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LA MALATTIA DI HUNTINGTON (Capitolo 8)
Malattia neurodegenerativa, genetica, autosomica dominante. È molto rara, in Italia ha una prevalenza di circa 11/100.00.
La malattia è causata da una mutazione del DNA, in un punto preciso: il gene IT15 sul cromosoma 4. In questo punto una piccola parte del codice genetico (chiamata CAG ) viene ripetuta troppe volte. Questa ripetizione eccessiva fa si che il corpo produca una proteina difettosa e “velenosa” (huntingtina mutata = mHTT ), che finisce per danneggiare ed uccidere le cellule del cervello. Maggiore è il numero delle triplette CAG (citosina-adenina-guanina), più precoce è l’esordio.
Di base la proteina HTT è fondamentale per lo sviluppo delle sinapsi nel cervello.
È sufficiente una sola copia del gene patologico, trasmesso da uno dei due genitori, per ereditare la malattia. Ciò significa che, se un genitore è malato, la probabilità di ereditare il gene della HD è del 50%.
Il processo neurodegenerativo interessa inizialmente in neuroni dello striato (putamen e caudato) ma, con il progredire della malattia, si estende ad altre aree del cervello.
Essa causa un’atrofia diffusa del caudato e del putamen, e in misura minore del globo pallido e del nucleo accubens. Altre strutture colpite sono la substantia nigra, la corteccia cerebellare, l’ippocampo, il cervelletto, parti dell’ipotalamo e del talamo.
ESORDIO:
insidioso, con segni quasi impercettibili, si hanno lievi alterazioni della personalità e dell’umore, episodi di dimenticanza, impaccio motorio, movimenti delle dita delle mani e dei piedi.
Avviene circa tra i 30 e i 50 anni, nel 5% dei casi i primi sintomi si manifestano già nell’infanzia e nell’adolescenza (HD giovanile), vi sono forme tardive molto rare dopo i 60 anni.
Molti fattori influiscono sull’esordio: alcolismo, tossicodipendenza, tabagismo e abitudini alimentari.
Quando l’HD insorge in età adulta, tra i 20 e i 50 anni, si manifestano: disordini del movimento – ipercinesie, decadimento cognitivo progressivo e manifestazioni psichiatriche. Si individuano due momenti:
- FASE PRECLINICA: periodo pre sintomatico: - assenza di sintomi clinici - periodo prodromico: - modificazioni della personalità, della sfera cognitiva.
- FASE CLINICA: segna l’inizio conclamato della malattia, in cui i disturbi motori e cognitivi sono evidenti. Nella fase più avanzata della malattia i sintomi cognitivi prevalgono sui disturbi del movimento.
Il 60% dei casi di HD esordisce con un sintomo motorio, il 23% con sintomo cognitivo o psichiatrico.
Nella forma giovanile sono presenti epilessie, deficit cerebellari, disturbi dell’apprendimento, autismo e spasticità.
SINTOMI COMPORTAMENTALI E PSICHIATRICI:
Le modificazioni della personalità sono i sintomi più frequenti, seguiti da disturbi del tono dell’umore. Si manifestano irritabilità e aggressività problematici per i caregiver.
L’apatia è parte integrante del cambiamento della personalità. Si manifesta con perdita di motivazione, iniziativa e spontaneità, ritiro sociale, non curanza dell’igiene e dell’aspetto. Può sfociare in depressione
(48%) con assunzione di farmaci antipsicotici e benzodiazepine. è fondamentale tener conto della possibilità di suicidi (4/6 volte maggiore rispetto alla popolazione generale).
Possono manifestarsi anche disturbi d’ansia. Tra questi troviamo il DOC (incidenza del 15%-50%) ma raramente si presenta in fase prodromica.
Le psicosi sono molto rare (prevalenza inferiore del 5%) e possono essere di tipo affettivo o schizofrenico, solitamente insorgono tardivamente.
Possono presentarsi disturbi da abuso di sostanze, disturbi della sfera alimentare, disturbi della sfera sessuale.
SINTOMI:
- Corea : movimenti involontari, rapidi e aritmetici, caratterizzati da scatti improvvisi, che interessano soprattutto gli arti superiori (fase ipercinetica). I sintomi coreici sono seguiti da difficoltà di deambulazione, perdita di equilibrio, rigidità, aprassia, deficit di coordinazione degli arti superiori ed arti inferiori, (fase ipocinetica).
- Disturbi cognitivi e psichiatrici : compromissione delle funzioni esecutive (problem solving, memoria di lavoro) ed attentive, sintomi psico-comportamentali in cui predominano alterazioni della personalità e delle condotte sociali interpersonali. Deficit nel riconoscimento delle emozioni e nella teoria della mente, dovuti da anomalie funzionali del circuito dell’amigdala.
- Irritabilità
- Depressione
- Ossessione
- Paranoia
- Psicosi
- Disartria
- Disfagia
- Anosoagnosia
DIAGNOSI:
positività del test genetico o anamnesi familiare positiva, indicatori genetici (movimenti ipercinetici con o in assenza di sintomi psichiatrici/cognitivi).
