Le sindromi mielodisplastiche, Tesi di Laurea Specialistica di Ematologia. Università degli Studi di Parma
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Le sindromi mielodisplastiche, Tesi di Laurea Specialistica di Ematologia. Università degli Studi di Parma

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Introduzione di una tesi in ematologia sulle sindromi mielodisplastiche con descrizione, epidemiologia, diagnosi, prognosi con IPSS, IPSS-R e WPSS spiegati, strategie terapeutiche secondo le linee guida del 2014.
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1. INTRODUZIONE

1.1 LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE

Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo eterogeneo di emopatie

clonali della cellula staminale ematopoietica caratterizzate da una o più

citopenie in presenza di un midollo normo- o ipercellulare (più raramente

ipocellulare), displasia in una o più linee cellulari mieloidi, emopoiesi

inefficace e aumentato rischio di evoluzione in la leucemia mieloide acuta

(AML). Il tasso d’incidenza delle MDS è di circa 5 casi/100.000 ab/anno

nella popolazione generale, potendo salire a 20-50 casi/100.000ab/anno

nella popolazione over 65. Vi è una prevalenza nel sesso maschile con un

rapporto M:F=1.5:1, eccezione fatta per la Sindrome da delezione isolata

del braccio lungo del cromosoma 5 (Sindrome del 5q-) per la quale la

prevalenza è femminile (70% dei casi sono pazienti di sesso femminile).

Esistono due tipi di sindromi mielodisplastiche: le forme primarie (dette

anche ex novo) e le forme therapy-related, ossia secondarie a radio- o

chemioterapia.

1.1.1 Patogenesi

La patogenesi delle MDS è ancora poco conosciuta. Si pensa che nelle

forme primarie giochi un ruolo importante l’esposizione ambientale a

tossici quali il fumo di sigaretta, esposizioni ripetute al benzene o ad

agenti chimici e solventi agricoli e la familiarità per neoplasie

1

ematologiche1. Alcuni studi hanno ipotizzato che la cellula da cui origina il

clone displastico acquisisce mutazioni multiple che hanno come risultato

finale la displasia e l’ematopoiesi inefficace2.

La trasformazione iniziale, per la maggior parte dei casi non è ben

conosciuta, anche se sono state riconosciute alcune mutazioni ricorrenti

coinvolgenti geni implicati nello splicing dell’RNA (SF3B1, SRSF2, U2AF1).

In particolare, le mutazioni somatiche a carico del gene SF3B1, che

codifica per proteine coinvolte nello spliceosoma, sono state riscontrate

dal 60% all’ 80% delle sindromi mielodisplastiche tipo ANEMIA

REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO (RARS) e la sua variante con

trombocitosi (RARS-T)3.

Il genoma delle cellule displastiche è caratterizzato da un' ipometilazione

globale del DNA con una concomitante ipermetilazione dei geni promoter

relativi al normale controllo della crescita e dello sviluppo cellulare. Questi

geni ipermetilati non sono espressi dalla cellula, sono geni silenziati. Così,

la metilazione del DNA funziona da meccanismo epigenetico per il

controllo dell’espressione dei geni.

Il meccanismo sottostante l’alterato profilo di metilazione del genoma

delle cellule nelle MDS non è del tutto chiaro, ma diversi studi hanno

dimostrato che mutazioni di geni che codificano per enzimi, come il TET2

(Ten-Eleven Traslocations), IDH1 e 2 (Isocitrate Dehydrogenase 1 e 2),

DNMT3A (DNA (citosina-5)-metiltransferasi 3A) possono influenzare la

trascrizione del DNA sia direttamente sia indirettamente4. Le mutazioni a

2

carico di RUNX1 possono alterare l’espressione di geni coinvolti nel

meccanismo di aging della cellula emopoietica5.

Anche altri fattori estrinseci alla cellula ematopoietica possono giocare un

ruolo fondamentale nella patogenesi delle MDS. Le alterazioni a carico

dello stroma e disregolazione delle cellule T possono riscontrarsi

primariamente o secondariamente alla lesione genetica primaria6.

