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SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Il sistema del complemento , noto anche come cascata del complemento , è una parte del sistema immunitario che migliora (integra) la capacità degli anticorpi e delle cellule fagocitiche di liberare microbi e cellule danneggiate da un organismo, promuovere l'infiammazione e attaccare la membrana cellulare del patogeno. Fa parte del sistema immunitario innato, che non è adattabile e non cambia durante la vita di un individuo. Tuttavia, il sistema del complemento può essere reclutato e messo in azione dagli anticorpi generati dal sistema immunitario adattivo. Il sistema del complemento è costituito da un numero di piccole proteine che sono sintetizzate dal fegato e circolano nel sangue come precursori inattivi. Quando stimolati da uno dei numerosi fattori scatenanti, le proteasi nel sistema scindono proteine specifiche per rilasciare citochine e avviare una cascata amplificatrice di ulteriori scissioni. Il risultato finale di questa cascata di attivazione del complemento o di fissazione del complemento è la stimolazione dei fagociti per eliminare il materiale estraneo e danneggiato, l' infiammazione per attirare ulteriori fagociti e l' attivazione del complesso di attacco della membrana che uccide le cellule. Oltre 30 proteine e frammenti di proteine compongono il sistema del complemento, comprese le proteine del siero e i recettori della membrana cellulare. Rappresentano circa il 10% della frazione globulosa del siero del sangue. Il percorso classico è innescato dall'attivazione del complesso C1. Il complesso C1 è composto da 1 molecola di C1q, 2 molecole di C1r e 2 molecole di C1s o C1qr 2 s 2. Ciò si verifica quando C1q si lega a IgM o IgG complessate con antigeni. Una singola IgM pentamerica può iniziare il percorso, mentre sono necessarie diverse IgG, idealmente sei. Ciò si verifica anche quando C1q si lega direttamente alla superficie dell'agente patogeno. Tale legame porta a cambiamenti conformazionali nella molecola C1q, che porta all'attivazione di due molecole C1r. C1r è una proteasi serina. Quindi scindono i C1(un'altra serina proteasi). Il componente C1r 2 s 2 ora divide C4 e quindi C2 , producendo C4a, C4b, C2a e C2b (storicamente, il frammento più grande di C2 era chiamato C2a ma ora viene chiamato C2b). C4b e C2b si legano per formare la via classica C3-convertasi (complesso C4b2b), che promuove la scissione di C3 in C3a e C3b. C3b in seguito si unisce a C4b2b per rendere C5 convertasi (complesso C4b2b3b). Nella via classica, C1 si lega con le sue subunità C1q ai frammenti Fc (costituiti dalla regione CH2) di IgG o IgM, che ha formato un complesso con antigeni. C4b e C3b sono anche in grado di legarsi alle IgG o IgM associate all'antigene, alla sua porzione Fc. Tale legame del complemento mediato dalle immunoglobuline può essere interpretato nel senso che il complemento utilizza la capacità dell'immunoglobulina di rilevare e legarsi agli antigeni non autonomi come il suo bastoncino guida. Il complemento stesso può legare i non patogeni dopo aver rilevato i loro modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP), tuttavia, utilizzando la specificità dell'anticorpo, i complementi possono rilevare i non-sé nemici in modo molto più specifico. Alcuni componenti hanno una varietà di siti di rilegatura. Nella via classica, C4 si lega agli enzimi C1q e C1r 2 s 2 associati a Ig che scissione da C4 a C4b e 4a. C4b si lega a C1q, Ig associata all'antigene (in particolare alla sua porzione Fc) e persino alla superficie del microbo. La C3b si lega alle Ig associate all'antigene e alla superficie del microbo. La capacità di C3b di legarsi alle Ig associate all'antigene funzionerebbe efficacemente contro i complessi antigene-anticorpo per renderli solubili. MAST