La RM è utile per rilevare l’atrofia del caudato che può essere rilevato anche prima della comparsa dei sintomi clinici.
La PET e la RM sono utili per rilevare anomalie metaboliche a livello dello striato e della sostanza bianca.
VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA:
- Prove di fluenza verbale e compiti attentivo - esecutivi (Digit Symbol Test e il Test di Stroop).
- Strumenti di screening specifici come: UHDRS , che comprende 4 sezioni: disturbi motori, profilo cognitivo, alterazioni comportamentali e disabilità funzionale.
- Movimenti involontari mioclonici.
La diagnosi precoce è difficile perché la malattia ha la stessa sintomatologia di un ictus: atassia cerebellare, compromissione visiva corticale, deficit acuti (afasia).
Sulla base dell’evoluzione dei sintomi clinici:
- Fase precoce o prodromica modificazioni comportamentali, paura immotivata, adinamia, cefalea, vertigini. Compromissione delle funzioni cognitive e demenza, alterazione del sonno, disturbi della memoria.
- Stadio intermedio tratti parkinsoniani, distonia, spasticità e atassia cerebellare.
- Stadio avanzato scosse miocloniche (date da stimoli uditivi e tattili) poi spontanee.
La durata media della malattia è di 4 mesi, ma ci sono casi atipici con decorso più lungo ½ anni. Ciò dipende dalla variazione genotipica del tipo di proteina depositata nel cervello, per cui la sCJD è suddivisa in 6 sottotipi:
- Tre genotipi: MM, MV, VV.
- Due tipi di proteina prionica: tipo 1 e tipo 2.
La forma MM1 è la più frequente, l’età di esordio è di 66 anni.
La VV1 è la più rara e ha esordio più precoce.
La Risonanza Magnetica mostra un aumento di segnale nel caudato, putamen e/o corteccia. Al contrario delle altre forme di demenza non si osservano alterazioni ippocampali (fondamentale per fare diagnosi differenziale con altre patologie!).
VARIANTE DELLA MALTTIA DI CJD
vCJD famosa per essere legata al fenomeno della “mucca pazza”. A differenza della forma sporadica (che è un errore causato dall’interno), la variante è una zoonosi, cioè una malattia trasmessa dagli animali all’uomo. È causata dall’esposizione (mangiando carne infetta) al prione della BSE (Encefalopatia Spongiforme Bovina).
Colpisce persone molto giovani (media 30 anni) rispetto alla forma sporadica che colpisce gli anziani. L’incubazione è molto lunga (circa 15 anni tra quando si mangia la carne infetta e quando si manifesta la malattia). Una volta comparsi i sintomi, la sopravvivenza media è di 14 mesi (un po’ più lunga della forma sporadica che ne dura circa 4-6).
PROGRESSIONE:
- Fase iniziale (primi 6 mesi): sintomi psichiatrici come depressione, ansia, isolamento sociale. Nella forma sporadica la demenza è immediata, qui arrivano prima i disturbi dell’umore.
- Fase neurologica (dopo i 6 mesi): Atassia – difficoltà a coordinare i movimenti e a camminare Movimenti involontari – Distonia, corea e mioclono (scosse) Compromissione cognitiva – declino delle funzioni mentali
- Fase finale : perdita totale di autonomia e morte (spesso per infezioni polmonari).
DIAGNOSI:
- SEGNO DEL PULVINAR: nella risonanza magnetica (sequenze FLAIR/DWI), si vede un segnale molto brillante nel talamo posteriore (Pulvinar), questo è presente nel 90% dei casi di variante, assente nella forma sporadica.
LA DEMENZA DA HIV/AIDS l’AIDS è la fase avanzata dell’infezione del virus HIV
HAND è una categoria generale che raccoglie tutti i disturbi mentali causati dal virus HIV. Non tutti i pazienti con HIV hanno la demenza, ci sono tre livelli di gravità:
- ANI (Disturbo neuro cognitivo Asintomatico)
- Il paziente sembra normale nella vita di tutti giorni,
- Se viene sottoposto a test di memoria o logica i risultati sono bassi, ma lui non si accorge di nulla e vive la vita senza problemi.
- MND (Disturbo cognitivo lieve)
- il paziente ha piccoli fastidi,
- i test sono peggiori rispetto all’ANI e il paziente sente più fatica a gestire situazioni complesse (come la gestione del denaro, ricordarsi gli appuntamenti), ma riesce a cavarsela quasi sempre da solo.
- HIV-D (Demenza associata ad HIV) – demenza sottocorticale
- la forma è grave,
- i deficit sono pesanti. Il paziente perde l’autonomia: non riesce a gestire la vita quotidiana a causa di problemi di memoria, motori e di rallentamento mentale. Deficit della memoria con difficoltà del recupero delle informazioni, rallentamento psichico, difficoltà a manipolare conoscenze. Molto frequente APATIA, INERZIA E IRRITABILITA’. Disturbi della marcia, talvolta parkinsonismo.
