIFICA (segue meccanismi stereotipati indipendenti dal tipo di agente causale) è destinata a convogliare nella zona lesionata gli effettori della difesa ( LEUCOCITI e PROTEINE PLASMATICHE ) che:
- eliminano l’agente lesivo
- rimuovono i tessuti danneggiati
- avviano la riparazione L'infiammazione acuta si divide in 2 grandi fasi: VASCOLARE (vasi) e CELLULARE (globuli bianchi).
2.1 Infiammazione Acuta : FASE VASCOLARE
Premessa: Microcircolo
In particolare la slide mostra : il passaggio del sangue da arteriola → capillari → venula post-capillare i capillari come sede degli scambi le venule post-capillari , che sono il punto principale da cui liquidi, proteine plasmatiche e leucociti escono dal sangue durante l’infiammazione a destra, il capillare in sezione, con endotelio , lamina basale e fenestrazioni , cioè “aperture” che spiegano l’aumento di permeabilità
EVENTI DELLA FASE VASCOLARE
Avvengono ALTERAZIONI AL CALIBRO DEI VASI (quanto sono larghi) per aumento del flusso ematico/ e al flusso del sangue ( ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO ) per aumento della PERMEABILITÀ CAPILLARE^1 e formazione dell’ ESSUDATO queste alterazioni permettono alle proteine plasmatiche ed ai leucociti di lasciare il letto vascolare. Nel dettaglio:
- VASOCOSTRIZIONE DELLE ARTERIOLE TRANSITORIA: Il vaso si stringe in una durata brevissima al pari di pochissimi secondi ( REAZIONE NERVOSA IMMEDIATA , non sempre presente)
- VASODILATAZIONE DELLE ARTERIOLE: Le arteriole si rilassano e si allargano: più precisamente avviene un rilassamento delle fibrocellule muscolari lisce, indotto da una serie di molecole ad azione rilassante. Arriva molto più sangue = aumento flusso sanguigno ( IPEREMIA ATTIVA ) Questo causa il calore (CALOR) e il rossore (RUBOR)
- AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ e FORMAZIONE ESSUDATO: I vasi diventano "permeabili" (fanno passare sostanze). Esce liquido ricco di proteine (ESSUDATO)
- STASI EMATICA: Poiché esce la parte liquida del sangue, quello che rimane dentro diventa denso e viscoso. Il flusso rallenta ( IPEREMIA PASSIVA ).
Che cos’è e a che cosa serve l'ESSUDATO?
L’essudato è SEMPRE DI NATURA INFIAMMATORIA (quindi non fisiologico!) ed è un liquido di ORIGINE EMATICA contenente PROTEINE PLASMATICHE e CELLULE EMATICHE (soprattutto LEUCOCITI ) che si ACCUMULA nel tessuto infiammato. Questo accumulo comprime soprattutto le venule , rallentando il flusso sanguigno e favorendo la marginalizzazione e la fuoriuscita dei leucociti Funzioni: a) DILUIRE: riduce la concentrazione di tossine batteriche (fluido + Sali) b) TRASPORTARE: porta ossigeno, glucosio e cellule difensive nella zona colpita c) CIRCOSCRIVERE: la FIBRINA crea una rete che blocca i batteri in quella zona, delimitandoli e impedendone la diffusione nell’organismo (^1) Permeabilità capillare significa che le pareti dei capillari diventano più “lasche” (meno compatte/ meno strette) del normale. In pratica, le cellule endoteliali si separano leggermente, permettendo a liquidi, proteine plasmatiche e leucociti di uscire dal vaso sanguigno e raggiungere il tessuto infiammato.
