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Una complessa costellazione di penose
esperienze che si possono suddividere in tre
componenti:
sensoriali, emotive e comportamentali
che si accompagnano a risposte vegetative,
psicologiche, emotive….
Dolore acuto
Dolore cronico
Quando il dolore persiste oltre il consueto decorso della malattia acuta od oltre il ragionevole tempo di guarigione di una ferita, o che si associa a processi patologici cronici che causano un dolore continuo o ricorrente ad intervalli di mesi o di anni.
Cause del dolore cronico:
- processi morbosi cronici a carico di strutture somatiche o viscerali
- disfunzione prolungata e talvolta permanente del SNC e/o periferico
- meccanismi psicologici e/o da fattori ambientali
IL DOLORE E’ U SI TOMO
L’unico dolore che riusciamo a
sopportare è quello di un altro
M. Cervantes
Il dolore cronico non è un sintomo
ma una malattia
D
Il dolore è un fenomeno dinamico L’intensità dell’informazione nocicettiva alla corteccia cerebrale è la risultante di tutti i fenomeni eccitatori e inibitori
Midollo spinale
Tronco cerebrale
Talamo
Gli oppiacei inibiscono la trasmissione spinale siaGli oppiacei inibiscono la trasmissione spinale sia a livello post-sinaptico sia pre-sinaptico. L’effetto inibitorio degli interneuroni GABAergici si esplica sulla terminazione pre-sinaptica.
La trasmissione degli impulsi nocicettivi dal neurone periferico e quello spinale (prima sinapsi spinale) avviene grazie ad alcuni mediatori eccitatori.
Sostanza P (SP) Glutammato (GLU) CGRP (calcitonin gene-related peptide) Neurochinina A (NKA) I neuroni corticali sono in grado di esercitare una potente azione di tipo inibitorio sull’attività dei neuroni talamici e, quindi, di ridurre l’intensità dell’informazione
Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali.
I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT).
I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei.
Stimolo algogeno
Trasmissione centrale dello stimolo algogeno Il dolore cronico in oncologia
- Sede unica/plurima 20/80%
- Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%
Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici
Il 74% dei pazienti ha dolore
Recettori: sottotipi
Recettori μ (suddivisi in μ 1 e μ 2 )
Recettori k (suddivisi in k 1 , k 2 e k 3 )
Recettori δ (suddivisi in δ 1 e δ 2 )
Recettori σ
RECETTORI OPPIOIDI
- Analgesia Sopraspinale
- Euforia •Eff. GI
•Analg. Spinale •Dipendenza Fisica •Depressione respiratoria
Analgesia Spinale Effetti SNC
Disforia Allucinazioni Modulazione?
•Analgesia Spinale/sopra Spinale Eff. GI •Sedazione •Miosi
Dinorfine Encefaline
β-Endorfine
MECCANISMO D’AZIONE
- Blocco della liberazione di mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche
- Attivazione di neuroni dei centri sopraspinali con impulsi inibitori sulle cellule del corno posteriore
- Soppressione diretta dei potenziali eccitatori
- Recettori к Oppioidi agiscono su di essi riducendo la conduttanza per gli ioni Ca++^ tramite chiusura diretta dei canali stessi
- Recettori μ e δ oppioidi si accoppiano alla proteina G che inibisce l’adenilciclasi → ↓ AMPc intracellulare → apertura dei canali del K+^ ed iperpolarizzazione della membrana
- Recettori σ → sembrano modulare la trasmissione nocicettiva sopraspinale mediante interazioni con i recettori NMDA
Recettori μ
SEDE
SOVRASPINALE
OPPIOIDE ENDOGEN O
β - ENDORFINA
ATTIVITA’ PRINCIPA LE
ANALGESI A
EFFETTI COLLAT ER AL I
- DEPR. RESPIRAT ORI A
- EFF. GASTROE NT ERI CI
Recettori k
OPPIOIDE ENDOGENO
DINORFINA
ATTIVITA’ PRINCIPA LE
ANALGESIA
EFFETTI COLLAT ER AL I
SEDAZIONE + MIOSI
SEDESEDE
SPINALE + CORTICALE
Interazione oppioide-recettore
Agonisti puri
(morfinomimetici)
Agonisti
parziali
Agonisti-
Antagonisti
CLASSIFICAZIONE IN BASE AL GRADO DI
LIPOFILIA
ALTAMETE LIPOFILI
buprenorfina, sufentanil, fentanyl, remifentanil
MODERATAMETE LIPOFILI
alfentanil, metadone, meperidina
SCARSAMETE LIPOFILI
morfina, tramadolo
Il Trattamento con Oppiacei
del dolore cronico
Obiettivi per una terapia ottimale
- Scelta del farmaco
- Individualizzazione della dose
- Riduzione degli effetti collaterali
- Gestione dei pazienti poco responsivi
Individualizzazione della dose
Dipende dalle caratteristiche:
Lunga emivita
Agonista puro o agonista parziale
Azione selettiva sui recettori μ 1 (antagonista δ )
Basso peso molecolare,
Elevata lipofilia,
Labile legame alle proteine plasmatiche
Caratteristiche dell’oppiaceo ottimale
Efficacia a basse dosi, maggiore riserva
recettoriale minori effetti collaterali di tipo
centrale e periferico.