CELLS I mastociti svolgono un ruolo chiave nel processo infiammatorio. Quando attivato, un mastocita può rilasciare selettivamente ( degranulazione frammentaria ) o rilasciare rapidamente "mediatori" ( degranulazione anafilattica ), o composti che inducono infiammazione, dai granuli di conservazione nel microambiente locale. [2] [10] I mastociti possono essere stimolati a degranulare dagli allergeni attraverso la reticolazione con i recettori E delle immunoglobuline (ad es. FcεRI ), lesioni fisiche attraverso i recettori di riconoscimento dei pattern per i pattern molecolari associati al danno (DAMP),agenti patogeni microbici attraverso i recettori di riconoscimento dei pattern per i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e vari composti attraverso i loro recettori accoppiati alle proteine G associati (ad es. morfina attraverso i
recettori degli oppioidi ) o canali ionici collegati a ligando. Le proteine del complemento possono attivare i recettori di membrana sui mastociti per esercitare anche varie funzioni. I mastociti esprimono un recettore ad alta affinità ( FcεRI ) per la regione Fc delle IgE, il membro meno abbondante degli anticorpi. Questo recettore ha un'affinità così elevata che il legame delle molecole di IgE è essenzialmente irreversibile. Di conseguenza, i mastociti sono rivestiti con IgE, che viene prodotto dalle plasmacellule (le cellule produttrici di anticorpi del sistema immunitario). Gli anticorpi IgE sono in genere specifici di un particolare antigene. Nelle reazioni allergiche, i mastociti rimangono inattivi fino a quando un allergene non si lega alle IgE già rivestite sulla cellula. Altri eventi di attivazione della membrana possono innescare mastociti per la successiva degranulazione o agire in sinergia con la trasduzione del segnale FcεRI. In generale, gli allergeni sono proteine o polisaccaridi. L'allergene si lega ai siti di legame dell'antigene, che si trovano sulle regioni variabili delle molecole di IgE legate alla superficie dei mastociti. Sembra che per attivare il mastocita sia necessario il legame di due o più molecole di IgE (reticolazione). Il raggruppamento dei domini intracellulari dei recettori Fc legati alle cellule, associati alle molecole IgE reticolate, provoca una complessa sequenza di reazioni all'interno dei mastociti che portano alla sua attivazione. Sebbene questa reazione sia ben compresa in termini di allergia, sembra essersi evoluta come sistema di difesa contro parassiti e batteri. FAGOCITA I fagociti sono cellule che proteggono il corpo ingerendo particelle estranee dannose, batteri e cellule morte o morenti. Il loro nome deriva dal greco phagein , "mangiare" o "divorare", e "-cyte", il suffisso in biologia che indica "cellula", dal greco kutos , "nave vuota". Sono essenziali per combattere le infezioni e per la successiva immunità. I fagociti sono importanti in tutto il regno animale e sono altamente sviluppati all'interno dei vertebrati. Un litro di sangue umano contiene circa sei miliardi di fagociti. I fagociti si verificano in molte specie; alcune amebe si comportano come i fagociti dei macrofagi, il che suggerisce che i fagociti apparvero all'inizio dell'evoluzione della vita. fagociti umani e altri animali sono chiamati "professionali" o "non professionali" a seconda di quanto siano efficaci nella fagocitosi. I fagociti professionali comprendono molti tipi di globuli bianchi (come neutrofili , monociti , macrofagi , mastociti e cellule dendritiche ). La differenza principale tra fagociti professionali e non professionali è che i fagociti professionali hanno molecole chiamate recettori sulla loro superficie che possono rilevare oggetti dannosi, come i batteri, che normalmente non si trovano nel corpo. I fagociti sono cruciali nella lotta alle infezioni e nel mantenimento di tessuti sani rimuovendo