Fisiologia  , Sbobinature di Fisiologia Cellulare. Università di Cagliari
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Teo.Podda28 agosto 2016

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Fisiologia , Sbobinature di Fisiologia Cellulare. Università di Cagliari

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sbobinature con integrazione da libro (martini): fisiologia sensoriale, cellulare, apparati vari
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Fisiologia Cellulare

ORGANISMO La più piccola unità funzionale in grado di realizzare tutti i processi vitali è la C. Organismi semplici, sono costituiti da un’unica C; Organismi complessi, hanno molte C con differenti specializzazioni funzionali. Le C di un individuo differiscono per forma, dimensioni, struttura e funzione. Le C sono un insieme di molecole separate dall'ambiente esterno dalla membrana plasmatica. Lamembrana plasmatica è importante per i trasporti, che rappresentano il modo nel quale la C comunica con l’esterno. La forma di una C è in funzione di quello che andrà a svolgere.

I sistemi del corpo umano - Sistema tegumentario, costituisce una barriera di protezione tra ambiente esterno e interno; - Sistema muscolo-scheletrico, consente il sostegno e il movimento del corpo; - Sistema respiratorio, digerente e riproduttivo, scambiano materiali con l’esterno; - Sistema nervoso e Sistema endocrino, regolano il funzionamento interno dell’organismo. I compartimenti liquidi del corpo umano Liquido extracellulare Ha una composizione ionica diversa dal liquido intracellulare. Rappresenta circa 1/3 del volume totale di acqua ed è diviso in 4 compartimenti: -plasma; - liquido interstiziale; - linfa; - liquido cefalorachidiano. Liquido interstiziale E il 75% del liquido extracellulare, e si trova tra il sistema circolatorio e le C. Importante quindi che la composizione ionica e molecolare del liquido interstiziale sia mantenuta costante. Un parametro importante per regolare la vita di una C è la costanza del mezzo interno. Se si altera questa composizione ionica si può avere una morte C (citolisi).

Plasma E la parte liquida del sangue, e rappresenta il 25% del volume del liquido extracellulare. La separazione diretta tra plasma e liquido interstiziale si fa sulla base della composizione. Hanno una composizione più o meno simile però il plasma ha una maggiore concentrazione di proteine che NON sono presenti nel liquido interstiziale. Le proteine non passano attraverso la parete dei capillari e quindi rimangono nel plasma grazie alla presenza di un endotelio fenestrato che blocca il passaggio delle proteine. La seconda differenza fondamentale è che nel liquido extracellulare troviamo fondamentalmente Na, Ca e Cl. Cosa fa in modo che le C mantengano questi 2 compartimenti distinti? La membrana plasmatica.

Alterazione nel liquido extracellulare Le concentrazioni dei principali costituenti del liquido extracellulare devono essere compresi tra degli intervalli di normalità (range fisiologici). Abbiamo poi limiti letali, cioè al di sotto o al di sopra di quei valori non si può andare, pena la vita dell’individuo stesso. L’organismo lavora per mantenere questi parametri costanti, attuando delle controreazioni perché: - Se vi sono alterazioni del pH si possono riscontrare denaturazioni proteiche. - Se si abbassa la concentrazione di glucosio ematico (normale: 85 mg/dl) l’organismo richiama ad assumere glucosio. Una carenza grave porta agitazione mentale, convulsioni e coma ipoglicemico. L’ipoglicemia mette in serio pericolo il SN perché il SNC usa come base energetica il glucosio. - Se si riduce la concentrazione ematica di K (normale: 4,2 mmol/L) sotto 3,5 mmol/L si può avere paralisi dei muscoli scheletrici. - Se aumenta la concentrazione di circa il doppio di K può provocare un arresto cardiaco. Questi casi sono molto frequenti in persone over 50/60 perché usando diuretici per contrastare l’ipertensione che a lungo andare alterano l’equilibrio del K. - Se il Ca si riduce di circa la metà (normale: 1,2 mmol/L) si possono verificare delle forti contrazioni tetaniche prolungate, cioè il muscolo rimane contratto in una determina posizione. - Se il Ca aumenta notevolmente si possono avere alterazioni del funzionamento del SN perché è implicato nel rilascio dei neurotrasmettitori (tutte le sinapsi del SN sono Ca/correlate). Spesso l’equilibrio idrosalino è modificato dall’assunzione di farmaci e quindi nel quadro clinico di un pz vanno valutati molto attentamente i farmaci assunti. *Anche diarree e nausee profuse alterano il bilancio idrosalino. Liquido intracellulare Dentro una C invece trovo elevate concentrazioni di K sotto forma di proteinato di K (proteine + K). Rappresenta circa 2/3 del volume totale di acqua corporea. Quando si parla di concentrazioni, si parla di un maschio adulto di 70 Kg che possiede circa 42 L di acqua, principale costituente dell’organismo. L’acqua nell’uomo e nella donna non ha la stessa percentuale: nella donna c’è meno acqua perché è maggiore la presenza di tessuto adiposo; nell’uomo c’è una maggiore concentrazione di tessuto muscolare. Nell’anziano la quantità di acqua è bassa, nel neonato è alta. Questo è importante da sapere al momento in cui si somministra un farmaco, infatti, la quantità di acqua presente, comporta una variazione nella biodisponibilità del farmaco, ossia la quantità di farmaco che entra nell’organismo dopo la somministrazione e la facilità con cui è assorbito.

STRUTTURE DI MEMBRANA E MECCANISMI L’omeostasi è l'attitudine propria dei viventi a mantenere, intorno ad un livello prefissato, il valore di alcuni parametri interni, disturbati di continuo da vari fattori interni ed esterni. Nel 1929 Cannon, fisiologo americano, introdusse il termine omeostasi per descrivere la regolazione dell'ambiente interno, individuando alcune variabili: - fattori ambientali che influenzavano le C (osmolarità, temperatura e ph); - materiali per la necessità della C (nutrienti, acqua, Na, Ca); - secrezioni interne ovvero gli ormoni e altre sostanze usate dalle C. *Se il corpo non mantiene l'omeostasi di queste variabili, la normale funzione è danneggiata e ne consegue una condizione patologica. Quando l'omeostasi è disturbata l'organismo, tenta di compensare. Se questa compensazione ha successo, si ha uno stato di benessere, se fallisce, la conseguenza può essere la malattia. Membrana plasmatica - Funzioni Regola il passaggio di sostanze tra interno ed esterno della C, ma anche fra gli organuli e il citosol. Tutto ciò di cui la C ha bisogno, le viene dall’ambiente esterno. Se non è integra, si ha lo scambio tra liquido intracellulare e liquido extracellulare e la C muore. Sono presenti sulla membrana dei recettori, strutture cui si legano i messaggeri e che rilevano l’arrivo di messaggeri chimici sulla superficie C. Tutte le molecole che devono avere un’azione all’interno della C possono trovare dei recettori, dei siti di legame sulla membrana. Le molecole che si legano ai recettori si chiamano molecole segnale. La membrana ha un ruolo di ancoraggio tra C. Le C sono unite tra loro attraverso strutture che fanno sempre parte della membrana plasmatica, le giunzioni di membrana. Inoltre le C sono attaccate alla matrice extracellulare, quindi la membrana plasmatica regola anche l’attacco della C alla matrice.

- Costituzione La membrana C è costituita da: - Fosfolipidi, costituente principale (doppio strato fosfolipidico); - Colesterolo, ha la funzione di rendere stabile e di mantenere una fluidità della membrana. La membrana ha una consistenza molto viscosa. Rende impermeabile la membrana a piccole molecole polari e la mantiene flessibile a un ampio intervallo di temperature; - Sfingolipidi. Hanno code di acidi grassi, ma le loro teste possono essere fosfolipidi o glicolipidi. Sono leggermente più lunghi dei fosfolipidi; - Proteine di membrana; - Carboidrati: si attaccano ai lipidi formando i glicolipidi e alle proteine formando le glicoproteine. L’insieme di glicolipidi e glicoproteine formano il glicocalice, che regola la funzione di risposta immunitaria e identificazione C. Il nostro organismo è in grado di riconoscere quando una C è self o non-self sulla base del glicocalice della C. Quando questo insieme è alterato si ha l’insorgenza di patologie autoimmuni (reazione dell’organismo contro i suoi stessi costituenti).