1.1.2 Presentazione clinica e diagnosi

I segni e i sintomi delle mielodisplasie non sono specifici. Molti pazienti

sono asintomatici alla diagnosi e arrivano all’attenzione dell’ematologo

solo dopo aver riscontrato anomalie all’esame emocromocitometrico di

routine (anemia, neutropenia o trombocitopenia). Altri pazienti, invece,

hanno segni e sintomi dovuti ad una citopenia precedentemente non

diagnosticata (ad es.: infezioni, fatica).

Per quanto riguarda le citopenie, quella di gran lunga più comune è

l’anemia che si può manifestare con fatica, stanchezza, intolleranza

all’esercizio fisico, angina o più sfumatamente come un senso di alterato

benessere. L’esame obiettivo nelle MDS è anch’esso aspecifico. La

maggior parte dei pazienti si presenta pallido (riflettendo l’anemia) e una

minoranza ha delle manifestazioni emorragiche dovute alla piastrinopenia

(petecchie e/o porpora). Epatomegalia, splenomegalia e linfoadenopatie

sono rare.

3

Alcuni pazienti possono presentare quadri infettivi alla diagnosi, in

particolare di tipo batterico, soprattutto se la conta assoluta dei neutrofili è

inferiore a 500cellule/microL.

La diagnosi di sindrome mielodisplastica si basa su reperti di tipo

laboratoristico e strumentale, quali l’esame emocromocitometrico, lo

striscio di sangue periferico, lo striscio di sangue midollare , la biopsia

osteomidollare, la citogenetica e la citofluorimetria.

Esame Emocromocitometrico: può presentare anomalie lievi di una o

più linee cellulari potendo ritrovare un quadro di anemia (Hb <10g/dL) e/o

macrocitosi (MCV >100fL) per quanto riguarda la serie eritroide;

leucopenia (WBC <4000/microL) che la maggior parte delle volte risulta

essere una neutropenia assoluta (ANC <1000/microL); trombocitopenia

(PLT <100.000/microL) nella maggioranza dei casi, ma anche trombocitosi

(PLT >350.000/microL) specialmente nella sindorme del 5q-.

Agoaspirato midollare (AAM): La diseritropoiesi si manifesta

principalmente con alterazioni nucleari (nuclei lobulati, ponti internucleari,

carioressi, multinuclearità e cambi megaloblastoidi) e alterazioni

citoplasmatiche (sideroblasti ad anello, vacuolizzazione e positività

all’acido di Schiff). La disgranulopoiesi si manifesta principalmente con

nuclei ipolobati (pseudo Pelger-Huet) e ipersegmentazione, citoplasma

ipogranulare e granuli pseudo Chediak-Higashi. La displasia

megacariocitaria è caratterizzata da nuclei ipo- o alobati nei megacariociti

in tutti gli stadi maturativi e nuclei multipli o grandemente separati.

4

Figura 1: Esecuzione AAM a livello della cresta iliaca postero-superiore

Biopsia osteomidollare (BOM): E’ riservato preferibilmente a quei

pazienti nei quali l’ago-aspirato midollare è fallimentare (punctio sicca) a

causa dell’estremo grado di fibrosi.

Figura 2: Esecuzione BOM a livello della cresta iliaca postero-superiore

5

Infine, il riscontro di alcune alterazioni cromosomiche, tramite le analisi

citogenetiche di routine, l’utilizzo della reazione polimerasica a catena con

trascrittasi inversa (RT-PCR) o l’ibridazione con fluorescenza in situ

(Fluorescent In Situ Hybridazation, FISH), aiuta nella classificazione delle

MDS ed è uno dei maggiori fattori determinanti il gruppo di rischio, la

terapia e la prognosi della malattia. Particolarmente importanti sono le

seguenti alterazioni citogenetiche che, se trovate nel contesto di una

persistente citopenia di origine indeterminata, sono patognomoniche per

fare diagnosi di MDS, anche in assenza dei criteri morfologici:

- Anomalie cromosomiche non bilanciate: del(7q) o -7; del(5q) o -5;

del(13q) o -13; del(11q); del(9q); del(12p) o t(12p); i(17q) o t(17p); - Anomalie cromosomiche bilanciate: t(11;16); t(3;21); t(1;3); inv(3);

t(6;9).

Al contrario la presenza di tali alterazioni citogenetiche è sufficiente per

porre diagnosi di AML indipendentemente dalla conta blastica midollare:

- t(8;21)(q22;q22); RUNX1 – RUNX1T1 (precedentemente AML1-ETO); - t(15;17)(q22;q21.1); PML-RARα. - inv(16) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11.

