Resistenza agli antibiotici nei microrganismi nosocomiali - Prof. Borghi | Appunti di Microbiologia

PATOGENI NOSOCOMIALI

Ambiente nosocomiale seleziona microrganismi che hanno una particolare farmaco-resistenza:

patogeni nosocomiali → associati all’assistenza sanitaria, comprendono anche gli ambienti legati

all’assistenza sanitaria → infezione nosocomiale: acquisita in quel contesto, non è né acquisita al

momento del ricovero né in incubazione, si manifesta 48h dopo il ricovero, hanno un impatto

notevole sul SSN in termini di degenza, farmacologici ed economici → colpiscono 7/10% di tutti i

pazienti ricoverati, portano a una degenza prolungata e circa a 1 morte ogni 6 minuti

Sono comuni perchè in ospedale ci sono molte persone con sistema immunitario indebolito

INFEZIONI ASSOCIATE ALL’ASSISTENZA SANITARIA

Tipi di HAI sulla base di origine:

●endogene → microrganismi sono parte del microbiota del paziente ma, per le condizioni

dell’ospite/altri fattori di rischio, hanno traslocato in un’altra sede, dove sono diventati

patogeni

●esogene → infezioni acquisite a causa del passaggio di un microrganismo da un ospite

all’altro, mediante il personale medico: molti sono estremamente resistenti nell’ambiente,

difficile disinfettare un ambiente contaminato

Tipi di HAI sulla base del sito di infezione:

● del distretto urinario (UTI) → ⅓ di tutte le HAI, 80% dovuta alla presenza del catetere

vescicale: favorisce infezioni da parte di tutti i microrganismi biofilm-produttori, che usano il

catetere per entrare nel distretto urinario. Stimato che una semplice infezione urinaria

prolunghi la degenza di 1 o 2 giorni, favorendo l’insorgenza di altri eventi effettivi; se non

curata adeguatamente può sfociare in infezione sistemica

● di ferite chirurgiche (SWI) → da 1,5 a 13% delle operazioni, classificate in:

○superficiali → coinvolgono solo cute e tessuto sottocutaneo dell’incisione

○profonde → coinvolgono fino alla fascia muscolare

○spazio/organo → può coinvolgere qualsiasi parte del corpo, a seguito di una

procedure chirurgica importante

● del tratto respiratorio inferiore (LRI) → hanno fattori di rischio che predispongono (molto

comuni nelle terapie intensive):

○ utilizzo di dispositivi che mettono in contatto l’ospite con l’esterno →

tracheostomia, tubo endotracheale, ventilazione assistita, aerosol contaminati,

condense dei tubi da ventilazione

○legati all’ospite e alle procedure → immunosoppressione, chirurgia, antibiotici, età

avanzata, antibiotici ad alto spettro, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva)

● del torrente circolatorio (BSI) → sono le più severe, dato che coinvolgono tutto il sistema,

possono essere:

○primarie → patogeno isolato solo dal torrente circolatorio

○secondarie → patogeno arriva nel torrente circolatorio a seguito di infezione in un

altro distretto, sono le più comuni

Possono essere correlate alla presenza di dispositivi, come i cateteri endovascolari → tra le

infezioni correlate al catetere ci sono principalmente: S. coagulasi negativi, S. aureus,

Enterococchi, Enterobatteriaceae, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli e Candida