- Struttura La struttura della membrana non rimane sempre uguale nel tempo, subisce un continuo rinnovamento (turnover) di molecole. E’ considerata come un mosaico fluido in continuo movimento, alla temperatura di circa 36 °C la membrana ha la consistenza di olio di oliva; i fosfolipidi e le proteine si muovono lungo la membrana plasmatica, quindi non vanno a costituire una struttura fissa. Il doppio strato fosfolipidico è costituito in maniera tale che le teste polari si trovano tutte a contatto le une con le altre e a contatto con i solventi acquosi, mentre le code idrofobiche dei fosfolipidi sono contrapposte le une alle altre e respingono il contatto con l’acqua. La molecola del fosfolipide è anfipatica cioè è formata da una struttura polare che è il gruppo fosforico e da lunghe catene carboniose (acidi grassi) che sono invece di natura apolare. Le molecole di colesterolo s’insinuano a livello delle catene degli acidi grassi in modo tale da ridurne la motilità. Il colesterolo è anch’esso anfipatico: è formata da un gruppo - OH che sta a contatto con le teste dei fosfolipidi mentre il resto è a contatto con le code dei fosfolipidi stabilizzandone il movimento. Il fosfolipide è formato da glicerolo (3 atomi di C) e acidi grassi con diversi gradi d’insaturazione. I fosfolipidi si classificano in base al sostituente che è messo nel gruppo fosfato. Possiamo avere acido fosfatidico più colina e quindi fosfatidilcolina, fosfatidilserina o fosfatidilinositolo. I fosfolipidi in soluzione acquosa si orientano in modo da avere la parte polare a contato con l'acqua mentre le code apolari di acidi grassi in modo da non essere a contato con l'acqua. Questa disposizione si può trovare in 3 strutture: doppio strato fosfolipidico, micelle e liposoma.

- Micelle Sono goccioline di fosfolipidi date da un solo strato di fosfolipidi in cui le teste polari sono direttamente a contatto tra di loro e invece le code idrofobiche sono giustapposte. Non sono molto presenti nell’organismo e le troviamo nell’emulsione dei grassi.

- Liposomi Sono costituiti da un doppio strato fosfolipidico con un nucleo acquoso al centro. La struttura del liposoma è utilizzata per veicolare attraverso le membrane biologiche, farmaci che sono idrofili. Un farmaco passa bene nella membrana quando si scioglie nel doppio strato fosfolipidico, quindi deve essere lipofilo. Nel nucleo centrale acquoso si deposita il farmaco ed essendo una struttura liposolubile attraversa la membrana, il liposoma si fonde nella membrana e libera il suo contenuto all’interno. Una volta che il farmaco arriva dentro il nucleo della C, la struttura del liposoma (vescicola endocitotica) è degradata attraverso i lisosomi. Questo è ciò che succede nel meccanismo endocitotico con clatrina (endocitosi recettore-mediata). *Il liposoma è usato nei chemioterapici o nelle creme di bellezza per il viso.

La composizione delle membrane biologiche è diversa nei diversi tessuti, ad esempio nella membrana dei globuli rossi abbiamo una maggiore quantità di proteine (fungono da trasportatori) perché sono maggiori gli scambi, oppure nella membrana della guaina mielinica troviamo più lipidi perché prevale la funzione isolante.

Proteine di membrana Si possono classificare in base alla struttura: - proteine ancorate ai fosfolipidi: Sono legate covalentemente a code lipidiche; - proteine integrali: attraversano il doppio strato fosfolipidico, l'unico modo per rimuoverle è utilizzare detergenti o rimedi drastici che distruggono l'integrità della membrana; - proteine periferiche: non attraversano l'intero spessore della membrana, ma si legano debolmente alle proteine integrali o alle teste polari dei fosfolipidi; si rimuovono senza gravi conseguenze. Tra esse si localizzano enzimi e proteine che ancorano il citoscheletro alla membrana.

Le proteine di membrana si possono classificare in base alla funzione: - proteine trasportatrici di membrana: - proteine carrier (navetta), usata quando la molecola è troppo grossa, trasportano un numero finito di molecole. Possono veicolare ioni ma anche macromolecole come AA o glucosio. - proteine canale: Sono specifiche per determinati ioni o per ioni simili tra loro e servono per far passare ioni o acqua. Hanno una struttura grossa che quando è aperta fa passare miliardi di molecole al secondo. Esistono più di 100 tipi di canali diversi, che prendono il nome della sostanza alla quale consentono il passaggio. Le proteine canale sono costituite da subunità proteiche transmembrana che creano un aggregato di cilindri che circondano uno stretto poro pieno d'acqua. L'apertura e chiusura dei canali è regolata da fattori chimici, elettrici e meccanici. I canali possono essere: 1. Canali aperti, (aperti per la maggior parte del tempo), fanno sempre passare gli ioni. Chiamati canali lassi o pori nel caso dell’acqua. 2. Canali a cancello, (chiusi per la maggior parte del tempo) detti anche controllati o operati. I cancelli si attivano in base a determinati stimoli che possono essere: - regolati chimicamente, o canali ligando-dipendenti: La molecola chimica si lega al ligando, si attacca al canale dall’esterno, il canale si apre e passano gli ioni. Es: recettore per il canale nicotinico nella giunzione neuromuscolare. Il muscolo si contrae perché l’acelticolina si lega al canale e fa entrare ioni. - canali voltaggio-dipendenti: si trovano in tutti gli apparati (SN e funzionamento del miocardio). Quando il potenziale di membrana di una C varia il canale si apre. Si classificano in base allo ione che passa, quindi possono essere canali voltaggio dipendenti per il Na, per il K, per il Cl e Ca. Le anestesie locali agiscono chiudendo questi canali. - acquaporine: canali ionici per l’acqua. L’acqua essendo polare non può passare in altro modo. - lo stiramento della membrana può favorire l’apertura di canali che sono definiti meccano- sensibili o stretch attivato. Es: nel corpuscolo del Pacini (terminazione sensoriale di natura meccanica) responsabile del tatto.

- Proteine strutturali, formano giunzioni tra le C e il citoscheletro.

- Enzimi, catalizzatori biologici delle reazioni metaboliche del nostro organismo, accelerano le reazioni che naturalmente avverrebbero lo stesso ma in tempi più lunghi. Intervengono nel metabolismo e nel trasferimento del segnale.

- Recettori di membrana: intervengono in endocitosi mediata da recettori e attivano gli enzimi, la maggior parte dei farmaci e delle molecole ligando del nostro organismo passano e si legano attraverso proteine di membrana o recettori. Seguono un modello chiave-serratura con la molecola ligando, cioè nel recettore si lega solo una determinata molecola perché hanno una

struttura affine. Esistono molecole con struttura molto affine che possono mimare le funzioni della molecola ligando che si chiamano agonisti, si legano al recettore e lo attivano, oppure antagonisti che hanno struttura diversa rispetto alla molecola ligando, si legano al recettore e lo bloccano. Canali ionici Sono stati individuati più di 100 tipi di canali ionici. Possono essere specifici per uno ione o possono consentire il passaggio a ioni simili per carica e dimensione. I canali ionici si classificano in quante volte attraversano il doppio strato fosfolipidico. Ad esempio I canali voltaggio-dipendenti hanno 4-6 domini trans-membrana quindi attraversano 4-6 volte il doppio strato fosfolipidico. Quando uno ione passa all’interno di un canale si trova immerso in soluzione acquosa ma passa attraverso il canale da solo, senza acqua. Però uno ione in ambiente acquoso si ricopre di un alone di solvatazione (una serie di molecole d’acqua). Perciò un po’ di acqua passa, per via del gradiente osmotico che si crea. *Questo accade nei trasporti dell’apparato gastrointestinale e del rene. Esistono dei canali selettivi per K, Na, Cl, Ca che selezionano lo ione in base a: - dimensione del poro canale in base al raggio dello ione; - in base alla carica dei AA dentro il canale: se ci sono cariche- passano più facilmente ioni + come Na, se ci sono cariche + passano ioni - come Cl. Trasporti di membrana Sono tutte le modalità di scambio che possono avvenire attraverso la membrana plasmatica. Il passaggio di una sostanza attraverso una membrana dipende dalla permeabilità che la membrana presenta nei riguardi della molecola. La membrana plasmatica regola: 1. Gli scambi di materia, come nutrienti, gas respiratori o ioni, 2. Scambi di info, come ormoni e messaggeri chimici. 3. Una molecola lipofila passa attraverso il doppio strato fosfolipidico, tramite diffusione

semplice come O2 e CO2 che diffondono rapidamente attraverso le membrane biologiche. 4. Uno ione, (parziale carica +/- ). Gli ioni passano attraverso canali trasmembrana mentre

l’acqua passa attraverso canali chiamati acquaporine. 5. Molecole di diverse dimensioni anche cariche ma d’interesse metabolico, come AA o glucosio

che passano attraverso il carrier. Il trasportatore per il glucosio si chiama GLUT e ne esistono diverse isoforme in base alle diverse zone del corpo e si distinguono in insulino-dipendenti e insulino-indipendenti).