ZONE COLPITE VISIBILI CON LA MRI (neuroimaging):
- Parte sottocorticale (gangli della base) avendo così un rallentamento psicomotorio. Atrofia e anomalie di segnale nella sostanza bianca relative all’accumulo di acqua (e non demielizzazione) dovuta dall’infiammazione causata dal virus.
I 4 sottotipi in cui la demenza si presenta:
- SUBACUTA PROGRESSIVA: il paziente non si cura e peggiora velocemente (come negli anni ’80)
- CRONICA ATTIVA: il paziente prende le medicine ma male, o il virus è troppo forte, quindi continua a peggiorare lentamente.
- CRONICA INATTIVA: il paziente si cura, il virus si ferma, il danno resta ma non peggiora più. E’ stabile.
- REVERSIBILE: il caso migliore, il paziente inizia la terapia e i problemi al cervello migliorano o spariscono.
DIAGNOSI E VALUTAZIONE
Si utilizza la IHDS (International HIV Dementia Scale) che valuta:
- Velocità motoria,
- Velocità psicomotoria,
- Rievocazione mnemonica.
Le manifestazioni tardive a livello encefalico includono: encefalomielite progressiva e encefalopatia di Lyme. La prima è la condizione più comune di Europa, caratterizzata da:
- Paraparesi spastica
- Atassia
- Compromissione cognitiva
- Neuropatia a carico dei nervi cranici
L’encefalopatia di Lyme causa soprattutto deficit di memoria e concentrazione, mesi o anni dopo gli stadi iniziali della malattia. Si associano affaticamento, disturbi del sonno e altri sintomi depressivi.
SINDROME POST-LYME (MALATTIA DI LYME CRONICA)
Molti pazienti anche dopo le cure continuano a sentirsi stanchi irritabili e con nebbia mentale (difficoltà a trovare le parole e concentrarsi).
- GRUPPO A = Oggettivo = i test neuropsicologici confermano i deficit e il liquido spinale (liquor) alterato. È una forma tardiva reale.
- GRUPPO B = Soggettivo = il paziente si sente male, ma i livelli del liquor sono normali. Qui la diagnosi è più incerta e controversa.
LE DEMENZE TOSSICHE (Capitolo 10)
Molte sostanze tossiche provocano un’encefalopatia transitoria, tuttavia un certo numero di queste può causare deterioramento cognitivo riducendo la riserva cognitiva. Uno studio ha mostrato una forte evidenza che la carenza di vitamina D si associa ad un aumento di rischio di demenza.
La principale sostanza tossica legata all’insorgere della demenza e l’alcool consumato in quantità elevate per un lungo periodo di tempo, ma vi sono anche farmaci nonché il monossido di carbonio.
DEMENZA ALCOLICA
La sindrome meglio documentata, causata dal consumo di alcolici, è la sindrome di Wernicke – Korsakoff, che generalmente colpisce persone di mezza età che hanno consumato alcolici in eccesso per 20-30 anni e nel contempo hanno avuto una cattiva alimentazione con carenza di una vitamina del gruppo B, la tiamina.
Molti etilisti non manifestano la sindrome amnestica probabilmente perché mantengono una dieta adeguata, ma in età avanzata mostrano segni di progressivo declino cognitivo generalizzato --> demenza alcolica. L’abuso di alcolici è particolarmente evidente nei casi di esordio precoce di demenza (prima dei 65 anni).
Negli anziani il rischio di malattia di Alzheimer (AD) aumenta, è cruciale la diagnosi differenziale tra quest’ultima e la demenza alcolica in colore che hanno abusato di alcolici per tutta la vita.
I pazienti con “probabile demenza associata all’alcol” (ARD), sono spesso maschi, o persone non sposate e sole senza supporto di familiari/amici.
L’alcol causa la demenza in vari modi:
- L’alcol è un prodotto metabolico, l’acetaldeide, hanno effetti tossici a lungo termine sul cervello. Il consumo eccessivo di alcolici porta ad un danno epatico che provoca alterazioni del metabolismo. La produzione di ammonio da parte del fegato causa danno cerebrale, provando una condizione nota come encefalopatia epatica.
- L’abuso di alcol è un importante fattore di rischio vascolare. Conduce a diabete, ipertensione arteriosa, infarto al miocardio e ictus. Spesso di tratta di fumatori. Fumo e ipertensione sono fattori di rischio anche per la demenza.
- Atrofia a livello delle regioni emisferiche anteriori e del cervelletto con dilatazione ventricolare.
I pazienti con demenza alcolica spesso presentano:
- Modificazioni di personalità,
- Perdita di cognizione sociale,
- Apatia,
- Incapacità di giudizio e critica,
- Mostrano scarsa igiene personale e ridotte relazioni sociali.
Diagnosi differenziale tra AD e ARD
funzione ARD AD LINGUAGGIO Preservato (criterio diagnostico) Compromesso precocemente MEMORIA DI RICONOSCIMENTO Migliore (deficit di recupero) Gravemente compromessa (deficit di codifica) FUNZIONI ESECUTIVE Molto scarse (profilo frontale) Compromesse più tardi VISUO-SPAZIALE Molto compromessa Compromessa con la progressione CONOSCENZE SEMANTICHE Ben mantenute Tendono a perdersi
L’astinenza da alcol può consentire un miglioramento delle funzioni cognitive in relazione con l’età. Un soggetto giovane riesce a recuperare relativamente i sintomi cognitivi, mentre è poco verosimile che i soggetti più anziani migliorino, specie se i disturbi cognitivi configurano già un quadro di demenza.
