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Citologia Membrana cellulare Esperimenti di Overton e di Garter e Grendel Modelli: o Danielli Dawson (superato) o Mosaico fluido Struttura: o Natura lipidica della membrana o Bilayer fosfolipidico Esperimento fatto con eritrociti Organizzazione proteine: o Modello di Dawson Danielli (a sandwich) Superato non spiegava proteine transmembrana o Modello a mosaico fluido Proteine inserite più o meno in profondità Fluidità della membrana Proprietà della membrana o Fluidità o Asimmetria o discontinuità Fluidità della membrana cellulare Parametri da cui dipende: Temperatura Lunghezza delle catene Presenza di proteine Saturazione acidi grassi Presenza di colesterolo I fosfolipidi si muovono solo lateralmente, tranne nel caso del flip flop (serve energia) La membrana risulta asimmetrica In condizioni fisiologiche asimmetria sempre mantenuta in condizioni patologiche no Composizione di membrana La membrana è formata da: Fosfolipidi Colesterolo Proteine o Intrinseche (attraversano il bilayer da un lato all’altro) o Estrinseche (appoggiate debolmente Zuccheri o Glicoproteine o Glicolipidi Catene esterne che servono a: o Aiutano cellule a respingersi o Alcune determinate geneticamente Glicocalice Materiale elettrondenso al microscopio elettrico Filtro molecolare che presenta cariche elettriche in modo da: Regolare contatto tra cellule e proliferazione Riconoscimento specifico (eritrociti) Adesione e interazione tra cellule Importante negli eritrociti per: Determinazione gruppi sanguigni Cariche negative si respingono tra loro Intestino tenue attività enzimatiche Enterochinasi o Da tripsinogeno a tripsina (che a sua volta attiva tutti gli enzimi pancreatici) Funzione delle proteine Fino al 60% dei componenti della membrana Trasporto Attività enzimatica Recettori Stabilizzano la forma della cellula Giunzioni Zattere lipidiche Trasporto di membrana La membrana permette scambi e comunicazione Molecole piccole e idrofobiche diffusione semplice Piccole ma polari distribuzione eterogenea di cariche passaggio limitato Grandi e polari c’è bisogno di un trasportatore Ioni c’è bisogno di proteine canale Acqua porine per l’acqua Passaggio selettivo che dipende dal gradiente Funzioni della membrana Separazione cellula ambiente esterno Possibilità di fare scambi con l’ambiente Sensibile e stimoli in modo che la cellula si adatti all’ambiente esterno Ricezione segnali di tipo chimico (ormoni) Regolazione contatto tra cellule vicine o componenti matrice extracellulare Citoscheletro e proteine rinforzano la membrana o Membrana flessibile (cellula si adatta a modifiche varie) Sistema membranoso interno Compartimenti rivestiti da membrana all’interno della cellula Spessore di circa 6 nanometri (es. nucleo, Golgi, reticolo endoplasmatico, mitocondri) Forme diverse: Cisterne appiattite Tubuli che vanno a formare reti Vescicole diverse dimensioni Reticolo Endoplasmatic o Vicino alò nucleo ha estensione variabile 50% circa membrane cellula Reticolo endoplasmatico liscio o Superficie liscia o Sistema di tubuli (reti tridimensionali con distribuzione più irregolare nella cellula) Reticolo endoplasmatico rugoso o Ribosomi o Cisterne impilate le une sulle altre Reticolo endoplasmatico liscio Assenza di ribosomi Tubuli anastomizzati Importante per o Immagazzinare ioni calcio o Detossificazione o Sintesi lipidi, fosfolipidi di membrana e ormoni steroidei o Rimpiazzo pezzi di membrana persi o danneggiati o Metabolismo glicogeno (scopo energetico) Reticolo endoplasmatico rugoso Ribosomi Compartimenti a forma di cisterne impilate o Funzione di sintesi proteica ma solo per proteine che escono dalla cellula Enzimi e secreti Proteine intrinseche membrana Proteine estrinseche membrana lato esterno Proteine dei lisosomi o Modificazione post traduzione Formazione successiva del complesso di fusione al compartimento bersaglio. Lisosomi Organuli