LEGGE DI STARLING (equilibrio dei liquidi tra il compartimento intravasale
ed extravasale)
Il flusso attraverso la parete dei capillari dipende da: PRESSIONE IDROSTATICA pressione arteriosa (forza applicata perpendicolarmente alla parete dei vasi) che tende per sua natura a determinare la fuoriuscita dei liquidi dai vasi PRESSIONE COLLOIDO-OSMOTICA Forza, dipendente dalla concentrazione delle proteine plasmatiche, che tende ad opporsi alla fuoriuscita di liquidi dai vasi PERMEABILITÀ CAPILLARE L’equilibrio tra queste 2 forze mantiene stabile il volume dei liquidi nei tessuti! Condizioni normali:
- all’estremità arteriosa prevale la pressione idrostatica (filtrazione)
- a quella venulare la pressione colloido-osmotica (riassorbimento) → nessun accumulo di liquidi grazie anche al drenaggio linfatico. Infiammazione acuta:
- vasodilatazione → aumento pressione idrostatica
- aumento permeabilità → perdita di proteine → diminuisce pressione colloido-osmotica
- filtrazione lungo tutto il capillare (uscita di liquido dal capillare verso il tessuto + espansione del letto capillare) → flusso netto di liquidi verso l’esterno (ESSUDATO, EDEMA ) accompagnato da migrazione dei leucociti (neutrofili) e deposizione di proteine plasmatiche e fibrina In breve : Filtrazione ↑ → fuoriuscita di liquidi → essudato → edema
Come aumenta la permeabilità? (I meccanismi)
- CONTRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI: formazioni di FENESTRAZIONI ENDOTELIALI (cellule si allontanano): Le cellule che rivestono il vaso (endoteliali) si " ritirano " (si contraggono), creando dei buchi (fenestrazioni): - è la causa più comune di aumento della permeabilità - è causato da ISTAMINA e altri mediatori vasoattivi , quali: BRADICHININA LEUCOTRIENI Istamina, bradichinina e leucotrieni → azione rapida e transitoria Più tardivi (agiscono dopo) e prolungati (durata maggiore): CITOCHINE INFIAMMATORIE PRIMARIE (IL-1 e TNF, INF-γ) - è di BREVE DURATA (minuti) RISPOSTA IMMEDIATA E TRANSITORIA - determina RIORGANIZZAZIONE DEL CITOSCHELETRO riassetto dei filamenti interni della cellula (actina) che permette alla cellula endoteliale di contrarsi e retrarsi, aprendo spazi tra una cellula e l’altra è una contrazione selettiva delle cellule endoteliali delle venule post-capillari - è un PROCESSO REVERSIBILE dovuto all’azione di mediatori vasoattivi → distacco delle giunzioni intercellulari → allontanamento delle cellule endoteliali → formazione di vere e proprie aperture nella parete di questi piccoli vasi
- DANNO ENDOTELIALE (cellule si rompono o lesionano!): DIRETTO (senza intermediari): causato da ustioni, da traumi e da alcune tossine microbiche / o mediato dai LEUCOCITI. Può essere: dovuto all’ azione diretta dell’agente lesivo a carico dell’endotelio e di tutti i vasi del microcircolo (arteriole, capillari, venule) avviene SUBITO e tende a DURARE A LUNGO mediato da leucociti attivati (es. neutrofili) che aderiscono all’endotelio (di solito venulare) rilasciando enzimi e ROS che determinano un danno con un’alterazione PIÙ TARDIVA e PROLUNGATA
2.2 Infiammazione Acuta : Fase Cellulare
Ovvero, MIGRAZIONE, ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA e FAGOCITOSI Dopo che i vasi hanno reagito, devono arrivare le cellule difensive (leucociti, specialmente i Neutrofili ). Questo processo si chiama MIGRAZIONE LEUCOCITARIA. Il viaggio del leucocita: le tappe che il globulo bianco deve compiere per uscire dal vaso e andare nel tessuto infiammato:
FASE INTRAVASALE (dentro il vaso) :
Condizioni di partenza: STASI e SANGUE DENSO dopo la fuoriuscita di liquidi ( ESSUDAZIONE ) dai vasi, la velocità del sangue diminuisce per aumento della concentrazione di globuli rossi nei piccoli vasi e aumento della viscosità del sangue. Premessa: importanti gli PSEUDOPODI (estensioni temporanee) che servono al leucocita per muoversi e attraversare i tessuti fondamentali per diapedesi, chemiotassi e fagocitosi
- MARGINAZIONE: A causa della stasi (flusso lento), i globuli bianchi non stanno più al centro del flusso ma vengono spinti verso le pareti del vaso
- ROTOLAMENTO ( Rolling ): i granulociti iniziano a rotolare sulla parete del vaso, formando interazioni transitorie (legami deboli) tra la glicoproteina presente sul leucocita ( PSGL1 ) e delle molecole chiamate SELECTINE : - E-Selectina sulle cellule endoteliali - P-Selectina su cellule endoteliali e piastrine - L-Selectina sui leucociti
3. ADESIONE STABILE: Dopo il rolling, i leucociti aderiscono in modo stabile all’endotelio
grazie alle INTEGRINE presenti sulla loro superficie, in particolare LFA- 1 e VLA- 4 , che si legano ai rispettivi recettori sull’endotelio, ICAM- 1 e VCAM- 1 , appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline. Le citochine infiammatorie, soprattutto TNF e IL-1, svolgono un ruolo fondamentale in questo processo perché aumentano l’espressione di ICAM-1 e VCAM-1 sull’endotelio e attivano le integrine dei leucociti, consentendo così un’adesione stabile e duratura alla parete vascolare.