INTOSSICAZIONE DA MONOSSIDO DI CARBONIO
- Disorientamento
- Cefalea
- Tachicardia
- Vertigini
- Senso di mancamento
- Sonnolenza
- Deficit di attenzione da lievi a moderati
- Deficit di elaborazione di informazioni
- Disturbi di memoria
- Deficit delle funzioni esecutive
Oltre ai deficit tipici della demenza, possono essere presenti altri segni neurologici gravi:
- Cecità corticale
- Paralisi
- Parkinsonismo
- Incontinenza
Il ruolo del Polo Temporale (La nuova frontiera)
Esiste una zona, il Polo Temporale, che è diventata fondamentale negli studi recenti. È questa l'area che ci permette di dare un nome agli oggetti e, soprattutto, di capirne il significato (comprensione lessicale). Se questa zona si rovina, non perdi solo la parola, perdi proprio il concetto di cosa sia quell'oggetto.
Con il passare del tempo, la macchia d'olio si allarga e compaiono altri problemi:
- Sintomi Comportamentali: Se il danno arriva alla parte frontale (quella che controlla i freni inibitori), il paziente può cambiare personalità, diventando apatico o socialmente inappropriato.
- La Sindrome di Klüver-Bucy: Questa è molto specifica. Se la degenerazione colpisce l'amigdala da entrambi i lati (comune nella variante semantica), il paziente perde la paura, inizia a portare tutto alla bocca (iperoralità) e mostra un aumento spropositato del desiderio sessuale.
- Problemi Motori: A volte l'afasia è solo l'inizio di malattie più grandi che colpiscono il movimento, come la SLA (malattia del motoneurone) o la Degenerazione Cortico-Basale.
Le varianti
- Se il paziente fa fatica a parlare e sbaglia la grammatica, ma capisce le singole parole: è la variante non fluente. Qui il paziente fa una fatica enorme a tirare fuori le parole. È come se la "macchina della grammatica" si fosse rotta. Le frasi diventano cortissime (agrammatismo) e l'eloquio è faticoso.
- Se il paziente parla bene ma non sa più cosa significano le parole (es. "Cos'è un cane?"): è la variante semantica (che assomiglia più a una agnosia, cioè un non-riconoscere). Qui il paziente parla benissimo, in modo fluido, ma le sue parole sono "vuote". Ha perso il magazzino dei significati. Non capisce più le parole e non sa più dare un nome agli oggetti. È un disturbo della conoscenza.
- Se il paziente fa lunghe pause perché non trova le parole e non riesce a ripetere le frasi: è la variante logopedica (legata a un problema di memoria fonologica). Questa è stata l'ultima a essere scoperta (nel 2004). "Logopedica" significa letteralmente "povertà di parole". Il paziente non ha problemi a muovere la bocca, ma si ferma continuamente perché non trova i termini. È come se avesse un problema di "memoria di lavoro" del linguaggio: non riesce a tenere a mente la frase abbastanza a lungo per finirla o ripeterla.
APP NON FLUENTE AGRAMMATICA
Dati Epidemiologici e Clinici (Identikit del paziente)
- Età di esordio: Si manifesta prevalentemente in età presenile, ovvero tra i 50 e i 65 anni. È una delle forme più comuni di demenza a esordio precoce.
- Genere: Il rischio è analogo nei due sessi (non c'è prevalenza maschile o femminile).
- Sintomo cardine: Il disturbo dell'eloquio spontaneo. Il paziente non "perde le parole", ma perde la capacità di "costruirle" e "montarle".
L'elemento distintivo è la combinazione di due problemi:
- Aprassia dell'eloquio (AOS): È un deficit di pianificazione motoria. Il cervello non sa più come muovere labbra e lingua in sequenza. o L'eloquio è ipofluente (poche parole al minuto), faticoso, esitante e pieno di distorsioni fonetiche.
o Diagnosi differenziale : Va distinta dalla disartria (che è una debolezza dei muscoli) e dall' anartria (che è la perdita totale del movimento). Qui il movimento c'è, ma è scoordinato.
- Agrammatismo: Il linguaggio diventa "telegrafico". o Morfologia: Errori flessionali (es. sbaglia le desinenze dei nomi o dei verbi). o Verbi vs Nomi: Le difficoltà sono molto più marcate per i verbi (classe grammaticale d'azione) rispetto ai nomi. o Sintassi: Il paziente omette i "funtori liberi" (articoli, preposizioni) e usa i verbi all'infinito.
- Comprensione: È conservata per le parole singole e per le frasi semplici. Crolla solo con la sintassi complessa (es. frasi passive o relative incassate come "Il ragazzo che è stato chiamato dal nonno è partito" ).
Localizzazione Anatomica e Neuropatologia
- Giro frontale inferiore: Porzione opercolare e triangolare (Area di Broca).