6. molecole di grosse dimensioni anche cariche che non hanno nessun trasportatore di membrana non possono passare la membrana plasmatica.

La liposolubilità di una sostanza può essere determinata misurando il suo coefficiente di ripartizione olio-acqua che ci fa capire come la molecola si comporta a contatto con una emulsione olio/acqua. *Eccezione: l’etanolo, può sembrare una sostanza che non passa attraverso le membrane in realtà è altamente lipofilo. Passa talmente facilmente attraverso le membrane per diffusione semplice che spesso si sente parlare di sindrome alcolica fetale: le donne che bevono ingenti quantità di alcol in gravidanza possono avere danni al feto perché l’etanolo passa la membrana del feto. Causa ritardo mentale, deficit muscolari, strutturali degli occhi e del viso.

Trasporti passivi Sono quelli che avvengono attraverso un gradiente, cioè senza dispendio di ATP (non richiede altra energia che quella del moto molecolare). Si dividono in diffusione semplice (per i gas), diffusione facilitata. GRADIENTE E’ la differenza tra 2 quantità, divisa una distanza fisica, presenti in diversi compartimenti, misurata come gradiente di pressione o di concentrazione. E’ il motore che spinge la diffusione semplice e facilitata, che sia una differenza di pressione tra compartimento intracellulare ed extracellulare, o un gradiente di concentrazione che spinge la sostanza a passare dal compartimento 1 al compartimento 2. Oltre a questi 2 gradienti è importante definire anche: - un gradiente di carica elettrica, cioè la differenza di potenziale tra due compartimenti che può accelerare/ostacolare il passaggio delle molecole. - Quando uno ione si sposta in base a un gradiente di concentrazione a uno elettrico si sposta in base a 2 forze, un gradiente elettro-chimico (forza elettrica e chimica) e passa molto rapidamente. Esempio Il Na ha un gradiente elettro-chimico molto grande, è maggiormente concentrato all’esterno della C (gradiente di concentrazione), a livello del doppio strato fosfolipidico, ci sono delle proteine con carica - che attirano il Na all’ingresso. Uno ione che si sposta solo per gradiente di concentrazione è il K che si sposta dall’interno verso l’esterno. All’esterno della C si trovano cariche + quindi per uscire ha solo una forza, il gradiente di concentrazione. In una membrana questo significa anche che entra più Na di quanto K esca, perché le forze non sono equiparate. In una membrana biologica ci sono parziali cariche - dentro la C e parziali cariche + all’esterno a causa di fosfolipidi e proteine che sono caricati - all’interno e + all’esterno. Quando il soluto è dotato di carica elettrica (ioni) il flusso del soluto è influenzato non solo dal gradiente di concentrazione ma anche dal gradiente elettrico. Il gradiente totale corrisponde alla somma della componente chimica con la componente elettrica, per cui viene denominato gradiente elettro-chimico.

Il nostro organismo è un mezzo acquoso, le modalità di passaggio delle sostanze attraverso un mezzo acquoso sono: 1) Il flusso di massa, la cui forza spingente, è una differenza di pressione idraulica, che regola ad esempio il passaggio dei gas: O2 entra e CO2 esce per gradienti pressori; 2) La diffusione, la cui forza spingente è una differenza di concentrazione; 3) La migrazione in campo elettrico, la cui forza spingente è una differenza di potenziale elettrico (cariche della molecola e cariche della membrana).

(1) DIFFUSIONE SEMPLICE Avviene quando c’è una differenza di concentrazione tra due compartimenti, per cui il composto è più concentrato in una zona rispetto all’altra. Presi due compartimenti, nel compartimento 1 abbiamo tot molecole di soluto, nel compartimento 2 zero molecole di soluto. Se togliamo il separatore tra i due compartimenti, le molecole tendono a spostarsi dal compartimento 1 lungo gradiente di concentrazione verso il compartimento 2 finché non si raggiunge una situazione di equilibrio dinamico.

O2 E CO2 sono molecole molto piccole quindi passano rapidamente per diffusione semplice. Anche determinati ormoni e determinati farmaci passano velocemente, in quanto vengono studiati appositamente perché siano lipofili.

Proprietà generali - Sfrutta l’energia cinetica del movimento molecolare e non richiede ATP; - Le molecole diffondono da un’area con più concentrazione verso un’area a bassa concentrazione; - Tende a raggiungere la condizione di equilibrio e cessa quando si è raggiunta.

La diffusione è più rapida quando: - Più è alta la temperatura, più è rapida la diffusione. L’energia nella diffusione è data dal movimento browniano delle particelle che tendono a scontrarsi le une con le altre; queste tendono a spostarsi perché sfruttano l’energia cinetica contenuta nel movimento. Aumentando la temperatura, l’energia cinetica delle particelle aumenta (non applicabile al corpo umano). - Più è alta la differenza di concentrazione tra due compartimenti, più è rapida la diffusione. La velocità di diffusione è massima quando è massima la differenza di concentrazione tra i due compartimenti. Man mano che la diffusione va avanti, la velocità è sempre più bassa. - Più aumenta la distanza tra due punti, più la velocità diminuisce. In assenza di un sistema circolatorio, O2 non potrebbe raggiungere tutti i distretti corporei, perché la diffusione è lenta su lunghe distanze. - Più le particelle sono piccole, più è rapida diffusione; - Più è ampia la superficie della membrana, più è rapida la diffusione. La superficie di scambio di O2 e CO2 presente nei polmoni disponibile è data dagli alveoli presenti che è di circa 70-80 metri quadri, quasi circa la grandezza di un campo da tennis. - Più è sottile la membrana, più è rapida la diffusione. Se nel sistema respiratorio è presente del tessuto cicatriziale che ispessisce la dimensione dell’alveolo, la diffusione sarà molto più lenta. - Più è permeabile il doppio strato fosfolipidico (aumenta la lipofilia), più è rapida la diffusione. Legge di Fick La legge fondamentale attraverso la quale funziona la diffusione semplice è la legge di Fick. Indica che la velocità di diffusione è:

1. Direttamente proporzionale all’area della superficie disponibile X gradiente di concentrazione X permeabilità di membrana.

2. Inversamente proporzionale alla resistenza della membrana X spessore di membrana. India che la resistenza della membrana è:

1. Direttamente proporzionale alla solubilità della molecola nel lipide. 2. Inversamente proporzionale alla dimensione della molecola.

*Cambiando la composizione dello strato lipidico può variare permeabilità.

(2) DIFFUSIONE FACILITATA (+ TRASPORTI)

- Flusso Quantità di materia che attraversa una certa unità di superficie della membrana in un determinato intervallo di tempo. E’ proporzionale alla forza che lo ha generato. Distinguiamoflussi unidirezionali, quando passano da una zona di partenza ad una zona di arrivo; flussi netti, la differenza tra due flussi unidirezionali opposti, che si annullano a vicenda. Quando il flusso netto è pari a zero significa che il flusso unidirezionale da A a B è uguale al flusso unidirezionale da B verso A perché si eliminano a vicenda.

- Modelli In termini di trasporti si parla di: Uniporto, il trasporto di 1 sola sostanza in una sola direzione, molto rari. Es: trasporto Ca; Simporto, più frequenti, trasporto di 2 sostanze lungo la stessa direzione; Antiporto (o Controtrasporto): trasporto di 2 sostanze in direzione opposta. Es: pompa Na/K. *Simporto e Antiporto rientrano nella categoria dei cotrasportatori.