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PATOGENI NOSOCOMIALI

Ambiente nosocomiale seleziona microrganismi che hanno una particolare farmaco-resistenza: patogeni nosocomiali → associati all’assistenza sanitaria, comprendono anche gli ambienti legati all’assistenza sanitaria → infezione nosocomiale : acquisita in quel contesto, non è né acquisita al momento del ricovero né in incubazione, si manifesta 48h dopo il ricovero, hanno un impatto notevole sul SSN in termini di degenza, farmacologici ed economici → colpiscono 7/10% di tutti i pazienti ricoverati , portano a una degenza prolungata e circa a 1 morte ogni 6 minuti Sono comuni perchè in ospedale ci sono molte persone con sistema immunitario indebolito INFEZIONI ASSOCIATE ALL’ASSISTENZA SANITARIA Tipi di HAI sulla base di origine : ● endogene → microrganismi sono parte del microbiota del paziente ma, per le condizioni dell’ospite/altri fattori di rischio, hanno traslocato in un’altra sede, dove sono diventati patogeni ● esogene → infezioni acquisite a causa del passaggio di un microrganismo da un ospite all’altro , mediante il personale medico: molti sono estremamente resistenti nell’ambiente, difficile disinfettare un ambiente contaminato Tipi di HAI sulla base del sito di infezione : ● del distretto urinario (UTI) → ⅓ di tutte le HAI, 80% dovuta alla presenza del catetere vescicale: favorisce infezioni da parte di tutti i microrganismi biofilm-produttori, che usano il catetere per entrare nel distretto urinario. Stimato che una semplice infezione urinaria prolunghi la degenza di 1 o 2 giorni, favorendo l’insorgenza di altri eventi effettivi; se non curata adeguatamente può sfociare in infezione sistemica ● di ferite chirurgiche (SWI) → da 1,5 a 13% delle operazioni , classificate in: ○ superficiali → coinvolgono solo cute e tessuto sottocutaneo dell’incisione ○ profonde → coinvolgono fino alla fascia muscolare ○ spazio/organo → può coinvolgere qualsiasi parte del corpo, a seguito di una procedure chirurgica importante ● del tratto respiratorio inferiore (LRI) → hanno fattori di rischio che predispongono (molto comuni nelle terapie intensive): ○ utilizzo di dispositivi che mettono in contatto l’ospite con l’esterno → tracheostomia, tubo endotracheale, ventilazione assistita, aerosol contaminati, condense dei tubi da ventilazione ○ legati all’ospite e alle procedure → immunosoppressione, chirurgia, antibiotici, età avanzata, antibiotici ad alto spettro, BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) ● del torrente circolatorio (BSI) → sono le più severe, dato che coinvolgono tutto il sistema, possono essere: ○ primarie → patogeno isolato solo dal torrente circolatorio ○ secondarie → patogeno arriva nel torrente circolatorio a seguito di infezione in un altro distretto, sono le più comuni Possono essere correlate alla presenza di dispositivi , come i cateteri endovascolari → tra le infezioni correlate al catetere ci sono principalmente: S. coagulasi negativi, S. aureus, Enterococchi, Enterobatteriaceae, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli e Candida