- Aree motorie: Area supplementare motoria e premotoria.
- Insula: Spesso colpita precocemente.
Non c'è una causa sola. La più frequente è una taupatia (accumulo di proteina Tau), legata a:
- CBD (Degenerazione Cortico-Basale).
- PSP (Paralisi Sopranucleare Progressiva).
- Ma può anche essere dovuta a una malattia dei corpi di Lewy o a corpi di Pick.
A volte il quadro è più specifico:
Aprassia dell'eloquio progressiva: Il paziente ha solo il problema motorio, la grammatica è perfetta. Qui l'atrofia è più "alta", nella corteccia premotoria laterale e nell'area supplementare motoria. In questo caso, la scrittura è conservata. Quindi la grammatica è perfetta, ma è solo la bocca a non muoversi bene. In questo caso la scrittura rimane perfetta perché il problema è solo nel "motore" del parlato.
Sindrome Opercolare: È una forma rara che porta al mutismo. Il segno clinico tipico è la dissociazione automatico-volontaria: il paziente non muove la bocca a comando (es. "fai un sorriso"), ma la muove per funzioni automatiche (es. mangiare, sbadigliare). Quindi è una forma estrema dove il paziente può diventare del tutto muto. La cosa curiosa è che esiste una "dissociazione": il paziente magari non riesce a muovere la lingua se glielo chiedi (volontario), ma la muove benissimo se deve sbadigliare o mangiare (automatico).
APP VARIANTE SEMANTICA
L’elemento caratterizzante la variante semantica dell’APP è il selettivo e progressivo impoverimento del magazzino delle conoscenze. Si osserva pertanto non esattamente un disturbo di linguaggio ma piuttosto una degradazione delle conoscenze concettuali, Non andrebbe quindi considerata propriamente un’afasia, quanto un deficit di memoria semantica.
L’anomia è la prima manifestazione della demenza semantica; essendo generata da una degradazione concettuale si osserva in tutte le modalità di presentazione dello stimolo e in tutte le modalità di risposta, oltre che nell’eloquio spontaneo.
- Lettura e Scrittura: Mostrano lo stesso problema, con errori basati sul suono delle parole (errori fonologici).
Questa variante è legata a una distribuzione anomala delle lesioni tipiche dell'Alzheimer.
- Localizzazione: L'atrofia colpisce le regioni perisilviane posteriori sinistre, in particolare il lobo parietale inferiore (giro angolare e sopra marginale) e la parte posteriore del lobo temporale.
- L'Ippocampo: Essendo una forma di Alzheimer, l'ippocampo può essere coinvolto, ma nelle fasi iniziali la memoria degli eventi (episodica) è molto più preservata rispetto a un paziente Alzheimer tipico.
Il tuo file sottolinea un punto molto amato dai professori: la definizione di "afasia logopedica" è spesso una diagnosi di esclusione.
Se un paziente non è chiaramente "non-fluente" (agrammatico) e non è chiaramente "semantico" (senza significati), finisce spesso nel calderone della logopedia. Per questo motivo, oggi si parla anche di:
- Forme miste : dove convivono problemi grammaticali e di comprensione.
- Sotto distinzioni : basate su quanto è grave il problema della ripetizione.
SORDITA’ VERBALE ASSOCIATA A PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA
Il paziente sente perfettamente i suoni (non è sordo), ma quando qualcuno gli parla, è come se sentisse una lingua straniera sconosciuta.
- Il paradosso: Se gli scrivi la stessa frase su un foglio, lui la capisce perfettamente (comprensione scritta conservata).
- Il problema: Il cervello non riesce più a "tradurre" i suoni delle parole nel loro significato. È un deficit che riguarda solo il canale uditivo.
Nelle afasie che abbiamo visto prima (come la semantica), il paziente perde il significato dell'oggetto in generale. Qui invece:
- La decodifica dei suoni (capire che è un suono umano) è okay.
- Il significato dell'oggetto nella mente è ancora lì.
- È solo il "ponte" tra l'orecchio e il significato che è crollato.
Caso di Otsuki (1998): Il paziente ha avuto una sordità verbale che è peggiorata per 9 anni. L'atrofia era localizzata nel Giro Temporale Superiore. Questa è l'area fondamentale per elaborare i suoni del linguaggio.
Caso di Izuka (2007): Qui la situazione era più complessa. Il paziente aveva:
- Sordità verbale: (non capiva il parlato).
- Anartria pura: (non riusciva più a produrre i movimenti per parlare).
- Anatomia: L'atrofia colpiva sia la parte superiore del lobo temporale (per l'ascolto) sia la parte inferiore del giro precentrale (per il movimento della bocca). Gli autori hanno collegato questo quadro alla Demenza Fronto-Temporale.
GENETICA E NEUROPATOLOGIA DELLE APP
Circa un terzo dei pazienti con demenza fronto-temporale presenta una chiara familiarità; in circa il 10% dei casi la trasmissione è autosomica dominante.