- DIAPEDESI (TRASMIGRAZIONE): è fondamentale PECAM-1 (CD31) , una molecola (una glicoproteina) presente sia sui leucociti sia sulle cellule endoteliali: questa infatti permette al leucocita di riconoscere il punto di passaggio tra le cellule endoteliali e di attraversare la parete del vaso. Il legame avviene grazie al riconoscimento di strutture zuccherine (oligosaccaridi) presenti sulle glicoproteine (sui 2 PECAM-1) di superficie Chi sono i mediatori dell’ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA? TROMBINA , ISTAMINA e PAF (Platelet Activating Factor) inducono la redistribuzione di P-selectina sulla superficie cellulare e rendendo possibile il primo contatto debole dei leucociti con la parete vascolare e quindi il rolling Citochine infiammatorie (IL-1β , TNF-α , INFs) ed endotossine inducono l’esposizione delle E-selectine sull’endotelio, rafforzando ulteriormente il rolling LTB4 , C5a , TNF-α → induzione e modificazione delle integrine che ne aumenta l’avidità di legame aumentando la loro affinità di legame e consentendo l’adesione stabile all’endotelio
FASE INTERSTIZIALE (fuori dal vaso):
- CHEMIOTASSI: Una volta fuori, i granulociti neutrofili si spostano nella sede di infiammazione seguendo un gradiente chimico/ di concentrazione/ chemiotattico creato da sostanze chiamate agenti chemiotattici Chi sono gli agenti chemiotattici? (Le “guide”) , possono essere: - FATTORE C5A DEL COMPLEMENTO , con azione precoce - LEUCOTRIENI ( LTB4 ) derivati dall’acido arachidonico - Prodotti solubili di origine batterica - LIPIDI DERIVANTI DA MEMBRANA DANNEGGIATA (es. LPS) - CHEMOCHINE ( IL- 8 , MCP- 1 ) Lo scopo principale della migrazione e dell’accumulo di neutrofili e macrofagi nel sito di infiammazione è quello di neutralizzare gli agenti patogeni e rimuovere i detriti cellulari
3. ESITI DELL'INFIAMMAZIONE ACUTA
Vedi slide 32 che riassume tutto il processo! Come va a finire? Ci sono 3 possibilità in base alla natura, all’intensità dello stimolo lesivo, del sito anatomico o tessuto interessato dal danno e dalla capacità di risposta dell’ospite. a. RISOLUZIONE (GUARIGIONE COMPLETA): L'agente lesivo viene eliminato, i detriti rimossi dai macrofagi, l'edema riassorbito dai vasi linfatici. Avviene la produzione di fattori di crescita che favoriscono l’ iperplasia compensatoria delle cellule parenchimali ( RESTITUTIO AD INTEGRUM ). Succede se il danno è lieve o contenuto e soprattutto in tessuti costituiti da cellule labili o stabili e con matrice extracellulare integra. Nel dettaglio:
- Ritorno alla normale permeabilità vascolare
- Drenaggio linfatico eliminazione essudato
- Pinocitosi (macrofagi) eliminazione essudato
- Fagocitosi (macrofagi)
- Eliminazione dei macrofagi b. CRONICIZZAZIONE Infiammazione cronica : se l’agente lesivo non viene eliminato, come accade nelle infezioni persistenti o nelle patologie autoimmuni, l’infiammazione acuta può evolvere in infiammazione cronica. In questo contesto il danno tessutale si mantiene nel tempo e il processo riparativo è dominato dalla FIBROSI , con progressiva sostituzione del tessuto normale con tessuto connettivo. c. CICATRIZZAZIONE (Fibrosi): RIPARAZIONE: quando invece il danno è più grave o esteso, con perdita dell’integrità della matrice extracellulare o coinvolgimento di tessuti a cellule perenni, la guarigione non può avvenire tramite rigenerazione completa. In queste condizioni si attiva un processo di riparazione caratterizzato dalla deposizione di tessuto connettivo , che porta all’ organizzazione della lesione e alla formazione di una cicatrice (avviene in tessuti con cellule "perenni" come i muscoli o i neuroni, o se il danno è profondo). [Nota Didattica - Rigenerazione vs Riparazione] Rigenerazione : Le cellule rinascono uguali a prima. Il tessuto torna nuovo. (Avviene in tessuti con cellule "Labili" o "Stabili" come la pelle o il fegato) In sintesi, l’esito finale del danno tessutale dipende dall’intensità e dalla durata dello stimolo lesivo, oltre che dal tipo di tessuto coinvolto; Agenti lesivi blandi → reazione infiammatoria debole → alterazioni emodinamiche, danno tessutale lieve o assente → risoluzione Agente lesivo aggressivo → necrosi → rigenerazione/riparazione Agente lesivo persistente → fibrosi