6

1.1.3 Classificazione delle Sindromi Mielodisplastiche

Prima del 2008, per la classificazione delle sindromi mielodisplastiche era

adottata la classificazione FAB (Franco-Americano-Britannica) del 1982.

Secondo questa classificazione, che utilizzava dei criteri esclusivamente

citologici (quali la dismielopoiesi, numero di blasti midollari e circolanti,

sideroblasti ad anello, numero di monociti circolanti e corpi di Auer) le MDS

si potevano suddividere in:

1) Anemia Refrattaria (RA) 2) Anemia Refrattaria con Sideroblasti ad anello (RARS) 3) Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti (RAEB) 4) Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti in Trasformazione (RAEB-T) 5) Leucemia MieloMonocitica Cronica (CMML)

Dal 2008, è stata messa a punto la classificazione dell’ Organizzazione

Mondiale della Sanità che ha apportato importanti modifiche alla

classificazione precedentemente usata.

La principale modifica riguarda il cut-off del numero di blasti midollari per

porre diagnosi di AML portato al 20%, eliminando così dalle MDS la

categoria delle RAEB-T. Successivamente sono state creati due nuove

entità, le sindromi mielodisplastiche inclassificabili (MDS-U) e le sindromi

mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN) nelle quali è stata inserita

la Leucemia Mielomonocitica Cronica. È stata introdotta la Sindrome del

5q-, sostituita l’ Anemia Refrattaria con la Citopenia Refrattaria con

Displasia Unilineare (che comprende anche la Anemia Refrattaria con

Sideroblasti e le più rare forme di Neutropenia Refrattaria e

Trombocitopenia Refrattaria); Infine, è stata aggiunta l’ Anemia Refrattaria

7

con Displasia Multilineare. La categoria RAEB è stata suddivisa invece in 2

sottogruppi: RAEB-1 e RAEB-2 in relazione al numero di blasti midollari

che, rispettivamente, deve essere compreso tra il 5-9% per la RAEB-1 e

tra

il

10-

19% per la RAEB-2 (Tabella 1).

Tabella 1. Classificazione WHO delle MDS * Abbreviazioni: RA, anemia refrattaria; RARS, RA con sideroblasti ad annello; RCMD, citopenia refrattaria con displasia multilineage; RCMD-RS, RCMD con sideroblasti ad anello; RAEB-I e RAEB–II, RA con eccesso di blasti (I e II); MDS-U,MDS non classificabile

8

RA Anemia Blasti < 5% Blasti < 1% Sideroblasti ad anello< 15% Monociti < 1000/mm3

RARS Anemia Blasti < 5% Blasti < 1% Sideroblasti ad anello ≥ 15% Monociti < 1000/mm3

RCMD Citopenia (bi- o pancitopenia) Displasia ≥ 10% delle cellule Blasti < 1% Blasti < 5% Monociti < 1000/mm3 Sideroblasti ad anello < 15%

RCMD-RS Citopenia (bi- o pancitopenia) Displasia ≥ 10% delle cellule Blasti < 1% Blasti < 5% Monociti < 1000/mm3 Sideroblasti ad anello ≥ 15%

RAEB-I Citopenia Displasia multilineae Blasti < 5% Blasti 5% - 9% Monociti < 1000/mm3

RAEB-II Citopenia Displasia multilineare Blasti 5% - 19% Blasti 10% - 19% Monociti < 1000/mm3 Cellule di Auer ± Cellule di Auer ±

MDS-U Citopenia Displasia unilineare Blasti < 1% Blasti < 5%

MDS, con del(5q) Anemia Blasti < 5% isolata Blasti < 5% del (5q) isolata Piastrine normali o aumentate Megacariociti normali o aumentati

1.1.4 Prognosi La storia naturale e la prognosi delle sindromi mielodisplastiche sono

molto variabili, in relazione al tipo di mielodisplasia, al numero di blasti

midollari alla diagnosi, all’età del soggetto e alle eventuali comorbidità.

Sono state fatte diverse stratificazioni prognostiche dei pazienti con

mielodisplasia, di cui le più comunemente usate sono:

- la IPSS (International Prognostic Scoring System);

-la R-IPSS (Revised – IPSS);

- WPSS (WHO Prognostic Scoring System).