Il CDC (centro per il controllo e la prevenzione delle malattie) ha individuato alcuni microrganismi considerati minacce ● urgenti : Acinetobacter carbapenemi resistente, Candida auris , Clostridioides difficile (dà infezioni sia esogene sia endogene: se endogena è dovuta alla distruzione del microbiota intestinale a causa degli antibiotici), Enterobatteriacee carbapenemi resistenti, Neisseria gonorrhoeae farmaco-resistente (unico batterio conosciuto in stato di costante competenza: pronto a ricombinarsi) ● serie : P. aeruginosa multidrug-resistant, Enterococchi vancomicina-resistenti, S. pneumoniae farmaco-resistente, Enterobatteriacee che producono beta-lattamasi a spettro esteso… ● of concern : Streptococchi beta-emolitici di tipo A eritromicina resistenti, S. agalactiae clindamicina-resistente → tutti questi patogeni sono farmaco-resistenti RESISTENZA AGLI ANTIMICROBICI (AMR) Microrganismo è detto farmaco-resistente se è in grado di moltiplicarsi in presenza ● di un farmaco, che è inibitorio per la maggior parte dei ceppi di quella specie ● delle massime concentrazioni raggiungibili di farmaco , impiegato nel trattamento terapeutico OMS nel 2014 ha stimato che nel 2050 il numero di morti in cui la farmaco-resistenza avrà un ruolo saranno più di quelle attualmente provocate da tumori → bisogna lavorare sulla consapevolezza che esiste questo grande problema Antibiotico-resistenza è una proprietà geneticamente trasmissibile : può essere ● naturale/intrinseca → se presente caratterizza tutti i ceppi di una specie, dovuta a presenza/assenza di specifiche strutture o enzimi che sono il target di quella classe di antimicrobici, dato che sappiamo a priori le resistenze basta evitare l’uso dello specifico antibiotico, es: ○ Klebsiella (enterobatteriacea) è naturalmente resistente alla penicillina → produce una penicillin binding protein diversa, che non riesce a essere legata dalle penicilline ○ Enterococcus non ha penicillin binding protein che lega le cefalosporine → inutile fare terapia con cefalosporine ● acquisita → un ceppo appartenente a una determinata specie, che è sensibile a un farmaco, ne diventa resistente, dovuta all’acquisizione di geni/meccanismi di resistenza esogeni, attraverso trasferimento orizzontale, può essere a sua volta ○ cromosomiale : dovuta a mutazioni che si vengono a creare nel cromosoma del microrganismo, di solito a carico di 1 singolo microrganismo, conferisce resistenza per 1 antibiotico ○ extracromosomiale : è la più frequente, a carico di plasmidi, fagi, elementi genetici mobili, si trasmette in via orizzontale (trasduzione, trasformazione, coniugazione) anche tra batteri di specie diversa, possono acquisire contemporaneamente resistenza verso più classi di antibiotico → legata all’ ambiente dove i microrganismi

EPIDEMIOLOGIA DEI MICRORGANISMI MULTI-DRUG RESISTANT (MDR)

Multi-drug resistant : microrganismi, prevalentemente batteri, resistenti a una o più classi di agenti antimicrobici → opzioni limitate di trattamento, serbatoi sono pazienti infetti o colonizzati : molto spesso si colonizzano pazienti con patologie croniche e che frequentano ambienti con forte pressione selettiva → fattori di rischio : colonizzazione è il primo, ma comprendono anche i reparti, l’età, l’esposizione anche precedente a terapie antibiotiche ad ampio spettro Anti microbial resistance: fallimento terapieutico multifattoriale, dovuto all’ospite, ai fattori di rischio e al microrganismo con le sue resistenze I più frequenti MDRs sono gli ESKAPE : superbugs frequenti nelle assistenze sanitarie, responsabili della maggior parte delle infezioni da microrganismi multi-resistenti → Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter MDRs gram - più frequenti in ambito nosocomiale sono: ● tra i glucosio-fermentanti → Enterobatteriaceae: Klebsiella e E. coli → spesso sono infezioni endogene ● tra i non fermentanti il glucosio → Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa → sono più frequentemente infezioni esogene e di natura opportunistica → legati all’ambiente perchè hanno entrambe una resistenza ambientale estrema : non sono esigenti dal punto di vista alimentare, possono tollerare differenti pressioni di ossigeni e temperature Enterobacteriaceae carbapenemi-resistenti Fanno parte dei microrganismi considerati minacce urgenti : sono in aumento → i carbapenemi erano gli ultimi antibiotici che erano disponibili contro queste enterobacteriaceae, che producono beta-lattamasi a spettro esteso, ma adesso sono diventanti resistenti anche a questo antibiotico Le resistenze sono spesso organizzate in plasmidi trasferibili, di tipo coniugativo o non coniugativo (possono essere presenti sul plasmide F oppure no) → trasmissione diffusa. Possono caratterizzare diversi geni: KPC è stato il primo a essere isolato, adesso che ne sono tanti codificanti per carbapenemasi Acinetobacter baumannii carbapenemi-resistenti Fa parte delle minacce urgenti, caratteristiche: ● coccobacillo ● gram - ● no flagellato ma ha fimbrie ● capsulato → 128 tipi capsulari (variabilità antigenica) ● asporigeno ● ubiquitario in natura (suolo, acqua, cibo…) e presente nell’ambiente ospedaliero ● genoma molto plastico → singoli ceppi possono essere estremamente diversi da loro ● requisiti nutrizionali minimi + ( tollera alte temperature? ) → resiste molto nell’ambiente