RESTITUTIO AD INTEGRUM
Il grado di recupero funzionale del tessuto leso dipende dal rapporto rigenerazione/riparazione che a sua volta dipende dall’entità del danno e dal potenziale rigenerativo delle cellule danneggiate. RIGENERAZIONE Se prevale in modo assoluto il contributo rigenerativo, il processo di guarigione può dare luogo alla cosiddetta restitutio ad integrum, cioè ad una condizione ideale nella quale il tessuto andato perduto viene sostituito da nuovi elementi cellulari in un quadro di completo recupero sia funzionale che morfologico. RIPARAZIONE Il prevalere dei processi di riparazione, e quindi di una deposizione di tessuto connettivo significativamente aumentata rispetto alla norma, può comportare una corrispondente perdita di funzionalità del tessuto lesionato al termine del processo riparativo. Il contributo relativo dei 2 meccanismi di guarigione, rigenerazione e riparazione , dipende innanzitutto dall’ estensione e dalla gravità della lesione e dalla capacità del tessuto colpito di andare incontro a iperplasia. Quando il danno è contenuto e non altera in modo significativo la struttura e l’organizzazione della matrice connettivale extracellulare, prevale la RIGENERAZIONE , che consente la ricostituzione del tessuto originario. Al contrario, in presenza di un danno grave o esteso, soprattutto quando si verifica una perdita dell’integrità della matrice extracellulare, tende a prevalere la RIPARAZIONE , caratterizzata dal deposito di tessuto connettivo e dalla formazione di una cicatrice. Un ruolo fondamentale è svolto anche dal tipo di tessuto coinvolto (vedi pagina seguente) Nei tessuti costituiti da cellule labili o stabili, che conservano una buona capacità proliferativa, la RIGENERAZIONE è generalmente possibile, soprattutto se il danno è limitato. Nei tessuti a cellule perenni, invece, la capacità rigenerativa è assente o molto ridotta, per cui la restitutio ad integrum è in genere impossibile o incompleta e il processo di guarigione avviene prevalentemente attraverso la RIPARAZIONE e la fibrogenesi. L’esito del danno è inoltre influenzato dalla durata dello stimolo lesivo : la cronicizzazione del danno favorisce il prevalere dei processi riparativi fibrosi rispetto alla rigenerazione. Infine, intervengono fattori locali e sistemici che modulano il potenziale rigenerativo e replicativo delle cellule del singolo tessuto, come: i mediatori dell’infiammazione i fattori di crescita le condizioni generali dell’organismo
MEDIATORI CHIMICI
MEDIATORI CHIMICI DELL'INFIAMMAZIONE
Introduzione ai MEDIATORI SOLUBILI
Sia la risposta acuta che quella cronica sono regolate ed amplificate da un'ampia serie di mediatori solubili. Questi agiscono come segnali (positivi o negativi) per lo sviluppo della risposta infiammatoria. Caratteristiche generali: Sono fattori ENDOGENI Sono a BASSO PESO MOLECOLARE Hanno EMIVITA BREVE (durano poco) perché vengono inattivati rapidamente da enzimi Si creano o si trovano già fatti? Possono essere:
- presenti nei tessuti in forma inattiva (già pronti)
- neo-sintetizzati (creati da zero) nella sede dello stimolo Cosa fanno?
- attivano la risposta automatica al danno
- sono responsabili degli effetti sistemici (es. febbre) Quasi tutti agiscono legandosi a un recettore specifico Stimolano il rilascio di altri mediatori da parte delle cellule bersaglio ( AMPLIFICAZIONE ) o possono determinare una LIMITAZIONE ATTENZIONE! Se prodotti in eccesso, possono causare danno locale o sistemico
Classificazione dei Mediatori Solubili
I mediatori si dividono in 2 grandi categorie in base alla loro origine:
1. Mediatori PLASMATICI (Circolano nel sangue, prodotti dal Fegato) SISTEMA DEL COMPLEMENTO Sistema delle Chinine. Sistema della Coagulazione – **Fibrinolisi
- Mediatori CELLULARI (Prodotti dalle cellule)** Si suddividono in base a quando vengono prodotti: 1. Mediatori Preformati (Già pronti nei granuli di secrezione): o ISTAMINA (Mastociti, basofili, piastrine) o SEROTONINA (Piastrine) o Enzimi lisosomiali (Neutrofili, macrofagi).