Proprietà generali Avviene lungo gradiente e non richiede dispendio energetico. AA e glucosio non possono passare per diffusione semplice in quanto non sono lipofili ma vengono trasportati attraverso la membrana da proteine carrier (proteine trasportatrici). Il trasporto mediato da carrier è caratterizzato da: - Specificità di substrato (condizione essenziale). Il trasportatore deve possedere siti di legame specifici per la molecola da trasportare; su quel sito si può legare solo quella molecola e non altre. - Il trasportatore ha un numero di posti finito e va incontro a Saturazione, le altre molecole aspettano. - I carrier si legano ai substrati che essi trasportano, ma non creano mai una connessione diretta tra liquido intracellulare ed extracellulare. I carrier sono aperti solo su un lato della membrana, ma non simultaneamente su entrambi, come invece accade nei pori.

Saturazione La diffusione semplice non va incontro a saturazione perché non ci sono trasportatori da saturare. Invece la diffusione facilitata inizialmente aumenta all’aumentare della quantità di soluto, quando si raggiunge la saturazione, la velocità non aumenta più ma rimane costante. La diffusione facilitata va incontro a saturazione. La costante di Michaelis Menten (KM) è la concentrazione di soluto necessario per raggiungere la metà della velocità massima e si trova nella cinetica enzimatica.

Inibizione Un altro fattore importante è l’inibizione competitiva. Sullo stesso substrato potremmo avere legate delle molecole con struttura simile che vanno a occupare il sito e impediscono alla molecola di legarsi, questa situazione prende il nome di competizione. Esempio Il galattosio compete con il glucosio a livello dei GLUT, e di conseguenza la velocità di trasferimento del glucosio diminuisce. Su questo concetto si basa la farmacologia, numerosi farmaci sono inibitori delle molecole biologiche, quindi impediscono il legame della molecola al suo trasportatore bloccando il sito di legame.

Trasporti attivi Richiedono ATP in quanto va contro gradiente elettrico o chimico (concentrazione). I trasporti attivi si dividono in: - Pompe ioniche: cioè trasporto mediato che richiede una proteina di membrana; - Trasporto vescicolare: Endocitosi (mediata da recettori), esocitosi e pinocitosi (o fagocitosi), cioè trasporti mediati da vescicole.

Si possono distinguere inoltre: - Trasporti attivi primari, creano nuovi gradienti di concentrazione chimici ed elettrici e sono direttamente connessi al dispendio di ATP. Molti trasportatori attivi primari sono ATPasi. - Trasporti attivi secondari, sono collegati al trasporto attivo primario che dà l’energia per far avvenire il trasporto attivo secondario. Quindi se è bloccato il trasporto primario, si blocca anche quello secondario, perché manca ATP. Esempio di trasporto secondario è il SGLUT: utilizzo di energia di Na per spostare glucosio. Serve ad assumere glucosio solo dall'ambiente esterno, e sono presenti nelle C epiteliali che assumono glucosio dall'esterno.

(1) POMPE IONICHE (trasporti attivi primari)

- Pompa sodio-potassio La pompa Na+/K+ è un tipo di antiporto ed è ubiquitaria, cioè si trova nelle membrane basolaterali di tutte le C. La sua integrità corrisponde alla vitalità della C. Trasporta 3 ioni Na fuori dalla C contro gradiente di concentrazione per 2 di K dentro contro gradiente di concentrazione. Si dice che la pompa sia elettrogenica, perché crea una disparità di cariche, cioè trasporta più ioni Na fuori dalla C di quanti ioni K dentro la C. *Il movimento degli ioni è sempre contro gradiente.

Struttura E’ una struttura a forma di tetramero, ( formato da 4 diverse subunità). 2 subunità α: α1 e α2 e 2 subunità beta: beta1 e beta2. Le subunità α legano gli ioni Na e K e hanno il sito ATPasico di scissione dell’ATP in ADP e fosfato inorganico. Le subunità beta regolano la funzione della subunità α .

Proteine di membrana Le proteine di membrana funzionano con il meccanismo a flip flop: una proteina di membrana lega una sostanza da trasportare su un versante, cambia conformazione e la libera sul versante opposto. Esempio Una proteina è aperta sul versante intracellulare, e fa legare 3 molecole di Na alla subunità α1 e si ha un distacco del gruppo fosfato dell’ATP che si attacca alla subunità α2, questo comporta un cambiamento conformazionale nella proteina che si apre nel versante extracellulare, libera il Na, diminuendo l’affinità con il Na. Nel frattempo aumenta l’affinità del K per il sito di legame, si lega sulla subunità α2, si ha la liberazione del gruppo fosfato che si lega all’ADP, si ha di nuovo un cambio conformazionale della proteina e il K è liberato sul versante intracellulare.

Farmaci La pompa Na+/K+ può essere bersaglio di determinati farmaci (tutti i trasporti possono essere bersaglio di farmaci). La fase che può essere bersaglio è la fase di legame del K alla proteina trasportatrice che può essere inibita da un glucoside digitalico che si chiama ouabaina che riguarda l’insufficienza cardiaca. Se s’inibisce anche solo una fase di legame del ciclo della pompa Na+/K+, questo causa un arresto del suo funzionamento.

Se collegato alla pompa Na+/K+ c’è un trasporto secondario, come la pompa Na+/Ca+ che trasporta il Ca da dentro la C verso l’esterno, il Ca dentro la C non è in forma libera, ma sta dentro strutture specializzate come il RER o dentro il reticolo sarcoplasmatico del muscolo, la concentrazione di Ca dentro la C è pari a 10^-8 molare. *Il Ca è maggiormente concentrato fuori dalla C. Se è utilizzata la ouabaina (inibitore reversibile) si blocca sia il trasporto attivo primario (pompa Na+/K+) sia il trasporto attivo secondario (pompa Na+/Ca+). In questo caso il Ca rimarrà dentro il miocardio e favorirà la contrazione perché regola la contrattilità delle C. *La ouabaina si usa in caso di insufficienza cardiaca. Esistono anche inibitori irreversibili (cianuri) che una volta legati distruggono trasportatori o pompe, in questo caso bisogna attendere la sintesi di pompe Na+/K+ per poter ricominciare il ciclo.

Scopo della pompa Mantenere costanti i gradienti ionici che la membrana crea. Se entra troppo Na nella C, la pompa Na/K è in grado di farlo fuoriuscire; Se esce troppo K, la pompa Na/K lo riporta dentro;

Regolazione della pompa - Elevata concentrazione di Na nel liquido intracellulare aumenta l’attività della Pompa. - Variando il grado di fosforilazione della subunità α, aggiungendo gruppi fosfato alla proteina, si attiva la proteina e la si fa lavorare di più. - Alcuni ormoni e alcuni neurotrasmettitori possono aumentare il funzionamento della pompa Na+/K+ ATP-asi, come l’adrenalina, ormoni tiroidei (T3 e T4), l’insulina, l’aldosterone aumentano la sintesi di pompe Na+/K+ ATP asi. - I glucosidi digitalici come l’ouabaina blocca l’attività della pompa Na+/K+. (aumenta la concentrazione di Na nel citosol, diminuisce l’attività dello scambio Na+ / Ca+).

- Pompa Calcio - ATPasi E un uniporto raro. Si ritrova nel muscolo scheletrico, liscio e miocardio. Esistono 2 isoforme della pompa: - La PMCA (plasma membrane calcium), presente a livello della membrana e spinge il Ca fuori dalla C. E dipendente dalla calmodulina. - La SERCA è presente a livello del RE e spinge il Ca a livello del RE, è regolata dal fosfolambano. *In entrambi i casi stiamo abbassando i livelli di Ca citosolico.

Quindi in condizioni di risposo anche nella C muscolare la quantità di Ca è sempre pari a 10^-8 molare. Durante la contrazione del muscolo la concentrazione aumenta di 1000-2000 volte. La funzione della pompa è di aumentare/diminuire la concentrazione di Ca all’interno della C.

PMCA e SERCA funzionano in sinergia: Quando la concentrazione di Ca citosolico è bassa si attiva la SERCA che spinge il Ca nel RE. Quando la concentrazione di Ca citosolico è alta si attiva la PMCA, che è più lenta oltre ad avere una soglia di attivazione differente.

- Pompa protonica H+/K+ Si trova nelle C ossintiche (ricoprono la mucosa gastrica) e regola il pH acido dello stomaco.