generati dal Golgi e restano all’interno della cellula per svolgere funzioni di degradazione. → scoperti da Christian de Duve (liberazione fosfatasi acida all’interno della cellula dopo congelamenti-scongelamenti ripetuti) Quantità dipende dall’attività della cellula. Dimensione variabile 0.2-0.5-1 µm. Più di 50 enzimi digestivi diversi (idrolasi Acide) o Nucleasi, proteasi, fosfatasi, glicosidasi, lipasi, solfatasi, fosfolipasi. pH 4.5-5 pompa protonica per il mantenimento del pH Come si generano i lisosomi Vescicole dal Golgi che hanno come marcatore il mannosio 6-fosfato. necessità che si fondano con elementi da degradare formazione di un endosoma precoce con pompe protoniche endosoma tardivo (più all’interno nel citoplasma) fusione con vescicole idrolasiche formazione lisosoma maturo corpo multivescicolare: endosoma in cui per ripetuta invaginazione della membrana si creano microvescicole contenute nell’endosoma stesso. esosomi: microvescicole con mediatori che portano segnali alla cellula (implicate in condizioni patologiche) Il ruolo dei Lisosomi funzione di gestione e degradazione del materiale o scopo nutritivo o scopo di difesa lisosomi cellule cute altamente specializzate (melanina, funzione di protezione dai raggi UV) Tre eccezioni dove i lisosomi riversano materiale all’esterno della cellula: osteoclasti spermatozoo durante la fecondazione (acrosoma) fase di impianto o annidamento dell’embrione Endocitosi la membrana cellulare si invagina internalizzando materiale che si trova contenuto in vescicole che entrano nella cellula e poi vanno in contro a modificazioni mediata da claratina: rivestimento fatto di claratina della membrana che si forma. Selezione specifica del carico della vescicola. Recettori – proteine transmembrana con dominio extracellulare (legano la claratina sul dominio intracellulare + adaptina) Formazione della fossetta rivestita da claratina. Dinamina taglia la vescicola. Adaptina e Claratina vengono riutilizzate. Es. endocitosi LDL pinocitosi: vescicole per invaginazione di membrana in modo aspecifico. Macro-pinocitosi (maggiore 200nm) Micro-pinocitosi (sotto i 100nm) Presenza di particolari proteine (caveoline/ flottina) Cellule attive in pinocitosi: o endoteliali vasi o muscolari lisce o adipociti o fibroblasti fagocitosi: internalizzo oggetti di grandi dimensioni. Formazione del fagosoma → fagolisosoma Emissione pseudopodi (fondamentale citoscheletro) + sfrutta la fluidità della membrana. Autofagia: eliminazione materiale già presente nella cellula. Va messo in una vescicola l’elemento da degradare (donatore di membrana). Autofagosoma Autofagolisosoma Esocitosi La superficie della vescicola si fonde con la membrana plasmatica e rilascia materiale all’esterno. Ne esistono due tipi: Costitutiva: secrezioni rivestite da COP no stimoli precisi e in continuità da parte delle cellule che lo utilizzano. (fibroblasti, plasmacellule, fegato…) Regolata: vescicole rivestite da claratina, regolata da stimoli (es. pancreas) Transcitosi Soprattutto cellule intestinali. A livello delle giunzioni cellulari. Viaggia attraverso cellule vicine. Perossisomi Organelli rivestiti da membrana piuttosto eterogenei. Contengono numerosi enzimi per attività metaboliche, enzimatiche, di detossificazione. Catalasi: enzima più importante, circa 40%, disattiva l’acqua ossigenata tossica per la cellula. Oltre cinquanta tipi di perossisomi. Matrice granulare amorfa con contenuto enzimatico Nucleoide, struttura paracristallina (non umana) Forma variabile (circa un micrometro di diametro) Funzioni Catalasi disattiva l’acqua ossigenata Reazioni di detossificazione fegato e rene Attività di metabolismo (sintesi colesterolo, acidi grassi, acidi biliari, aminoacidi, metabolismo purine) Detossificano Rimozione radicali liberi e ROS Importanti anche al livello del sistema nervoso Biogenesi Origine da una parte specifica del RER (reticolo Perossisomiale) proteine