le cellule morte e morenti che hanno raggiunto la fine della loro vita. Durante un'infezione, i segnali chimici attirano i fagociti nei punti in cui l'agente patogeno ha invaso il corpo. Queste sostanze chimiche possono provenire da batteri o da altri fagociti già presenti. I fagociti si muovono con un metodo chiamato chemiotassi. Quando i fagociti entrano in contatto con i batteri, i recettori sulla superficie del fagocita si legheranno a loro. Questo legame porterà all'inghiottimento dei batteri da parte del fagocita. Alcuni fagociti uccidono l'agente patogeno ingerito con ossidanti e ossido nitrico. Dopo la fagocitosi, anche i macrofagi e le cellule dendritiche possono partecipare alla presentazione dell'antigene, un processo in cui un fagocita sposta parti del materiale ingerito sulla sua superficie. Questo materiale viene quindi visualizzato ad altre cellule del sistema immunitario. Alcuni fagociti viaggiano quindi verso i linfonodi del corpo e mostrano il materiale ai globuli bianchi chiamati linfociti. Questo processo è importante nella costruzione dell'immunità e molti agenti patogeni hanno sviluppato metodi per eludere gli attacchi dei fagociti. FAGOCITOSI La fagocitosi è il processo di assorbimento di particelle come batteri, parassiti, cellule ospiti morte e detriti cellulari ed estranei da parte di una cellula. Implica una catena di processi molecolari. La fagocitosi si verifica dopo che un corpo estraneo, una cellula batterica, ad esempio, si è legato a molecole chiamate "recettori" che si trovano sulla superficie del fagocita. Il fagocita si estende poi attorno al batterio e lo avvolge. La fagocitosi dei batteri da parte dei neutrofili umani richiede in media nove minuti. Una volta dentro questo fagocita, il batterio è intrappolato in un compartimento chiamato fagosoma. Entro un
L'interferone gamma, che un tempo era chiamato fattore di attivazione dei macrofagi, stimola i macrofagi a produrre ossido nitrico La fonte dell'interferone-gamma può essere cellule T CD4 + , cellule T CD8 + , cellule killer naturali , cellule B , cellule T killer naturali , monociti, macrofagi o cellule dendritiche. L'ossido nitrico viene quindi rilasciato dal macrofago e, a causa della sua tossicità, uccide i microbi vicino al macrofago. I macrofagi attivati producono e secernono il fattore di necrosi tumorale. Questa citochina - una classe di molecole di segnalazione: uccide le cellule tumorali e le cellule infette da virus e aiuta ad attivare le altre cellule del sistema immunitario. In alcune malattie, ad esempio la rara malattia granulomatosa cronica , l'efficienza dei fagociti è compromessa e le infezioni batteriche ricorrenti sono un problema. In questa malattia c'è un'anomalia che colpisce diversi elementi dell'uccisione dipendente dall'ossigeno. Altre rare anomalie congenite, come la sindrome di Chédiak-Higashi , sono anche associate all'uccisione difettosa di microbi ingeriti. MACROFAGI I macrofagi (in greco : grandi mangiatori , dal greco μακρός ( makrós ) = grande, φαγεῖν ( phagein ) = da mangiare) sono un tipo di globuli bianchi del sistema immunitario , che inghiotte e digerisce detriti cellulari, sostanze estranee, microbi , cellule tumorali e qualsiasi altra cosa che non abbia il tipo di proteine specifiche per le cellule sane del corpo sulla sua superficie in un processo chiamato fagocitosi. Questi grandi fagociti si trovano essenzialmente in tutti i tessuti, dove pattugliano potenziali agenti patogeni attraverso il movimento ameboideo. Prendono varie forme (con vari nomi) in tutto il corpo (ad es. Istiociti , cellule di Kupffer , macrofagi alveolari , microglia e altri), ma fanno tutti parte del sistema dei fagociti mononucleari. Oltre alla fagocitosi, svolgono un ruolo critico nella difesa non specifica ( immunità innata ) e aiutano anche ad avviare meccanismi di