FATTORI DI VIRULENZA

Patogeno opportunista, ma ha tantissimi fattori di virulenza: ● porine → enzimi che regola influsso ed efflusso attraverso la membrana esterna ● capsula ● LPS ● fosfolipasi → enzimi che degradano le membrane: effetto citotossico ● dalla membrana esterna rilascia vescicole usate per liberare i fattori di virulenza ● sistemi di secrezione → aiutano a colonizzare distretti, uccidere altri batteri, formare biofilm ● produce beta-lattamasi ● ha penicillin-binding protein resistenti ai beta-lattamici e adesso ha PBP resistenti anche ai carbapenemi PATOLOGIE ASSOCIATE In grado di sopravvivere su superfici inanimate per tantissimo tempo : responsabile di outbreak ospedalieri difficilmente trattabili (tasso di mortalità in quei casi arriva fino al 75%) → frequentemente causa di infezioni associate ad assistenza sanitaria Forme più frequenti: polmoniti , infezioni del tratto urinario , infezioni del torrente circolatorio , infezioni cutanee e infezioni da ferite chirurgiche , raramente dà meningite Pseudomonas aeruginosa multidrug-resistant Considerato una minaccia seria, ma ha numeri di contagio, di morti e costo sanitario maggiore ad A. baumannii Caratteristiche: ● mobile → ha 1 o più flagelli ● bastoncello ● gram - ● aerobio , ma sopravvive anche a basse pressioni di ossigeno ● non fermenta il lattosio → forma colonie trasparenti di MacConckey agar ● alcuni ceppi producono pigmenti ● scarse esigenze nutrizionali ● alta resistenza ambientale ● tollera un ampio spettro di temperature ● patogeno opportunista → commensale a livello dell’albero respiratorio ● produce pus e colonie verdi-blu ● ubiquitario a livello ambientale ● non ha incidenza stagionale FATTORI DI VIRULENZA Può essere estremamente farmaco-resistente : ha tutti i di farmaco-resistenza conosciuti → però è un patogeno opportunista ● ha enzimi che mediano l’invasione (DNAasi, collagensasi…)

Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA) Fanno parte delle minacce serie, ma ancora responsabili di una parte importante delle infezioni legate alla farmaco-resistenza → visti nei batteri piogeni Osservando la data dell’introduzione sul mercato di un tale farmaco, a breve distanza è possibile isolare i primi ceppi farmaco-resistenti → motivo per cui industria farmaceutica non investe più nella produzione di antimicrobici SCCmec : isola di patogenicità di S. aureus che contiene ● gene mecA → codifica per PBP che non lega le penicilline ● altri geni → sequenze di inserzione per far si che il gene venga inserito nel cromosoma All’inizio c’erano solo 8 SCCmec, di cui alcune isolate in comunità e altre in ospedale: ● tipo IV → comunitario, il suo gene mecA codifica per la meticillino-resistenza + geni per inserzione ● tipo II → ospedaliero, ha mecA + geni per inserzione con in mezzo un plasmide codificante per la resistenza alla tobramicina + trasposone codificante per la resistenza a molte classi di farmaci → ora si trova anche in comunità AMBIENTE E SELEZIONE CLONALE Ambiente è tutto: seleziona i batteri adattati ed elimina gli altri → se l’ambiente non seleziona siamo tutti uguali Non possiamo impedire che i microrganismi si scambino geni di resistenza, non possiamo formulare nuovi farmaci che risolvano la farmaco-resistenza, ma l’unica cosa che possiamo veramente gestire è l’ambiente In ogni ospedale c’è un programma antibiotic stewardship: equipe che decide quale terapia è migliore… → molto diffusa negli ospedali, ma va diffusa anche in comunità

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