La stratificazione prognostica IPSS originale pubblicata nel 1997, è basata

su dati di sopravvivenza di 816 pazienti con MDS ex novo classificate sulla

base del sistema FAB e trattate solo con un regime di best supportive care

(BSC). L’ IPSS prevede un punteggio (score) che va da zero a due punti per

ognuna delle 3 seguenti variabili:

 Percentuale di blasti midollari  Cariotipo  Citopenie

L’IPSS è uguale alla somma di ciascuno di questi tre parametri e definisce

4 gruppi di rischio sia per l’evoluzione in AML sia per la sopravvivenza

globale (overall survival, OS) dei pazienti con sindrome mielodisplastica

(Tabella 2).

9

Tabella 2. IPSS delle Sindromi Mielodisplastiche (Modificata da: Greenberg P et al. Blood 1997) *Definizioni del Cariotipo: -Buono (Good Kariotype): Normale, -Y, del(5q),del(20q); -Scarso (Poor Kariotype): Complesso (≥3 anomalie), abnl(7); -Intermedio (Intermediate): tutte le altre anomali citogenetiche non incluse nel cariotipo Good e Poor. *Defiinizione di Citopenia: -Hb<10g/dL; -Neutrofili in numero assoluto (ANC) <1800/microL; -Piastrine (PLT) <100.000/microL

A seconda dello score ottenuto, si ottiene la seguente classificazione:

- MDS a basso rischio (Low Risk-MDS): punteggio pari a 0 pt;

- MDS a rischio intermedio-1 (Int-1 Risk-MDS): il punteggio è compreso tra

0.5 e 1 pt;

- MDS a rischio intermedio-2 (Int-2 Risk-MDS): punteggio compreso tra 1.5-

2 pts;

- MDS ad alto rischio (High Risk-MDS): punteggio è compreso tra 2.5-3.5

pts.

10

Variabili SCORE

0 0.5 1 1.5 2

Percentu ale di blasti midollari

<5% 6-10% --- 11- 20 %

21- 30 %

Cariotipo Buono Intermedi o

Scars o --- ---

Citopeni e 0/1 0/2 --- --- ---

La classificazione IPSS, stratifica la sopravvivenza anche in base all’età dei

pazienti:

-la sopravvivenza mediana dei pazienti con High Risk IPSS si è dimostrata

indipendente dall’età;

-la sopravvivenza mediana dei pazienti con IPSS basso si è dimostrata

fortemente dipendente dall’età, con mediane di sopravvivenza di 11.8

anni in pazienti <60 anni, 4.8 anni in pazienti >60 anni e 3.9 anni in

pazienti >70 anni7 (Tabella 3).

Figura 3. Curve di Kaplan-Meier che mostrano la Sopravvivenza (A) e Evoluzione verso AML (B) in pazienti affetti da MDS. Correlazione in base alla classificazione IPSS: Low, Int- 1, Int-2 e High. (Modificata da: Greenberg P et al. Blood 1997)

Un forte limite dell’ IPSS è la sua “staticità” in quanto stabilisce il rischio e

la sopravvivenza basandosi su delle variabili clinico-laboratoristiche

presenti al momento della diagnosi, non tenendo conto della storia

naturale e, quindi, dell’evoluzione della malattia8 .

Dati recenti hanno dimostrato che variabili cliniche addizionali hanno un

forte impatto sulla prognosi e sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da

sindrome mielodisplastica.

Lo score system WPSS incorpora le categorie delle MDS secondo la

classificazione WHO, la citogenetica secondo l’ IPSS e il fabbisogno

trasfusionale del paziente. Questo sistema ha dimostrato che la

trasfusione-dipendenza ha un impatto prognostico negativo per i pazienti

con MDS a basso rischio. In più, la gravità dell’anemia, di per sé, ha un

impatto prognostico negativo per le classi di IPSS intermedio.