difesa specifici ( immunità adattativa ) reclutando altre cellule immunitarie come i linfociti. Ad esempio, essi sono importanti come presentatori antigene alle cellule T. Nell'uomo, i macrofagi disfunzionali causano gravi malattie come la malattia granulomatosa cronica che provoca infezioni frequenti. Oltre ad aumentare l' infiammazione e stimolare il sistema immunitario, i macrofagi svolgono anche un importante ruolo antinfiammatorio e possono ridurre le reazioni immunitarie attraverso il rilascio di citochine. I macrofagi che incoraggiano l'infiammazione sono chiamati macrofagi M1, mentre quelli che riducono l'infiammazione e incoraggiano la riparazione dei tessuti sono chiamati macrofagi M2. Questa differenza si riflette nel loro metabolismo; I macrofagi M1 hanno la capacità unica di metabolizzare l' arginina nella molecola "killer" dell'ossido nitrico , mentre i macrofagi roditori M2 hanno la capacità unica di metabolizzare l'arginina nella molecola "riparatrice" dell'ornitina. Tuttavia, questa dicotomia è stata recentemente messa in discussione poiché è stata scoperta ulteriore complessità. I macrofagi sono fagociti professionali e sono altamente specializzati nella rimozione di cellule morte o morte e detriti cellulari. Questo ruolo è importante nell'infiammazione cronica, poiché le prime fasi dell'infiammazione sono dominate dai neutrofili, che vengono ingeriti dai macrofagi se raggiungono la maggiore età (vedere CD31 per una descrizione di questo processo). [16] I neutrofili sono inizialmente attratti da un sito, dove proliferano, prima di essere fagocitati dai macrofagi. Quando nel sito, la prima ondata di neutrofili, dopo il processo di invecchiamento e dopo le prime 48 ore, stimola la comparsa dei macrofagi con cui questi macrofagi ingeriranno quindi i neutrofili invecchiati. La rimozione delle cellule morenti è, in larga misura, gestita da macrofagi fissi , che rimarranno in posizioni strategiche come polmoni, fegato, tessuto neurale, ossa, milza e tessuto connettivo, ingerendo materiali estranei come agenti patogeni e reclutando macrofagi aggiuntivi se necessario. Quando un macrofago ingerisce un agente patogeno, l'agente patogeno viene intrappolato in un fagosoma, che poi si fonde con un lisosoma. All'interno del fagolisosoma, enzimi e perossidi tossici digeriscono l'agente patogeno. Tuttavia, alcuni batteri, come il Mycobacterium tuberculosis , sono diventati resistenti a questi metodi di digestione. Le Salmonelle tifoidi inducono la propria fagocitosi da parte dei macrofagi ospiti in vivo e
inibiscono la digestione per azione lisosomiale, utilizzando quindi i macrofagi per la propria replicazione e causando l'apoptosi dei macrofagi. I macrofagi possono digerire più di 100 batteri prima che muoiano finalmente a causa dei loro composti digestivi. NEUTROFILI I neutrofili (noti anche come neutrociti ) sono il tipo più abbondante di granulociti e il tipo di globuli bianchi più abbondante (dal 60% al 70%) nella maggior parte dei mammiferi. Costituiscono una parte essenziale del sistema immunitario innato. Le loro funzioni variano in diversi animali. Sono formati da cellule staminali nel midollo osseo e differenziati in sottopopolazioni di neutrofili-assassini e neutrofili-gabbie. Sono di breve durata e altamente mobili, o mobili, in quanto possono entrare in parti di tessuto dove altre cellule / molecole non possono. I neutrofili possono essere suddivisi in neutrofili segmentati e neutrofili (o bande ) fasciati. Fanno parte della famiglia delle cellule polimorfonucleate (PMN) insieme a basofili ed eosinofilI. I neutrofili subiscono un processo chiamato chemiotassi attraverso il movimento amboboideo , che consente loro di migrare verso i siti di infezione o infiammazione. I recettori della superficie cellulare consentono ai neutrofili di rilevare i gradienti