dette PEX3P o perossine. Vescicole si fondono tra loro e poi importano proteine sintetizzate nei poliribosomi liberi. Possibilità di creare perossisomi figli da un perossisoma maturo o di staccarsi anche dai mitocondri per gemmazione. Citoscheletro Costituite do proteine con strutture filamentose o tubulari non rivestite da membrana. È dinamico (coinvolto in mitosi e citochinesi). Binari per il traffico vescicolare, forza a giunzioni cellulari e adesione tra cellule adiacenti. Eventuale movimento (fibroblasti, macrofagi e leucociti), flagello degli spermatozoi e contrazioni muscolari. Prolungamenti neuroni. Cellule tumoralimodifiche citoscheletro. Suddivisione: Microfilamenti (5-7 nm) Filamento di actina formato da subunità dette monomeri di actina globulare = due strutture a filo di perle avvolte su se stesse. (microvili e trasporto) Filamenti intermedi (10-12 nm) Polimerizzazione subunità proteiche (corda) (impalcatura e giunzioni) Microtubuli (25 nm) Protofilamenti formati da dimeri di tubulina α e β. (centrosomi, trasporto, divisione mitotica) Staticità e dinamicità Statico = il filamento non si allunga e non si accorcia Dinamico = il filamento si può allungare e accorciare. Filamenti intermedi sono sempre statici; microfilamenti e microtubuli possono essere sia statici che dinamici. Dipende sempre dall’attività della cellula NB: tutti gli elementi del citoscheletro possono interagire con gli altri organelli presenti all’interno della cellula Microfilamenti Forma grazie a polimerizzazione di subunità globulari. Estremità + Estremità – Diversa capacità di accorciarsi ed allungarsi, i monomeri stessi e di actina sono polarizzati. Processo detto Treadmill, continuo ad aggiungere e a togliere ma la lunghezza resta uguale. Posso dimostrare che le due estremità sono diverse? Grazie alle teste della miosina che nelle fibre muscolari non si attaccano a caso alla miosina o Pointed end (-) o Barbed end (+) Fibroblasto filamenti di actina dinamici la cellula tende a migrare e a modificare il suo citoscheletro Cellula epiteliale con microvili actina statica Cellule in mitosi strozzatura fatta da filamento di actina. Tutte le cellule possiedono actina ma ci sono isoforme diversamente espresse a seconda del genotipo della cellula (α (muscolare), β,γ (ubiquitarie)). Varianti di sequenze amminoacidiche. Actin binding proteins proteine che fermano l’allungamento. Formano Fascina (a fasci paralleli) o Filamina (a rete) Lamellopodi (a rete) Filopodi (tozzi e appiattiti) Chilopodi (filamenti di actina paralleli) Stress fibers (fasci di filamenti di actina evidenti) Actina corticale tipica delle cellule epiteliali, la perdono in condizioni patologiche Invadopodi (tipiche delle cellule tumorali per invadere i tessuti sottostanti) Alcune binding proteins formano un CAP su un’estremità del filamento di actina si chiamano CAP Z proteins (sarcomero muscolo striato scheletrico). Filamenti intermedi Strutture forti dipende anche da come i singoli monomeri si assemblano. 1. Due monomeri si aggregano in modo antiparallelo e formano un dimero 2. Due dimeri formano un tetramero 3. Più tetrameri si associano testa-coda = Protofilamenti 4. Formazione di protofibrille Proprietà Non polarizzati Stabili Forti Specifiche per ogni cellula Funzione Stabilità meccanica Giunzioni Mantenimento posizione nucleo e trascrizione cromatina Localizzazione Cellule epiteliali: cheratine o citocheratine Muscolari: desmina Astrociti: GFAP Neuroni: proteine dei neurofilamenti Cellule mesenchimali: vimentina Lamina nucleare: lamine ubiquitarie Citoscheletro e giunzioni I componenti del citoscheletro supportano le proteine transmembrana delle giunzioni Actina: giunzioni occludenti e aderenti Filamenti intermedi: desmosomi ed emidesmosomi Cheratine Cellule epiteliali rafforzano desmosomi e emidesmosomi. Cute e zona superficiale epidermide= cellule andate in contro a cheratinizzazione RNA, Ribosomi, ioni