Quindi, rispetto ai 4 gruppi prognostici dell’ IPSS, lo score WPSS, stratifica i

pazienti in 5 gruppi di rischio, rispettivamente9:

- Very Low - Low - Intermediate - High - Very High

Tabella 3. Variabili e punteggio utilizzate nel WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS). Cariotipo: Buono= normale, -Y, del(5q), del(20q), Scarso = complesso (> 3 anomalie), anomalie a carico del cromosoma 7, Intermedio = tutte le altre anomalie. ** Fabbisogno trasfusionale = più di una UED trasfusa ogni 8 settimane per un periodo di almeno 4 mesi. (Modificata da: Luca Malcovati, Stephen D. Nimer, Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis andStaging)

Figura 4. Overall Survival (OS) in A e rischio di evoluzione in AML in B di pazienti affetti da sindrome mielodisplastica in accordo con il sistema prognostico basato sulla classificazione WHO (WPSS). (Modificata da: Malcovati L.,et al: JCO 2007)

Variabili SCORE

0 1 2 3

Categoria WHO

RCUD, RARS, del(5q) isolata

RCMD RAEB-1 RAEB-2

Cariotipo Buono Intermedio Scarso --- Fabbisogno trasfusionale Assente Presente --- ---

Nel 2012 è stata rivisitata la classificazione IPSS dando origine a quella

che è la R-IPSS. In quest’ultima classificazione sono stati modificati e

aggiunti diversi parametri rispetto alla precedente dando maggior

rilevanza all’esame citogenetico. Rispettivamente, la R-IPSS, considera:

 Valore dell’ emoglobina (Hb≥10 g/dL; Hb compresa tra 8 e 10 g/dL

oppure Hb<8 g/dL)  Conta assoluta dei Neutrofili (ANC: Absolute Neutrophil Count;

rispettivamente >800/mcL o <800/mcL);  Numero di Piastrine (se ≥100.000/mcL; comprese tra 50.000 e le

100.000/mcL oppure <50.000/mcL)  Percentuale di blasti midollari (ulteriormente suddivisa rispetto alla

precedente con valori compresi tra 0-2%, 2-5%, 5-10% e >10%)  Citogenetica

In relazione al profilo citogenetico, sono stati creati 5 sottogruppi

prognostici

- Very Good (-Y, del(11q)); - Good (Normale, del(5q), del(12p), del(20q)); - Intermediate (del(7q), +8, +19, i(17q), qualunque altro clone singolo

o doppio); - Poor (-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), complesso: 3 anomalie); - Very Poor (cariotipo complesso con più di 3 anomalie citogenetiche).

Quindi, come per il primo score, si assegna un punteggio per ogni

categoria dove la somma dei vari punteggi assegna il paziente ad una

classe di rischio compresa tra Very Low, Low, Intermediate, High e Very

High.

Figura 5. Curve di Kaplan-Meier mostrano la sopravvivenza a lungo termine (a sinistra) e il tempo di evoluzione in leucemia acuta (a destra) di pazienti con MDS in accordo con lo score prognostico R-IPSS (Revised International Prognostic Scoring System) (Modificata da: Greenber PL et al Blood 2012)

Le differenze principali tra i due score IPSS e R-IPSS, sono: la dinamicità

del Revised-IPSS in quanto considera parametri clinici e laboratoristici che

possono variare durante il decorso naturale della malattia, al contrario di

IPSS che assegna uno score per parametri presenti solo al momento della

diagnosi. L’ Overall Survival (OS) e il tempo di evoluzione in AML sono stati

meglio diversificati, in quanto è stato dimostrato che all’interno dei gruppi

R-IPSS Very Low e Low sono compresi la maggior parte dei pazienti con

IPSS Low e Intermediate-1 e che la maggior parte dei pazienti con IPSS

Intermediate-2 e High sono compresi nei nuovi gruppi R-IPSS High e Very

High. La categoria R-IPSS Intermediate, si trova composta da un una

percentuale variabile di pazienti che prima appartenevano alle categorie

IPSS Intermediate-1, Intermediate-2 e High10.

Figura 7. Confronto tra i sottogruppi IPSS e R-IPSS che mostra una migliore stratificazione prognostica dei pazienti affetti da MDS, in particolare per i gruppi IPSS Low e Int-1 e Int-2.

(Modificata da: Greenber PL et al Blood 2012)

1.1.5 OPZIONI TERAPEUTICHE Ad oggi, le opzioni terapeutiche per il trattamento delle sindromi

mielodisplastiche sono diverse e la scelta dipende da diversi fattori

correlati sia alla malattia (IPSS principalmente) che al paziente (età e

comorbidità).