- per via intramuscolare
- per os
- per via transdermica
- per via sottocutanea continua
- per via endovenosa continua
- per via epidurale continua
- per via sub-aracnoidea continua
Come possono essere somministrati
gli Oppiacei?
CODEINA
Vie di somministrazione
OPPIACEI MIORI
TRAMADOLO
Debole azione sui recettori μ
Ridotti effetti collaterali
- Azione sul sistema monoaminergico serotoninergico
- Buona potenza analgesica
TRAMADOLO
Vie di somministrazione
OPPIACEI MIORI
TRAMADOLO
Assenza di depressione respiratoria
Utilità in pazienti con problemi respiratori,
anziani, defedati
OPPIACEI MI ORI
ricaduta in pazienti ex tossicodipendenti. possono manifestare sintomi da astinenza
non è raccomandato in soggetti a rischio di tossicodipendenza.
TRAMADOLO
Effetti collaterali
- ausea
- Vomito
- Sedazione
- Secchezza fauci
Tramadolo
- Basso potenziale di abuso
- Mancanza di effetti
epatotossici
cardiotossici
Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non
Razionale di una scelta
Tramadolo
Buprenorfina
Morfina
Fentanyl
Ossicodone
AGOISTI-ATAGOISTI
farmaci con azione agonista κ
ed antagonista o agonista parziale altri (μ e σ)
PENTAZOCINA
BUPRENORFINA
- Agonista parziale e antagonista
- Somministrazione I.M., SC, orale e
peridurale
- Legame molto forte con i recettori μ --->
Lunga
durata d’azione
Agonisti parziali
BUPRENORFINA
- Effetto tetto
- Possibilità di rotazione
- Stipsi (prevenibile)
- Dipendenza non dimostrata
1,2 mg s.l.
200 mcg/h + 0,8 mg s.l.
Buprenorfina (Temgesic®)
- Via orale (sublinguale)
- Via endovenosa
- Via intramuscolare
- Utilizzabile per le acuzie dolorose
- Possibilità di allucinazioni
Buprenorfina (Transtec®)
- Dolore da cancro di intensità moderata-severa
- Dolore non da cancro severo che non risponde ad
analgesici non oppiacei
- Applicazione ogni tre giorni
- Sistema a matrice
PROPRIETA’ FISICO-CHIMICHE
Dopo somministrazione peridurale
- l’oppiaceo lipofilo
- si lega in gran parte al grasso
- viene riassorbito dai plessi venosi in quantità considerevole
- Attraversa rapidamente la BEE
- si fissa rapidamente alle cellule del corno posteriore Breve onset e breve durata d’azione Grande componente analgesica plasmatica
- l’oppiaceo poco lipofilo
- Scarso riassorbimento da parte del grasso e dei plessi venosi
- Tende ad accumularsi nel liquor ed a migrare in alto Lento onset (60-90’) e durata d’azione prolungata (18 ore) Dosaggio ridotto di 4-10 volte rispetto a quello ev
PROPRIETA’ FISICO-CHIMICHE
Dopo somministrazione subaracnoidea
- non si ha raggiungimento di un significativo tasso ematico
- nel liquor i farmaci non sono metabolizzati ma riassorbiti lentamente da parte dei villi aracnoidei (lunga durata d’azione)
Con entrambe le vie di somministrazione (Epidurale-
Subaracnoidea) si verifica il cosiddetto
CEILIG EFFECT
plateau oltre il quale si intensificano gli effetti collaterali
senza miglioramento dell’analgesia. E’ dovuto alla
saturazione dei recettori
Ramo anteriore
Ramo posteriore
Radice anteriore
Ganglio spinale
. spinale
Radice posteriore
Spazio subaracnoideo
Catetere peridurale Catetere subaracnoideo
Spazio peridurale^ Dura madre Aracnoide Legamento denticolato^ Pia madre
- Morfina ( orale ) 30 60 90 120 150 180 210
- Morfina ( e.v. ) 10 20 30 40 50 60 70
- Morfina ( peridurale ) 3 6 9 12 15 18 21
- Morfina ( intratecale ) 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,