chimici di molecole come l' interleuchina-8 (IL-8), l' interferone gamma (IFN-γ), C3a, C5a e Leukotriene B4 , che queste cellule usano per dirigere il percorso della loro migrazione. I neutrofili hanno una varietà di recettori specifici, compresi quelli per il complemento , citochine come interleuchine e IFN-γ, chemochine , lectine e altre proteine. Esprimono anche recettori per rilevare e aderire ai recettori dell'endotelio e Fc per l' opsonina. Nei leucociti che rispondono a un chemioattrattore , la polarità cellulare è regolata dalle attività delle piccole trifosfatasi di Rho guanosina ( Rho GTPasi ) e delle 3-chinasi di fosfoinositide ( PI3K ). Nei neutrofili, i prodotti lipidici dei PI3K regolano l'attivazione delle Rho GTPasi e sono necessari per la motilità cellulare. Si accumulano asimmetricamente alla membrana plasmatica sul bordo anteriore delle cellule polarizzate. Regolando spazialmente Rho GTPasi e organizzando il bordo anteriore della cellula, i PI3K e i loro prodotti lipidici potrebbero svolgere un ruolo chiave nello stabilire la polarità dei leucociti, come molecole bussola che dicono alla cellula dove strisciare. NATURAL KILLER Le cellule natural killer, o cellule NK, sono un tipo di linfocita citotossico critico per il sistema immunitario innato. Il ruolo delle cellule NK è analogo a quello delle cellule T citotossiche nella risposta immunitaria adattativa dei vertebrati. Le cellule NK forniscono risposte rapide alle cellule infette da virus , agiscono a circa 3 giorni dall'infezione e rispondono alla formazione del tumore. In genere, le cellule immunitarie rilevano il principale complesso di istocompatibilità (MHC) presentato sulle superfici cellulari infette, innescando il rilascio di citochine , causando lisi oapoptosi. Le cellule NK sono uniche, tuttavia, poiché hanno la capacità di riconoscere le cellule stressate in assenza di anticorpi e MHC, consentendo una reazione immunitaria molto più rapida. Sono stati chiamati "assassini naturali" a causa della nozione iniziale secondo cui non richiedono l'attivazione per uccidere le cellule che mancano di marcatori "auto" di classe MHC 1. [1] Questo ruolo è particolarmente importante perché le cellule dannose che mancano di marcatori MHC I non può essere rilevato e distrutto da altre cellule immunitarie, come i linfociti T. Cellule NK (appartenente al gruppo di cellule linfoidi innate ) sono definiti come grandi linfociti granulari (LGL) e costituiscono il terzo tipo di cellule differenziate dal comune progenitore linfoide -generating B e T linfociti. [2] È noto che le cellule NK si differenziano e maturano nel midollo osseo , nei linfonodi , nella milza , nelle tonsille e nel timo , dove entrano quindi in circolo. [3] Le cellule NK differiscono dalle cellule T killer naturali(NKT) fenotipicamente, per origine e per le rispettive funzioni effettive; spesso, l'attività delle cellule NKT promuove l'attività delle cellule NK secernendo l' interferone gamma. A differenza delle cellule NKT, le cellule NK non esprimono i recettori dell'antigene delle cellule T (TCR) o i marcatori di pan T marker CD3 o i recettori delle cellule B delle immunoglobuline di superficie (Ig) , ma di solito esprimono i marker di
allergiche e della patogenesi dell'asma e sono associati alla gravità della malattia. Combattono anche la colonizzazione da elminti (vermi) e possono essere leggermente elevati in presenza di alcuni parassiti. Gli eosinofili sono anche coinvolti in molti altri processi biologici, tra cui lo sviluppo della ghiandola mammaria postpubertale ,ciclismo estrale , rigetto di allotrapianto e neoplasia. Essi hanno anche stati implicati nella presentazione dell'antigene a cellule T. Gli eosinofili sono responsabili del danno tissutale e dell'infiammazione in molte malattie, tra cui l'asma. È stato osservato che alti livelli