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER PAZIENTI AFFETTI DA MDS

CON IPSS LOW E INTERMEDIATE-1

Secondo le linee guida internazionali, il parametro decisionale più

importante per intraprendere una terapia, in pazienti con sindrome

mielodisplastica e con rischio IPSS basso, è l’anemia sintomatica. Infatti, le

linee guida internazionali, suggeriscono che per i pazienti adulti con una

MDS primitiva, un rischio basso secondo lo score prognostico IPSS e

un’anemia asintomatica, non sia necessario alcun trattamento ma solo

periodici controlli dell’esame emocromocitometrico (watchful-waiting

strategy). Tale strategia, senza specifici trattamenti, dovrebbe essere

adottata anche per quei pazienti con MDS a rischio intermedio-1 secondo

IPSS, senza eccesso di blasti e basso rischio citogenetico. L’ approccio

“watchful-waiting” potrà cambiare in futuro quando saranno disponibili

efficaci e sicuri trattamenti in grado di cambiare il decorso naturale della

malattia.11

Invece, per i pazienti con un’anemia sintomatica, l’algoritmo diagnostico

cambia notevolmente ed ha l’obiettivo di migliorarne la qualità della vita e

ridurre la trasfusione-dipendenza.

Non c’è una concentrazione emoglobinica precisa sotto la quale iniziare

una terapia di supporto trasfusionale. La decisione dovrebbe essere presa

sulla base dei sintomi e sulle comorbidità del paziente. Secondo le linee

guida internazionali il supporto trasfusionale dovrebbe iniziare quando la

concentrazione di emoglobina scende al di sotto degli 8 g/dL e quando,

anche in presenza di una concentrazione emoglobinica maggiore, i

pazienti accusano i sintomi dell’anemia.Il supporto trasfusionale, però,

porta inevitabilmente ad un accumulo di ferro a livello degli organi,

principalmente fegato, cuore e reni (emocromatosi secondaria iatrogena).

Per cui è necessario intraprendere, contemporaneamente al supporto

trasfusionale, una terapia ferro-chelante. I farmaci disponibili sono il

Deferiprone e il Deferasirox. L’ efficacia del deferiprone in pazienti adulti

affetti da MDS è stata dimostrata in due studi attraverso il raggiungimento

di un bilancio negativo del ferro in una significativa percentuale di

pazienti12. L’efficacia del deferasirox è stata dimostrata in diversi studi

prospettici e retrospettivi che hanno riportato una significativa riduzione

del livello di ferritina sierica, del livello plasmatico di ferro13, una

correlazione tra la diminuzione del valore di ferritina nel siero e una

diminuzione degli indici di citolisi epatica (ALT – Alanina Transaminasi)14.

Per i pazienti nei gruppi prognostici IPSS basso e intermedio-1, con

un’anemia da moderata a severa (valori emoglobinici oscillanti intorno ai

10 g/dL), un dosaggio dell’eritropoietina sierica inferiore alle 500 mU/mL

e/o un fabbisogno trasfusionale mensile inferiore alle 2 unità di emazie, le

linee guida suggeriscono di iniziare una terapia con eritropoietina

ricombinante umana (rHuEPO) alfa o beta a dosi iniziali comprese tra le

30.000 e le 60.000 unità settimanali somministrate sottocute. La mancata

risposta alla monoterapia con eritropoietina nell’arco di 8 settimane,

permette di associare il fattore di crescita granulocitario (G-CSF) alle dosi

di 300 mcg/settimana divise in 2 o 3 somministrazioni15.

Sulla base delle evidenze disponibili, per i pazienti con sindrome da

delezione isolata del braccio lungo del cromosoma 5 (sindrome del 5q-) ed

IPSS basso o intermedio-1, senza ulteriori anomalie cromosomiche e senza

eccesso di blasti e un’anemia sintomatica trasfusione dipendente, non

candidati a terapia con fattori di crescita ematopoietici (quindi hanno un

livello di EPO sierica > 500 mU/mL) o nei quali questa terapia è fallita, è

suggerito intraprendere una terapia con la lenalidomide.