E’ un antiporto ed è ATPasi H+/K-dipendente. Questa pompa non modifica il potenziale di membrana; è elettroneutra perché traporta H+ e K in quantità equimolecolari. Le membrane di tutte le C sono distinte in:

- membrana apicale (o membrana mucosa); - membrana basale (o sierosa); - membrane basolaterali, (si identificare perché hanno la pompa Na+/K+ ATP-asi).

La pompa protonica determina: un aumento di concentrazione intracellulare di K+ e un aumento concentrazione nel secreto di H+. Farmaci I derivati dell’omeprazolo (gastroprotettore, inibitori irreversibili) agiscono a questo livello. Va a bloccare la pompa protonica, quindi di libera meno H+ e si riduce l’HCl presente. Ci vuole del tempo per sintetizzare nuove pompe protoniche. L’ulcera è una condizione patologica per cui l’HCl aggredisce le C gastriche.

Funzionamento La C ossintica producono HCl per poter acidificare il pH dello stomaco. Utilizza O2 e durante i processi metabolici libera CO2. La CO2 in presenza di H2O e di un enzima (anidrasi carbonica) si trasforma in acido carbonico, si dissocia in H+ e in ione bicarbonato. L’H+ viene scambiato con il K a livello della membrana apicale per cui l’H+ esce e il K entra contro gradiente. Facendo uscire H+ acidifica il pH dello stomaco. A livello della membrana apicale ricircola Cl e K per cui il Cl si unisce all’H+ eliminato dalla pompa protonica determinando HCl.

(2) TRASPORTO VESCICOLARE Tutte le volte che una macromolecola non ha un trasportatore diretto, ossia una proteina carrier, può essere trasportata mediante trasporto vescicolare con dispendio di ATP. - Fagocitosi Il fagocita usa il citoscheletro per spingere il batterio dentro la membrana C e crea una vescicola chiamata fagosoma. Il fagosoma si fonde con i lisosomi C per digerire il batterio. - Endocitosi recettore-mediata Prevede l’esistenza a livello della membrana plasmatica di siti recettoriali (proteine di membrana). C’è una specificità tra il recettore e la molecola ligando che sarà trasportata dentro la C. Il ligando si lega al recettore e migra in una zona della membrana dove sono presenti delle particolari proteine che si chiamano clatrine, che facilitano la formazione della vescicola endocitotica, invaginata dentro la C. La clatrina serve per formare la vescicola che trasporta il materiale legato al recettore dentro la C. Non trasporta del materiale qualsiasi ma solo materiale affine con il recettore. L’endocitosi recettore mediata è un trasporto specifico in quanto viene trasportata quella determinata molecola. - Endocitosi semplice Se si ha invece un’endocitosi semplice non recettore-mediata, si può trasportare qualunque molecola. La vescicola endocitotica si invagina nella membrana, e può subire 2 destini:

- se il materiale deve essere digerito e poi riassorbito nella C stessa si va incontro a un processo di digestione lisosomiale, i lisosomi degradano la vescicola endocitotica. - se la molecola è già pronta per essere assorbita dalla C è inviata all’apparato di Golgi.

*I recettori e la clatrina non si perdono ma vengono riciclati. *Le membrane biologiche sono continuamente rimodellate (turn over). - Potocitosi Tipo di endocitosi che sfrutta caveole, ovvero invaginazioni di membrana ricche di caveoline (proteine). - Esocitosi E il meccanismo che consente di avere un neurotrasmettitore per le sinapsi. Questo è rilasciato da una vescicola che libera il contenuto all’esterno. Non è mediata da recettori ed è aspecifica. Richiede ATP. È utilizzata per diversi scopi, tra cui espellere gli scarti lisosomiali e portare verso l'esterno grandi molecole lipofobiche, che sarebbero troppo grandi per essere espulse con le proteine di trasporto. - Trasporto transepiteliale Tutte le molecole che entrano/escono da un epitelio devono attraversare 2 membrane. Esempio: trasporto transepiteliale del glucosio, che sfrutta lo SGLUT per entrare nella C, la pompa Na+/K+ per mantenere costante la differenza di concentrazione, e infine il GLUT per espellere il glucosio nella circolazione e consente la diffusione facilitata del glucosio. Quindi in totale ha utilizzato 3 tipi di trasporti.

Nel nostro organismo, dove c'è un riassorbimento di glucosio, dobbiamo avere sia un trasportatore GLUT, sia un trasporto attivo secondario per il glucosio perché un trasporto sarà espresso nella membrana apicale, e uno nella membrana basolaterale. Quindi si haun trasporto attivo secondario Na/glucosio (SGLUT) (simporto nella membrana apicale) e un trasportatore GLUT nella membrana basolaterale che fa uscire glucosio dalla C. Mentre il trasportatore SGLUT può trasportare il glucosio solo all'interno delle C, perché il glucosio deve seguire il gradiente del Na, il trasportatore GLUT è in grado di trasportare il glucosio sia all'interno sia all'esterno delle C secondo il gradiente di concentrazione. La concentrazione di glucosio all'interno di una C è sempre molto bassa, perché il glucosio non si trova nella C così come tale. Il glucosio è una sostanza osmoticamente attiva, e se rimane così come tale dentro la C richiamerà acqua comportando la lisi C. I depositi di glucosio si trovano all'interno della C sotto forma di glicogeno. Il glucosio è convertito in glucosio 6-fosfato e avviato alla glicolisi e non è impacchettato come glicogeno. Il trasportatore GLUT può essere insulino/dipendente o insulino/non-dipendente. *Dipende dalle concentrazioni dell'insulina se il glucosio è trasportato dentro la C.- Transicitosi E una combinazione tra endocitosi, trasporto vescicolare ed esocitosi; sfruttata per trasportare molecole troppo grandi per poter essere trasportate da carrier (proteine).

OSMOSI E’ il passaggio di acqua regolato dal gradiente osmotico. Il solvente si muove da un’area dove c’è minore concentrazione di soluto ad un’area dove c’è maggior concentrazione. Se prendessimo un tubo a U separato da una membrana semipermeabile (permeabile all’acqua ma non al glucosio) otterremo un compartimento A (c’è meno soluto e più solvente) e un compartimento B (c’è molto glucosio e poco solvente). Il solvente si sposta dal A al B, in cui vi è un aumento di pressione idraulica di liquido. Se si mette uno stantuffo nella zona B e si esercita una pressione, la pressione osmotica è quella che si esercita sullo stantuffo per impedire il passaggio di acqua da A a B. Nei pz diabetici c’è un aumento della diuresi. Un soggetto normale elimina 1,5 L di urina al giorno. La diuresi aumenta perché nel paziente diabetico il glucosio è escreto con l’urina ed essendo un soluto osmoticamente attivo richiama acqua e fa perdere elevate quantità di liquidi. Meccanismo di controllo del volume cellulare Le membrane dei globuli rossi sono molto più resistenti allo stress osmotico rispetto ad altre C. La forma a disco biconcavo è dovuta a delle proteine che si chiamano spettrine, le quali consentono il mantenimento della struttura rigida del globulo rosso; tale forma consente di legare O2 e passare attraverso i vasi sanguigni. Differenza tra osmolarità e tonicità L'Osmolarità è il numero di particelle di soluto (concentrazione) disciolte in soluzione ed è misurata in osmoli/L. Non esprime il comportamento della C in quella soluzione. In una soluzione 1 osmolare di NaCl, l’NaCl si dissocia ottenendo 2 osmole, 1 osmole Na e 1 di Cl. In una soluzione 1 osmolare di glucosio si ha 1 osmole di glucosio perché non si dissocia. L’osmolarità compara solo due soluzioni. *Usata per stimare il contenuto di acqua delle persone in base al peso. Il liquido interstiziale con cui le C sono a contatto e quelli intracellulari mantengono una concentrazione di equilibrio che è sempre di circa 300 milliosmoli/L, solo piccole variazioni sono ammesse.

La Tonicità si riferisce al comportamento della C messa in soluzione, quindi se la C cambia il volume. Non ha unità di misura. Compara una soluzione alla C. Dipende solo dalla concentrazione di soluti indiffusibili. Si può avere una soluzione ipertonica, ipotonica o isotonica. Quindi tonicità si riferisce alla variazione del volume della C immersa in una soluzione, mentre l’osmolarità è il numero di particelle di soluto disciolte in una soluzione.