Circa un terzo dei pazienti con demenza fronto-temporale presenta una chiara familiarità; in circa il 10% dei casi la trasmissione è autosomica dominante. La familiarità è più frequente nella variabile non fluente della APP, dove sono state documentate sia la mutazione del gene per le progranuline (PGRNo GRN) sul cromosoma 17 che del gene che codifica la MAPT (MicrotubuleAssociated Protein Tau) e l’espansione del C9orf72 (Chromosome 9 open Reading Frame 72)
Le mutazioni sono documentate soprattutto nelle forme in cui il disturbo del linguaggio è associato a manifestazioni comportamentali.
La familiarità è meno frequente nella demenza semantica. I casi familiari possono essere ricondotti alla mutazione del gene che codifica la MAPT e all’espansione del C9orf72 o a mutazione del gene TARDBP (TAR DNA-Binding Protein) che codifica la proteina TDP-43 (DNA-Binding Protein 43).
Nonostante la variante logopedica sia riconducibile nella maggior parte dei casi a patologia alzheimeriana, non si rivela in questa forma la mutazione del gene che codifica l’APOE e4 con la stessa frequenza che si riscontra nella malattia di Alzheimer.
L’espressione neuropatologica nelle varie forme di afasia primaria è rappresentata dall’accumulo intracellulare di proteine patologiche codificate da geni che hanno subito una mutazione, anche se in non tutte le afasie primarie la mutazione è identificabile. L’accumulo di proteina patologica potrebbe essere alla base della destabilizzazione del citoscheletro delle cellule neurali che innesca il processo neurodegenerativo.
QUADRI NEUROLOGICI ASSOCATI AD APP
Alcune afasie primarie si manifestano nell’ambito di quadri neurologici anche complessi. Ci riferiamo in particolare alle demenze fronto-temporali che possono associarsi a parkinsonismo o a malattia del motoneurone.
Nell’afasia logopenica, il quadro neurologico è generalmente conservato, come atteso, trattandosi di una variante della malattia di Alzheimer, in cui la manifestazione cognitiva rimane il sintomo prevalente, associandosi solo nelle fasi tardive a qualche manifestazione neurologica, quale un quadro comiziale, mioclono o parkinsonismo.
L’afasia è una componente relativamente comune della degenerazione cortico-basale; nel 40% dei casi rappresenta il sintomo di esordio e comunque intercorre in oltre il 50% dei casi durante la storia clinica della malattia.
La variante afasica non fluente è quella di più frequente riscontro, con quadri che possono evolvere verso il mutismo.
In alcuni casi i disturbi di natura aprassica (apraxia of speech) prevalgono nettamente sui deficit afasici, ma è assai frequente la loro associazione. Il quadro aprassico include componenti ideative, ideomotorie e costruttive, difficilmente isolabili le une dalle altre.
LA DEMENZA POST-TRAUMATICA (Capitolo 12)
I traumi cranici sono un evento estremamente frequente. Molte persone non si rendono nemmeno conto che traumi meno gravi, come quelli che si verificano durante attività sportive, incidenti non rilevanti e così via, hanno comunque effetti negativi e comportano una riduzione della riserva cognitiva esponendo a patologie cerebrali a esordio tardivo.
I traumi cranici normalmente riguardano la popolazione giovane; tuttavia, gli anziani presentano un rischio ancor più elevato, e specie dopo i 65-70 anni si osserva un altro picco nell’incidenza.
I traumi cranici sono distinti in base alla gravità in: LIEVI, MODERATI, GRAVI.
Sulla base di alcuni indici clinici nella fase acuta, tra cui i principali sono la Glasgow Coma Scale (GCS), la durata del coma e dell’amnesia post-trauma.
I primi studi retrospettivi hanno suggerito che le persone con una storia di trauma cranico (TC) hanno un rischio aumentato di demenza rispetto a quelli senza storia di TC, con un rischio superiore per gli uomini rispetto alle donne.
l TC comporta deficit neuropsicologici significativi, soprattutto nel dominio di:
- Attenzione
- Funzionamento esecutivo
- Memoria
Questi deficit possono non migliorare nel tempo.
Le alterazioni tipiche dell'Alzheimer, come l'accumulo di placche amiloidi e grovigli di proteina Tau, vengono innescate o accelerate dall'evento traumatico, portando a un'insorgenza precoce dei sintomi cognitivi.
ENCEFALOPATIA TRAUMATICA CRONICA
I traumi cranici accumulati precocemente non sono eventi isolati, ma fattori di rischio che abbassano la soglia di tolleranza del sistema nervoso. Essi innescano processi neurodegenerativi a lungo termine che rientrano nello spettro dell'Encefalopatia Traumatica Cronica (ETC), manifestandosi clinicamente con quadri sovrapponibili alla malattia di Alzheimer o al Parkinson, a seconda delle aree cerebrali maggiormente colpite dal danno assonale e dai successivi depositi proteici.