POTENZA EQUIVALENTE DELLA MORFINA
FATTORI DI CONVERSIONE
Dose via orale
1/3 Via endovenosa
1/10 Via peridurale
1/100 Via subaracnoidea
1/
Metadone (Eptadone®)
Formulazione: sciroppo, fiale
Durata d’azione: 8-12 ore (emivita variabile)
Basso potenziale psichico
Basso costo
Controindicazioni:
- Pazienti anziani
- Pazienti defedati
cross-reattività con gli altri oppioidi forti
Metadone > morfina
- Maggior o = potenza
- maggiore biodisponibilità
- assenza di metaboliti attivi
- ridotta funzionalità renale
non accumulo, né tossicità
Metadone
- Agonista μ
- Recettori AMPA
- monoammine
Metadone
- Tolleranza e dipendenza
- Tolleranza crociata
- Rischio overdose per co-
somministrazione con eroina
- Rapporto dose ossicodone/morfina = ½
- Via di somministrazione: per os
- Dosaggi disponibili: cpr 5-10-20-40-
mg
•Collocato tra i farmaci del 3° scalino OMS
alcune scuole lo mettono nel 2°
Ossicodone
- potenza maggiore (vs. morfina orale), di 1/3,
grazie alla maggiore disponibilità
Ha un’azione agonista sui recettori μ e k
•Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo)
•Oxicontyn ( Ossicodone )
(rilascio prolungato )
Ossicodone
Effetti degli oppioidi
legati all’inizio del
trattamento, o in
caso di aumento di
dose
più tipici dell’uso
prolungato
(mantenimento)
LA SOMMI ISTRAZIO E DI MORFI A PROVOCA EFFETTI
DISFORICI O QUASI SEMPRE EFFETTI EUFORICI
- DAI DATI ATTUALME/ T E PUBBLICATI RISULTER EBBE CHE /ESSU/O DEGLI OPPIOIDI SE IMPIEGATI A DOSI ADEGUATE /EL TRATTAM E/ TO DEL DOLORE DETERMI/ER EBBE RR O LA COMPARSA DI FE/OME/I DISFORICI O EUFORICI
- IL MIGLIORAME/T O DELL’UMORE CHE SI PUO’ VERIFICARE POTREBBE ESSERE LA CO/SEGUE/ ZA DEL RAGGIU/TO CO/TROLL O DELLA SI/TOMAT O L OGIA DOLORO SA
IL TRATTAME TO CO MORFI A ABBREVIA LA VITA
- /O/ ESISTE /ESSU/A SPIEGAZIO/E RAZIO/ALE E SCIE/TIFICA
- IL MIGLIORAME/TO DELLA QUALITA’ DI VITA I/ SEGUITO ALLA
ASSU/ZIO/E DEL GIUSTO DOSAGGIO DI OPPIOIDE E’ U/ DATO U/IVERSALME/TE ACCERTATO.I PZ SO/O AUTOMOMI,MA/TE/GO/O I/ALTERATE LE PROPRIE CAPACITA’ COG/ITIVE E SPESSO A/CHE QUELLE LAVORATIVE
Effetti iniziali
- nausea, vomito
- sedazione
- secchezza delle fauci
- stipsi
- prurito
Perché sparisc ono?
Perché si instaura tolleranza soprattutto agli effetti collatera li, in tempi diversi tra un effetto e l’altro
Effetti nel mantenimento (I°)
- stipsi
- sedazione (minore)
- secchezza delle fauci
- allucinazioni
- mioclonie
Effetti nel mantenimento (II°)
- alterazioni cognitive, delirium
- disforia
- depressione respiratoria
- ritenzione urinaria
- edema polmonare
- miosi
Stipsi da oppioidi
- Meccanismi periferici: posizionamento degli
oppioidi sui recettori collocati nel tratto GE
ipertonia generalizzata
ridotta peristalsi
aumento del tono degli sfinteri
TOLLERANZA
- Consiste nella diminuzione dell’efficacia e della durata
d’azione dopo somministrazione prolungata
- È più frequente dopo uso parenterale che perimidollare
Gli agonisti ad alta efficacia intrinseca (sufentanil)
occupando a pari effetto meno recettori (riserva di
recettori suscettibili di essere reclutati successivamente)
comportano un rischio ridotto
Nell’uso cronico può instaurarsi una tolleranza crociata
tra oppioidi diversi (fa eccezione il sufentanil)
RICICLIZZAZIONE RECETTORIALE
DISACCOPPIAMENTO RECETTORIALE
DESENSIBILIZZAZIONE RECETTORIALE