Soluzioni - Isotonica: Il globulo rosso immerso in una soluzione di 300 milliosmoli non cambia struttura, si ha quindi una condizione di equilibrio. Ha una forma biconcava. - Ipertonica: Il globulo rosso in una situazione di 400 milliosmoli tende a perdere acqua; assume una forma crenata e non può più legare O2. - Ipotonica: Il globulo rosso immerso in soluzione di 200 milliosmoli, l’acqua tende a entrare e il globulo rosso assume una forma sempre più sferica fino ad andare incontro a lisi.

La scelta dei liquidi e delle flebo è molto importante; variazioni grosse di osmolarità vanno prontamente corrette e ciò può capitare nei soggetti anziani, con diarree e nausee ripetute, ustionati, traumatizzati. *La scelta della flebo non è indifferente. Definizioni Non diffusibile: significa che la membrana non è permeabile nei confronti di questa specie. Diffusibile: significa che la membrana è permeabile nei confronti di questa specie ionica. Regole della tonicità - Se una C ha una concentrazione di soluti indiffusibili più elevata rispetto alla soluzione, l'acqua entra dentro la C e la soluzione è ipotonica. - Se la C ha una concentrazione di ioni indiffusibili più bassa rispetto alla soluzione, l'acqua esce dalla C e la soluzione è ipertonica. - Se le concentrazioni di ioni indiffusibili sono le stesse nella C e nella soluzione la soluzione è isotonica (condizione normale del nostro organismo). Anche se abbiamo degli squilibri clinici come Na maggiormente concentrato fuori e Ca maggiormente concentrato fuori, i nostri compartimenti sono in equilibrio iso-osmotico. Esempi 1)Esempio: Una C in soluzione con un certo numero di X particelle non diffusibili dentro la C mentre 3 particelle non diffusibili fuori dalla C. Il soluto quindi è più concentrato all'interno della C. L'acqua si sposterà dall'esterno verso l'interno e la C tenderà ad aumentare di volume (soluzione ipotonica). Ci sarà quindi ingresso di acqua e rigonfiamento C. 2)Esempio 2: Abbiamo 4 molecole diffusibili dentro la C, fuori da essa solo acqua. La molecola diffusibile tende ad uscire dalla C per andare verso l'ambiente dove c'è una minore concentrazione di quella sostanza. Alla fine si raggiunge l'equilibrio (tanto ione diffusibile c'è dentro quanto ce n'è fuori. L'acqua non si è spostata, in questo caso la soluzione è isotonica.

Trasporti attivi secondari Sono chiamati così perché il trasporto attivo primario fornisce l'energia sufficiente per attivarli. Non è direttamente legato all'ATP, come può esserlo il primario. I trasporti attivi secondari Na/dipendenti sono: - Trasporto Na/K - 2 di Cl, si trova maggiormente a livello gastrointestinale e renale. E' un simporto che trasporta Na/K/Cl nella stessa direzione. Si trova in quei tessuti dove c'è un riassorbimento di ioni.

- Trasporto Na+/glucosio, è associato al trasporto attivo primario pompa Na/K ATPasi. E un simporto (2 molecole vanno nella stessa direzione). Il Na spesso è associato al trasporto di altre molecole e si sceglie il Na perché ha 2 forze per entrare. Per questo molti trasporti attivi secondari sono Na/dipendenti (sfruttano l'energia di Na). La proteina trasportatrice SGLUT è un carrier che lega il Na (vista l'elevata affinità della molecola trasportatrice per il Na); il legame del Na al trasportatore facilita il legame anche del glucosio al proprio sito attraverso un cambiamento conformazionale della proteina. Il glucosio si lega, la proteina cambia conformazione, aprendo così il canale sul versante intracellulare, liberando il suo contenuto, prima il Na poi il glucosio (a causa della ridotta affinità del sito di legame per il glucosio dopo il distacco del Na), dentro la C. Il risultato netto è l'ingresso di glucosio dentro la C contro il gradiente di concentrazione, accoppiato al movimento di Na dentro la C lungo il suo gradiente di concentrazione.

- Trasporti Na/AA, Trasporti Na/sali biliari (Tenue) e Trasporti Na/neurotrasmettitori. Questi ultimi si trovano a livello delle sinapsi, e servono per riportare dentro la sinapsi il neurotrasmettitore dopo che ha svolto la sua funzione. Il neurotrasmettitore non rimane dentro la sinapsi una volta che si è legato al recettore, ma deve essere velocemente allontanato da essa grazie a trasporti attivi secondari, che lo riportano nel terminale presinaptico, pronto per l'azione successiva. Esisteranno diversi tipi di trasmettitori Na/neurotrasmettitori, ciascuno specifico per ciascun neurotrasmettitore: Na/serotonina, Na/dopamina, Na/glutammato.

- Carrier Na/Ca, è un antiporto. Si trova maggiormente nel muscolo, in particolare nel miocardio, collegato all'attività della pompa Na/K ATPasi, e fa rilasciare il muscolo.

I trasporti attivi secondari non Na/dipendenti sono: - Trasporti bicarbonato/Cl, situato nei globuli rossi. E responsabile degli scambi gassosi nel globulo rosso. Funziona sempre come simporto, ma può funzionare anche in direzione opposta, a seconda che ci troviamo a livello dell'alveolo oppure che ci troviamo a livello delle C.

OMEOSTASI E la condizioni stabili del mezzo interno, cioè del liquido interstiziale con cui le C sono a contatto. Le caratteristiche fondamentali devono essere mantenute nei liquidi interstiziali (quindi nel liquido extracellulare), e bisogna quindi monitorarle. Il nostro organismo è in omeostasi, ma può succedere che perturbazioni, o variazioni che nascono all'interno dell'organismo, comportino il cambiamento di queste variabili: - Osmolarità; - Concentrazioni di glucosio; - Temperatura; - Concentrazione di K e Na dentro e fuori dalla C; - Bilancio elettrolitico; - Concentrazione di O2 all'esterno. Quando una perturbazione esterna altera l’equilibrio, o una variabile interna muta per condizioni come infezione o patologie, l'organismo cerca di compensare questa variabile, riportando le condizioni fisiologiche di quella variabile attuando una serie di cambiamenti. Quando la compensazione attuata dal nostro organismo fallisce s’installa un quadro patologico, il nostro organismo cerca di reagire al cambiamento di queste variabili al di fuori dei range fisiologici: se la compensazione riesce, continuano a perseverare le condizioni fisiologiche di benessere dell'organismo stesso, se la compensazione fallisce, abbiamo una situazione patologica. C'è un controllore, un centro che riceve tutti questi segnali e li tiene in memoria. Nel caso della temperatura, questo controllore è l'ipotalamo. L'ipotalamo confronta quella che è la temperatura esterna con quella che ha in memoria e calcola la differenza tra l'informazione che ha in memoria e quella che gli arriva. Se la temperatura è variata, attua immediatamente una correzione, cioè mette in atto una serie di segnali in uscita, segnali che devono attivare ad esempio i muscoli, le ghiandole sudoripare o altri distretti corporei. Per ogni variabile ci saranno un controllore e un sistema effettore che deve agire per controllare questa variabile. *Quindi c'è chi comanda e chi esegue il compito.

LE POSSIBILITA DI CONTROLLO - FEEDBACK NEGATIVO Possiamo avere una retrazione negativa (o controreazione) ossia un feedback negativo. Questo indica che la variabile è mutata, ad esempio la temperatura se aumenta, organismo riesce a compensare questo aumento di temperatura, facilitando la sudorazione e quindi riportando la temperatura ad una condizione normale tramite evaporazione. *E il meccanismo su cui si basa la regolazione dei fenomeni naturali e ha un effetto stabilizzante. Circa il 90% delle reazioni che abbiamo nel nostro organismo, funzionano attraverso un feedback negativo. Esempio: La febbre e dagli agenti pirogeni (agenti che entrano nel nostro organismo ed alterano il setpoint ipotalamico). L'ipotalamo è tarato ad una temperatura di 36.8-37.2, si ritrova tarato con temperature superiori: si avranno brividi, a causa del setpoint ipotalamico alterato. - FEEDBACK POSITIVO Esiste anche la retrazione positiva (o feedback positivo), che potenzia la variazione della variabile, come se si esasperasse la causa che ha creato quella variazione, per questo motivo non è omeostatico. E un meccanismo che si presenta in pochi casi. Ha un effetto destabilizzante.