In passato, i medici parlavano solo di Dementia Pugilistica (o "sindrome del pugile suonato"). Si pensava che solo chi riceveva colpi violentissimi e ripetuti sul ring potesse sviluppare una demenza simile all'Alzheimer. Oggi la prospettiva è cambiata radicalmente: l'ETC non è una malattia esclusiva del pugilato, ma può colpire chiunque subisca micro-traumi ripetuti (anche se non portano mai a svenimento o perdita di coscienza). Ora sappiamo che colpisce atleti professionisti e no, che hanno praticato sport da contatto sin dall’età giovanile, ma anche vittime di violenza domestica o soldati esposti a traumi da esplosione.
L'ETC si distingue dall'Alzheimer perché, pur usando la stessa 'colla tossica' (la proteina Tau), questa non si sparge ovunque, ma si accumula solo nei punti dove il cervello ha subito la massima pressione fisica: cioè nel fondo delle sue pieghe (solchi) e attorno ai piccoli vasi sanguigni.
TRAUMA CRANICO E MALATTIA DI ALZHEIMER
Il TC, come già accennato, accelererebbe l’insorgenza di AD in persone predisposte perché provoca una diminuzione della riserva cognitiva; la demenza, quindi, si evidenzierebbe clinicamente quando la perdita neuronale scende sotto una certa soglia.
Alcuni studi hanno mostrato che il TC si associa a un esordio precoce di AD e a una maggiore frequenza della stessa, e l’associazione è maggiore se ci è stata una perdita di coscienza di almeno 5 minuti.
PATOGENESI DELLA DEMENZA DOPO TRAUMA CRANICO
La causa principale di demenza sembrerebbe essere il danno assonale diffuso dopo TC.
Negli ultimi anni ha attirato l’interesse, in qualità di marcatore precoce di DAI, una proteina precursore dell’amiloide (APP). La gravità del DAI ha valore prognostico. Il DAI determina un’interruzione del trasporto assonale, che a sua volta causa un accumulo di proteine nell’assone, tra cui l’APP.
Alcuni studi hanno mostrato un accumulo di amiloide β negli assoni rigonfi subito dopo il TC, e la degenerazione assonale progressiva e l’accumulo di amiloide intra-assonale persistono per anni.
Un altro legame tra trauma e demenza è la rottura della 'barriera di protezione' del cervello (barriera ematoencefalica). Quando questa barriera si rompe a causa di un colpo, permette a sostanze tossiche del sangue di entrare nel cervello, scatenando un'infiammazione che è tipica sia del trauma che dell'Alzheimer.
NEUROPSICOLOGIA DELL’ENCEFALOPATIA TRAUMATICA CRONICA
Questa patologia è infatti caratterizzata da un progressivo deterioramento cognitivo e comportamentale, con un esordio insidioso ma tipicamente tardivo rispetto ai TC subiti, e con manifestazioni cliniche in parte indipendenti dai precedenti esiti traumatici.
I sintomi clinici dell’ETC si presentano nella mezza età, di solito, ma non sempre, con una latenza di anni o decenni dal trauma stesso, e sono preceduti dai cambiamenti neuropatologici che si instaurano già in adolescenza o nella prima età adulta. L’evoluzione del quadro clinico è graduale, piuttosto lenta, e copre diversi decenni.
I disturbi comportamentali e dell’umore sono di solito i primi a presentarsi, e rimangono relativamente stabili nel tempo, mentre i deficit delle funzioni cognitive tendono a emergere successivamente, mostrando un progressivo peggioramento. I disturbi cognitivi riflettono principalmente la degenerazione di aree temporo-mediali e della corteccia frontale dorsolaterale, cui si associano disturbi dell’umore e alterazioni comportamentali da degenerazione orbito-frontale e dell’amigdala.
Alcuni studi hanno evidenziato deficit selettivi a carico della memoria episodica e delle funzioni esecutivo, in particolare della capacità di pianificazione e organizzazione del comportamento e del giudizio critico
Con il progredire della malattia si fanno più evidenti i disturbi della memoria episodica, si aggrava il funzionamento esecutivo ed emergono importanti deficit di attenzione e concentrazione, di linguaggio, con progressiva compromissione anche dell’eloquio spontaneo e delle funzioni visuo-spaziali.
I disturbi motori compaiono solo negli stadi più avanzati della malattia e includono parkinsonismi, tremore, disartria, disturbi dell’equilibrio statico e dinamico, deficit di coordinazione, rigidità e astenia, spasticità, clono spontaneo e atassia, con possibili differenze a seconda del tipo di sport praticato.
Le alterazioni dell’umore e i sintomi psicopatologici più comuni sono: Depressione - Ideazione suicidaria - Ansia - Paura - Irritabilità - Aggressività - Labilità emotiva - Apatia - Perdita di interesse - Affaticamento - Appiattamento affettivo - Insonnia - Mania - Euforia - Sbalzi d’umore – Verbosità.