di interleuchina- regolano in alto l'espressione delle molecole di adesione, che facilitano quindi l'adesione degli eosinofili alle cellule endoteliali, causando quindi infiammazione e danni ai tessuti. Un accumulo di eosinofili nella mucosa nasale è considerato un importante criterio diagnostico per la rinite allergica. CITOCHINE Le citochine sono una categoria ampia e libera di piccole proteine (~ 5–20 kDa ) che sono importanti nella segnalazione cellulare. Le citochine sono peptidi e non possono attraversare il doppio strato lipidico delle cellule per entrare nel citoplasma. È stato dimostrato che le citochine sono coinvolte nella segnalazione autocrina , paracrina ed endocrina come agenti immunomodulanti. La loro netta distinzione dagli ormoni fa ancora parte della ricerca in corso. Le citochine includono chemochine , interferoni , interleuchine , linfochine efattori di necrosi tumorale , ma generalmente non ormoni o fattori di crescita (nonostante una certa sovrapposizione nella terminologia ). Le citochine sono prodotte da una vasta gamma di cellule, tra cui cellule immunitarie come macrofagi , linfociti B , linfociti T e mastociti , nonché cellule endoteliali , fibroblasti e varie cellule stromali ; una data citochina può essere prodotta da più di un tipo di cellula. Agiscono attraverso i recettori e sono particolarmente importanti nel sistema immunitario ; le citochine modulano l'equilibrio tra le risposte immunitarie umorali e cellulari e regolano la maturazione, la crescita e la reattività di particolari popolazioni cellulari. Alcune citochine potenziano o inibiscono l'azione di altre citochine in modi complessi. Una classificazione che si rivela più utile nella pratica clinica e sperimentale al di fuori della biologia strutturale divide le citochine immunologiche in quelle che migliorano le risposte immunitarie cellulari , tipo 1 (TNFα, IFN-γ, ecc.) E tipo 2 (TGF-β, IL-4 , IL-10 , IL-13 , ecc.), Che favoriscono le risposte anticorpali. Un focus chiave di interesse è stato che le citochine in uno di questi due sottoinsiemi tendono a inibire gli effetti di quelli nell'altro. La disregolazione di questa tendenza è allo studio intensivo per il suo possibile ruolo nella patogenesi dei disturbi autoimmunI. Diverse citochine infiammatorie sono indotte dallo stress ossidativo. Il fatto che le citochine stesse scatenino il rilascio di altre citochine e portino anche ad un aumento dello stress ossidativo le rende importanti nell'infiammazione cronica , così come altre immunoresponses, come la febbre e proteine della fase acuta del fegato (IL-1,6,12, IFN-a). Le citochine svolgono anche un ruolo nei percorsi anti-infiammatori e sono un possibile trattamento terapeutico per il dolore patologico da infiammazione o lesioni ai nervi periferici. [19] Ci sono citochine sia pro-infiammatorie che anti-infiammatorie che regolano questo percorso. Le proteine di riconoscimento peptidoglicano ( PGRP ) sono un gruppo di recettori per il riconoscimento di schemi altamente conservati con almeno un dominio di riconoscimento peptidoglicano in grado di riconoscere la parete peptidoglicana dei batteri. Sono presenti in insetti , molluschi , echinodermi e cordati. Il meccanismo d'azione dei PGRP varia tra i taxa. Negli insetti, i PGRP uccidono i batteri indirettamente attivando una delle quattro vie effettrici uniche: la cascata di profenoloxidasi , l'attivazione della via del pedaggio, l'attivazione della via IMD e l'induzione della fagocitosi. Nei mammiferi, i PGRP uccidono i batteri direttamente interagendo con la loro parete cellulare peptidoglicana. I PGRP contengono almeno un dominio di riconoscimento peptidoglicano C-terminale, che è lungo circa 165 aminoacidi. Questo dominio di amidasi di tipo 2 legante i peptidoglicani è omologa ai batteriofagi e alle amidasi batteriche di tipo 2