calcio e magnesio Conformazione mitocondrio in base a stadio e funzione Conformazione ortodossa (riposo) Conformazione condensata (attiva) Origine dei mitocondri Organelli semiautonomi o Maggior parte proteine sintetizzate nel DNA Capacità di replicarsi La maggior parte di origine materna (tranne piccole eccezioni) quelli dello spermatozoo eliminati per autofagia. Divisione per segmentazione con strozzatura Fusione e fissione Possibilità di fondersi e generare mitocondri molto grandi o che uno solo si divida => grande plasticità Dipendono da: Fusione: mitofusine (membrana esterna) e Opa 1 (membrane interne) Fissione Dpr 1 Durante il ciclo cellulare Fase G1 mitocondri di varia morfologia Tra fase G1 e S i mitocondri si fondono e si allungano Fase G2 mitocondri che vanno in contro a fissione divisione due cellule figlie Relazione mitocondri – REL Si possono associare parti di membrane che appartengono al REL MAMs Permettono: Scambio ioni calcio Metabolismo lipidi Coinvolgimento in meccanismi di autofagia Biogenesi dei mitocondri Ipotesi autogena Teoria endosimbiotica Altre funzioni dei mitocondri Metabolismo lipidi e fosfolipidi Sintesi ormoni steroidei Accumulo cationi Produzione di calore Apoptosi citocromo C marcatore di apoptosi Nucleo Organello più grande nelle cellule DNA Doppia membrana o Cisterna perinucleare Nucleolo Non tutte le cellule hanno una forma del nucleo regolare (leucociti, spermatozoo, plasmacellule) Tener presente che: o Non ha la stessa forma in tutte le cellule o Non c’è durante tutte le fasi del ciclo cellulare o Manca in alcune cellule o Possono essere presenti più nuclei in una cellula Indice nucleoplasmatico costante Involucro nucleare e pori nucleari Nel nucleo vi sono Cromatina e nucleolo (organulo non rivestito da membrana). L’involucro nucleare si interrompe con i pori nucleari (complesso del poro) Cisterna perinucleare in continuità con il RER Eucromatina o eterocromatina Misure del nucleo o Spessore membrane 6 nm o Spaio perinucleare 15-30 nm o Lamina nucleare 25 nm o Diametro dei pori 125 nm Composizione o 85% proteine o 15% acidi nucleici o 1% lipidi o Elementi del citoscheletro Complesso del poro Cromatina in fase dispersa in prossimità del poro materiale elettrondenso (proteine che regolano il passaggio sostanze) 8 subunità proteiche (parte citoplasmatica e parte interna) 8 subunità colonnari 8 proteine di ancoraggio 8 subunità anulari Filamenti proteici verso il citoplasma Strutture a canestro che portano all’interno del nucleo Trasporto proteine attraverso i pori nucleari Trasporto attivo (idrolisi GTP) Recettori Fibrille citosoliche Ingresso e uscita macromolecole fondamentali Proteine che devono entrare NLS importine Esportazione sequenze NES Lamina nucleare Adesa alla membrana nucleare grazie a Emerine. Do nove ci sono i pori nucleari. Forma e supporto al nucleo. Modifiche lamine nelle fasi del ciclo cellulare: Mitosi proteine lamina nucleare fosforilate Telofase lamine defosforilate Malattie dovute a modifiche delle lamine (laminopatie muscolari, lipodistrofie, malattie progerioidi) Nucleolo Interno del nucleo, non rivestito da membrana, visibile durante la vita della cellula tranne mitosi. Aspetto granulare precursore subunità ribosomi Basofilo con diverse componenti: Cromatina intranucleolare Cromatina perinucleare Centri fibrillari Parte granulare Modifiche nucleo durante ciclo cellulare Interfase cromosomi non visibili e DNA non spiralizzato Profase iniziano ad essere visibili cromosomi Prometafase involucro nucleare frammentato = cromosomi liberati Metafase cromosomi che si dispongono sul lato equatoriale della cellula + fuso mitotico o Microtubuli liberi o astrali o Microtubuli del cinetocore o Microtubuli polari Anafase cromosomi tirati verso i poli opposti e i poli opposti si allontanano Telofase riassemblamento del nucleo e despiralizzazione cromosomi Citochinesi divisione in due cellule figlie