Alcuni esempi possono essere: 1) in caso di una ferita da taglio, che comporta una perdita di sangue, finché non si forma la reazione di coagulo-piastrinico, reazione che si ferma solo quando il coagulo ha tappato la ferita; 2) in caso di una donna durante il travaglio e la produzione di ossitocina dovuta alla contrazione della cervice uterina: l'ossitocina è un ormone che è rilasciato dalla neuroipofisi, aumenta ulteriormente le contrazioni della cervice uterina. Si arresta quando abbiamo l'uscita del feto. 3) In caso della secrezione dell'ormone luteinizzante: prodotto dall'ipofisi e stimola le ovaie, che producono di estrogeni che stimolano ulteriormente l'ipofisi a continuare a produrre l'ormone luteinizzante, quindi è un ciclo che si innesca e non c'è una causa che lo blocca. 4) In caso in cui un qualsiasi stimolo sensoriale inneschi una depolarizzazione della membrana.

*Il feedback positivo è una serie di reazioni a cascata, rapide, che non si possono più fermare, se non interviene una causa.

POTENZIALI Tutte le C hanno una parziale carica- nella membrana interna, e + nella membrana esterna. Questo si chiama potenziale a riposo. Questa condizione può variare con l'applicazione di uno stimolo applicato ad una C che può far variare il potenziale di membrana e innescare una risposta cioè un potenziale d'azione. Quando si applica uno stimolo ad una C, se essa è eccitabile, risponde all'applicazione dello stimolo variando il potenziale di membrana a riposo, e quando questo potenziale di membrana a riposo si inverte di segno, cioè dentro la C diventa + e fuori -, si avrà un potenziale d'azione. *Una C è eccitabile quando all'applicazione di uno stimolo risponde variando il potenziale di membrana a riposo. Esempi di queste C sono i neuroni, le C muscolari e i recettori sensoriali. Potenziale d'azione: è una rapida e transitoria variazione del potenziale di membrana con inversione di segno. E' importante specificare l'inversione di segno, perché altrimenti si potrebbe confondere con un potenziale graduato e locale. Durante il potenziale d'azione il potenziale di membrana a riposo inverte di segno, perché entrano ioni Na, in gran quantità, e a questo punto la C si depolarizza e si innesca l'apertura di canali voltaggio dipendenti per il Na. Più la C si depolarizza più entra Na. Si osserva quindi un meccanismo rapido, autocatalitico, un feedback positivo. STIMOLI Lo stimolo è qualunque fonte che sia applicata ad una C, che abbia un'intensità sufficiente. Può essere fisico (applicazione di luce), elettrico (posizionamento di elettrodi sulla C) o meccanico. L'ambiente esterno da costantemente informazioni su dove mi trovo, su cosa sto facendo e su quale sia l'ambiente che mi circonda. I nostri recettori sensoriali inviano le informazioni al SN, ed i neuroni comunicano in questo sistema. L'intero SNC ed il SNA comunicano o con messaggi chimici (neurotrasmettitore), o con messaggi elettrici (variazione di potenziale delle C). Per qualunque messaggio inviato al SN o da quest'ultimo alla periferia, bisogna utilizzare o neurotrasmettitori (molecole ligando), ormoni (segnali chimici) o segnali elettrici (variazione di potenziale di membrana = potenziali graduati e locali o potenziali d'azione). Il ciclo finisce quando il canale per il Na si inattiva. Esso si blocca da solo quando si ha un certo valore di potenziale di membrana, questo valore è pari a +45 millivolt. A questo valore il canale s’inattiva, ma non si può considerare come feedback negativo, perché non ci sarà mai tanto Na fuori quanto ce n'è dentro. Quando il potenziale d'azione è arrivato all'apice inizia ad uscire K.

GIUNZIONI Le giunzioni tra C si classificano in: - Giunzioni ancoranti; - Giunzioni comunicanti (o gap junctions); - Giunzioni serrate/stretta/ (o tight junctions). Le C in un organo sono unite le une alle altre, ancorate a formare degli epiteli. *Alterazioni delle giunzioni tra le C possono comportare effetti patologici, come tumori. Conoscere le giunzioni è fondamentale per capire lo stato fisiologico o patologico di una C. Possono servire come punti di trasferimento di metaboliti, segnali chimici o elettrici (ion).

Giunzioni ancoranti Le giunzioni ancoranti sono la base, il sostegno delle C. Nelle giunzioni ancoranti si ha che la C A si attacca alla C B attraverso una proteina transmembraniera di collegamento, la cui porzione extracellulare interagisce con le proteine di collegamento della C adiacente, che si chiama caderina. La caderina della C A si attacca alla caderina della C B. Questa proteina è attaccata ad un’altra proteina intracellulare di connessione, un denso corpo glicoproteico detto placca, costituendo una grossa barriera di ancoraggio al citoscheletro. Le C non sono solo attaccate attraverso le caderine ma esse determinano la formazione del desmosoma o di giunzioni aderenti (complesso caderine-caderine), la giunzione più forte Una giunzione aderente lega insieme microfilamenti di actina tra C e C attraverso le caderine. La C è attaccata anche ad un’altra struttura che si chiama lamina basale(matrice extracellulare). L'ancoraggio della C alla matrice avviene attraverso un’altra proteina che si chiama integrina, che è una CAM come la caderina. * CAM = molecola di adesione L'integrina attacca ciascuna C alla matrice C con un legame diretto. Non è un’unità fluttuante. E presente una proteina intracellulare di connessione che si lega al citoscheletro. Le integrine determinano, in questo modo, la formazione degli emidesmosomi, giunzioni forti, sempre presenti, che ancorano i filamenti intermedi del citoscheletro a proteine fibrose della matrice, come la laminina. Le integrine costituiscono anche adesioni focali, che legano fibre intracellulari di actina a diverse proteine della matrice, come la fibronectina. Se si osserva al microscopio una C del tratto gastrointestinale o dei tubuli renali, non si parla di una singola giunzione, ma di complesso giunzionale. Un complesso giunzionale è l’insieme di più giunzioni all’interno dell’epitelio.

Giunzioni serrate (o strette) e occludenti Il primo strato di un epitelio si chiama giunzione stretta. La giunzione stretta impedisce il passaggio di molecole o ioni, creando una barriera almeno che non ci sia una condizione patologica. Si trovano nell’intestino e rene, in cui è necessario controllare determinati riassorbimenti nelle C. Nelle giunzioni serrate, le membrane di C adiacenti sono in parte fuse insieme, grazie alle proteine chiamate claudina e occludina. Esistono poi altre tipi di giunzioni che sono completamente occludenti, le giunzioni accludenti, che mettono in gioco altre molecole. Il complesso giunzionale prevede tante proteine: occludina, cingulina, F-actina, complessi giunzionali Rab, ZO1. La variazione di anche solo una di queste può comportare un effetto patologico, quindi una mancata funzione occludente della giunzione e un’alterazione dei trasporti del tessuto. *La giunzioni strette e le giunzioni occludenti sono due cose diverse.