Montenigro e colleghi [2014] hanno proposto 5 criteri per identificare quelle condizioni cliniche, da loro definite “sindromi da encefalopatia traumatica”, associate allo sviluppo di ETC:
- Storia di ripetuti TC
- Anamnesi negativa per altre patologie neurologiche
- Sintomi clinici da almeno 12 mesi
- Alterazioni in almeno un dominio cognitivo, comportamentale o dell’umore
- Disponibilità di almeno due indicatori di supporto
Hanno oltretutto riconosciuto l’esistenza di quattro tipi di sindrome da encefalopatia traumatica:
- Variante con alterazioni comportamentali o del tono dell’umore
- Variante cognitiva
- Forma mista
- Vera e propria demenza
Hanno inoltre proposto un sistema di classificazione a 3 livelli: I. PROBABILE II. POSSIBILE III. IMPROBABILE
Nelle fasi più avanzate di malattia (Stadi 3-4) l’ETC frequentemente coesiste con un’altra malattia neurodegenerativa. Possiamo individuare alcune differenze fra le demenze associate a pregressi traumi cranici e demenze che si manifestano in assenza di una storia di traumatologia cranica. Elementi da tenere presenti nell’ipotesi di una diagnosi differenziale:
- Rispetto all’AD, l’età di esordio clinico dell’ETC è più precoce
- I sintomi clinici si manifestano più gradualmente e progrediscono più lentamente
- deficit di memoria sono meno gravi, almeno nelle fasi iniziali
- le alterazioni comportamentali dell’ETC sono assenti nell’AD, perlomeno nelle fasi iniziali
Anche rispetto alla demenza fronto-temporale i sintomi clinici dell’ETC hanno un esordio più graduale e un’evoluzione più lenta.
Se consideriamo la variante comportamentale della demenza fronto-temporale, la differenza principale riguardala presenza di deficit mnestici nell’ETC.
Nelle fasi avanzate dell’ETC compaiono parkinsonismi compatibili con la tipica presentazione clinica della demenza a corpi di Lewy, la quale differisce dall’ETC sul versante comportamentale.
In generale depressione, ansia, irritabilità, disturbi motori sono più frequenti nella demenza post- traumatica rispetto alla demenza con storia negativa per TC.
FATTORI DI RISCHIO PER LA DEMENZA
All’aumentare del numero di TC accorsi e della loro gravità aumenta il rischio di demenza.
Anche la cronologia dei TC è importante: essi devono succedersi in stretta prossimità temporale e avvenire in giovane età, protraendosi per un lungo periodo di tempo.
Tra i principali fattori di rischio:
- età
- predisposizione genetica
- stile di vita
- storia medica
- età del primo TC
- sede, intensità e frequenza dei danni diretti
IL DETERIORAMENTO COGNITIVO NELLE MALATTIE PSICHIATRICHE (Capitolo 13)
PSICOPATOLOGIA, DETERIORAMENTO E DEFICIT COGNITIVI
Si possono delineare 2 quadri distinti:
- In alcuni casi il paziente psichiatrico presenta un declino cognitivo riconducibile alla patologia psichiatrica. Nosograficamente, la demenza associata a malattia psichiatrica rientra nella categoria delle demenze secondarie.
- In altri casi i sintomi psicopatologici possono presentarsi anche in una demenza neurologica
I deficit cognitivi si manifestano anche quando la sintomatologia psichiatrica è sotto controllo terapeutico, ovvero al di fuori di una fase psicotica o di un episodio affettivo maggiore, questo prova il fatto che la disfunzionalità cognitiva nella malattia psichiatrica rappresenta un sintomo primario. I deficit cognitivi più frequenti nei disturbi psichiatrici interessano le funzioni esecutive. In quanto regolatorie, le funzioni esecutive spiegano molti sintomi e comportamenti caratteristici della psicopatologia. Di fatto, deficit esecutivi e di regolazione emotiva sono comuni in tutti i disturbi psichiatrici, seppur con livelli diversi di gravità e specificità, tanto che a essi è riconosciuto un valore transdiagnostico.
L’espressione dei deficit cognitivi è influenzata:
- -Suscettibilità genetica
- Fattori di stress socioambientali
- Lo stadio di malattia
- Eventuale comorbilità
Prevenzione e trattamento precoce sono di primaria importanza.
I sintomi psicopatologici possono essere alleviati farmacologicamente ma i concomitanti deficit cognitivi non solo non migliorano, ma possono persino peggiorare.
Tra i farmaci di uso psichiatrico ricordiamo:
- BENZODIAZEPINE, Oltre i ben noti effetti cognitivi a breve termine, mediati dall’azione agonista sul recettore del GABA, l’uso cronico delle benzodiazepine appare spesso associato a un aumento di circa il 50% del rischio di sviluppare demenza.
- farmaci con effetti anticolinergici non solo si associa a un aumento del rischio di demenza, ma correla anche con il livello di atrofia cerebrale.
DEPRESSIONE
La depressione maggiore comporta disfunzioni in tre principali domini: emotivo-affettivo, somatico e cognitivo.
I disturbi cognitivi costituiscono un nucleo centrale della sintomatologia depressiva, tanto da rientrare fra i segni necessari per porre diagnosi di depressione secondo il DSM-5, nonché un primario fattore di disagio e disabilità nei pazienti depressi.
QUADRO CLINICO La compromissione cognitiva nella depressione maggiore interessa principalmente:
- attenzione
- velocità di elaborazione delle informazioni
- funzioni esecutive
- memoria