Giunzioni comunicanti (o gap) Conoscere una giunzione comunicante vuol dire capire come funziona una sinapsi elettrica; questa funziona come una giunzione comunicante, cioè le due C sono unite insieme perché la membrana di una C è attaccata alla membrana dell’altra C e formano un grosso canale, il connessone. Questo canale è costituito da 6 subunità proteiche, quindi si avranno sei domini transmembra che attraversano la C e costituiscono un canale, chiamato connessone. Le sei subunità del connessone si chiamano connessine e sono proteine cilindriche. Il connessone ha la capacità di chiudersi e non far passare nulla perché le subunità delle connessine sono posizionate in maniera tale da occludere il canale. Può essere quindi aperto o chiuso sulla base della conformazione assunta dalle connessine. Dallo spazio extracellulare non entra materiale attraverso il connessone perché la giunzione è tra una C A e una C B e non dalla C all’ambiente extracellulare. Ci saranno altri canali per la comunicazione della C con l'esterno. La pervietà del connessone è mantenuta dalla disposizione inclinata delle proteine che lo costituiscono. La conformazione del connessone è sensibile a diversi fattori: - il Ca intracellulare; - abbassamento della temperatura e l'acidità intracellulare. Pervietà: apertura di un canale. Impervietà: chiusura di un canale. La giunzione comunicante, è formata dalle proteine integrali di una C, che sono a diretto contatto con le proteine integrali della C adiacente, formando un macrocanale, il quale possiede un diametro del poro canale molto grande, che consente il passaggio di ioni o acqua ma di macromolecole (come glucosio, ATP e neurotrasmettitori). Queste macromolecole possono solo tramite giunzione comunicante. Si definisce anche area a bassa impedenza elettrica, perchè facilita il passaggio di segnali chimici, capaci di produrre segnali intercellulari, o segnali elettrici. Quando c'è una giunzione comunicante tra C A e B e in A c'è un potenziale d’azione (C eccitata), il potenziale d’azione passa molto rapidamente dalla C A a B. Le giunzioni comunicanti si trovano maggiormente in certe aree del SN, ma soprattutto nel miocardio, le quali controllano l’eccitamento. In certe aree si ha un rallentamento della trasmissione nervosa e si avranno meno giunzioni comunicanti (come nel miocardio stesso)

Tutte le volte in cui si deve accelerare la trasmissione di un certo messaggio, in cui l'eccitamento si deve propagare velocemente da una C ad un'altra, ci sarà una giunzione comunicante. Si trovano quindi nel miocardio e nella giunzione elettrica (sinapsi elettrica) e sono importanti per la comunicazione tra C di molti atri tessuti, tra cui il fegato, il pancreas, l'ovaio e la tiroide. Determina una rapidità di azione, con il passaggio di un segnale elettrico o chimico da una C all’altra. La giunzione comunicante rimane aperta per un certo lasso di tempo per poi chiudersi quando ci sono danni C. La giunzione comunicante non può essere sempre aperta perché altrimenti il danno di una C passerebbe alla C adiacente e l'intero tessuto andrebbe in necrosi. Alcuni segnali che determinano la chiusura delle giunzioni comunicanti sono: - La variazione di pH di una C, cioè presenza di pH acido; - L'aumento della concentrazione di Ca a livello patologico.

Differenza tra un canale semplice e un connessone Il canale semplice (canale comunicante) è costituito da un filtro di solubilità che fa passare certe sostanze e ne esclude altre. Il canale semplice è quindi selettivo. Il connessone non è selettivo, è una struttura formata da diversi domini trans membrana, da diverse proteine, chiamate connessine, che formano un macrocanale, nel quale passano macromolecole, come il glucosio, AA, neurotrasmettitori, ATP. I connessioni fanno parte delle giunzioni comunicanti. Le giunzioni comunicanti possono essere costitutive per una C. In realtà le giunzioni comunicanti sono strutture costitutive perché nascono in quel tessuto particolare. Esempio: la struttura del miocardio. COME AVVENGONO I TRASPORTI TRA LE CELLULE Considerando un intero complesso giunzionale che separa una C A da una C B. I trasporti avvengono solo attraverso le membrane apicali o le membrane basolaterali delle C. Se invece non c'è un complesso giunzionale, possono passare sostanze per via paracellulare. Per via paracellulare s’intende che nello spazio tra una C A ed una C B possono passare sostanze. La via paracellulare però non è controllata, quindi non si è in grado di sapere cosa avviene riassorbito; è come se fosse una giunzione lassa. La via transcellulare consente un fine controllo di ciò che si vuole riassorbire, perché saranno i diversi trasporti presenti nella membrana apicale e nella membrana basolaterale a stabilire cosa è riassorbito. In questo caso, è un meccanismo di riassorbimento controllato.

Si ha un continuo ricambio di proteine membranali. Esistono però giunzioni costitutive, che sono sempre presenti, e giunzioni che possono essere neoformate e che si riformano. Quindi si ha un turn-over. TIPI DI SEGNALI I segnali che le C utilizzano per comunicare sono o segnali chimici (messaggero chimico) o segnali elettrici (variazioni di potenziale di membrana). - Segnali extracellulari Le C impiegano svariati tipi di segnali chimici, per esempio i mediatori chimici locali che fanno comunicare la C A con la C B, ma anche la C con se stessa. Le cellule impiegano svariati tipi di segnali chimici: - Mediatori chimici locali che agiscono solo su C attigue e vengono prontamente distrutti; * Neurotrasmettitori; * Ormoni che sono rilasciati dalle C secernenti nel sangue e raggiungono le C bersaglio; Per quanto riguarda i segnali a lunga distanza, essi vengono veicolati nel sangue per raggiungono la C bersaglio (C che ha quel preciso recettore). Per cui il neurotrasmettitore o l'ormone deve cercare la C con il suo recettore specifico grazie al fatto che avrà un preciso modello definito a chiave-serratura. In questo modo il neurotrasmettitore o l'ormone andrà ad incastrarsi esattamente su quel sito bersaglio.

La differenza tra un neurotrasmettitore e l’ormone riguarda la loro origine. Il neurotrasmettitore è rilasciato dal terminale presinaptico di un neurone e raggiunge il recettore della C bersaglio, veicolato nel sangue. In questo caso sarà in grado di cercare la C bersaglio. Quando il segnale elettrico raggiunge la parte terminale della C nervosa, viene tradotto in segnale chimico; questo segnale è detto neurocrino. Gli ormoni, invece, si legano ad un recettore specifico, non sono rilasciati dalla C nervose, ma da ghiandole, e molti di essi vengono veicolati attraverso il sangue. Anche essi possono trovare il loro recettore anche a grandi distante. La definizione di neurotrasmettitore e di neurormone non è così facile da dare.

Recettori intracellulari Si classificano in: - Recettori intracellulari di primo tipo: si trovano nel citoplasma e sono specifici per certi ormoni steroidei. Si trovano i recettori per i glucocorticoidi (cortisolo), i recettori degli ormoni mineralcorticoidi (l’aldosterone) e recettori per gli ormoni sessuali (androgeni, estrogeni, progesterone). - Recettori intracellulari di secondo tipo: sono situati nel nucleo, e di questi fanno parte i recettori tiroidei, che vanno proprio a stimolare e controllare la sintesi proteica. Di questo gruppo fanno parte anche gli ormoni per le vitamine liposolubili, A e D. Recettori specifici Sono direttamente associati alla membrana ed alle proteine integrate nella membrana. 1)esempio: recettori specifici associati a G-proteine, cioè a molecole di segnale intracellulare. Le G-proteine sono proteine eterotrimeriche, ovvero che sono formate da tre diverse subunità, una subunità alpha, una subunità beta e una subunità gamma. La subunità funzionale è quella che si attiva quando il ligando si attacca al recettore, cioè la subunità alpha che attiva le reazioni a cascata dentro la C. 2)esempio: recettore specifico associato alle integrine e al citoscheletro. Recettori enzimatici Hanno rapida azione e possiede gruppi fosforici; se il ligando si lega al recettore, il recettore che possiede i gruppi fosforici si attiva in maniera rapida accelerando la reazione intracellulare. Il recettore che funziona in questo modo è quello per l’insulina, e si chiama recettore tirosinchinasico. Il recettore tirosinchinasico funziona attraverso sei gruppi fosfato dentro il recettore che si attaccano alle altre proteine dentro la C e creano reazioni rapide (fosforilare una proteina significa accelerarne la sua reazione di tre volte e potenziarne la sua reazione). L’ormone insulina controlla la concentrazione ematica di glucosio.. Tutte le volte che si ingerisce un pasto, aumenta il glucosio ematico e viene aumentato il rilascio di insulina che ha una rapida azione: si legherà al suo recettore e va ad abbassare i livelli di glucosio ematico riportandoli alla condizione normale. Tutte le volte che si trova un enzima che si chiama chinasi, esso aggiunge gruppi fosforici, ed ogni volta che si aggiunge un gruppo fosfato ad una substrato, gli si sta dando energia potenziale per far avvenire determinate reazioni. Se si aggiunge un gruppo fosforico ad un canale, quest'ultimo si attiva, cioè si apre o si chiude. Se si aggiunge un gruppo fosforico ad una vescicola, quest'ultima sarà pronta a rilasciare un neurotrasmettitore o a migrare attraverso la membrana.

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