Esistono diversi studi prospettici e retrospettivi che valutano la fattibilità

del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Allogenic-

Hematopoietic Stem Cells Transplantation, Allo-HSCT) come possibilità di

guarigione. L’età del paziente è il più importante fattore prognostico:

quanto maggiore è l’età, più breve l’intervallo di tempo libero da malattia

(Desease-Free Survival, DFS) e la sopravvivenza (Overall Survival, OS)16. Il

trapianto allogenico da donatore compatibile non famigliare è associato ad

una maggiore mortalità correlata alle manovre trapiantologiche rispetto a

quello da donatore compatibile famigliare. Per quanto riguarda la

chemioterapia di induzione prima dell’ HSCT, le linee guida internazionali

suggeriscono di adottare una scelta di chemioterapia di induzione a dosi

standard, utilizzando i diversi schemi terapeutici ad oggi disponibili, in tutti

quei pazienti candidabili al trapianto che hanno una blastosi midollare

uguale o superiore al 10%. Per la terapia di condizionamento, la scelta tra

una chemioterapia mieloablativa a dosi standard o un regime

chemioterapico ad intensità ridotta (Reduced Intensity Chemotherapy,

RIC) deve essere guidata dalla clinica del paziente e dalle sue

comorbidità17.

Figura 8: Algoritmo terapeutico per pazienti adulti con MDS primitiva e un punteggio IPSS basso. (sEPO: Eritropoietina Sierica, FT: Fabbisogno Trasfusionale; UED: Unità di Emazie Deleucocitate; rHuEPO: Eritropoietina Ricombinante Umana; G-CSF: Fattore Stimolante Colonie – Granulocitarie; BM: Bone Marrow, Midollo Osseo; CsA: Ciclosporina A; ATG: Anti-Timo Globuline) (Modificato da:Malcovati L et al. Blood 2013)

Figura 9: Algoritmo terapeutico per pazienti adulti con MDS primitiva e un punteggio IPSS intermedio -1. (Modificato da: Malcovati L et al. Blood 2013)

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER PAZIENTI AFFETTI DA MDS CON IPSS INTERMEDIATE-2 E HIGH

Per i pazienti con MDS primitiva con IPSS intermedio-2 e alto, i principali

fattori che devono guidare la scelta terapeutica sono: l’età del paziente e il

performance status secondo lo score dell’ Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG).

Infatti, per i pazienti con un’età maggiore dei 65-70 anni e/o uno scarso

performance status , le linee guida internazionali suggeriscono la sola

terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) o il trattamento con

farmaci ipometilanti quali la 5-Azacitidina.

Per i pazienti di età inferiore ai 65-70 anni e un buon performance status le

opzioni terapeutiche dipendono dalla disponibilità di un donatore di cellule

staminali ematopoietiche. Se è disponibile un donatore di cellule staminali

compatibile e la percentuale di blasti midollari è inferiore al 10% della

cellularità non eritroide, l’opzione terapeutica migliore è il trapianto

allogenico. Se, invece, la percentuale di blasti midollari è maggiore del

10%, prevista una chemioterapia di induzione AML-like o una terapia di

induzione con 5-Azacitidina e successivamente il trapianto allogenico di

cellule staminali ematopoietiche.

Se non c’è la possibilità di un donatore compatibile e il paziente ha una

citogenetica sfavorevole, è previsto il solo uso di farmaci ipometilanti quali

la 5-Azacitidina. Mentre, se la blastosi midollare è maggiore del 10% della

cellularità non eritroide e la citogenetica non è sfavorevole, allora è

suggerito l’utilizzo di un regime chemioterapico di induzione AML-like o

l’utilizzo dell’ Azacitidina18.

Figura 10: Algoritmo terapeutico per pazienti adulti con MDS primitiva e un punteggio IPSS intermedio -2 e Alto. (Modificato da: Malcovati L et al. Blood 2013)

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE

La Leucemia Acuta Mieloide (LAM o Acute Myeloid Leukemia, AML) è un

disordine neoplastico clonale acquisito della cellula staminale

ematopoietica, caratterizzata da un’alterata proliferazione e

differenziazione della cellula stessa e delle linee cellulari derivanti:

mieloide e/o eritroide e/o megacariocitaria.

Leucemie Acute con Alterazioni Citogenetiche Ricorrenti AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16) (p13.1;q22); CBFB-MYH11 APL con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA e varianti AML con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL AML con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 AML (megacarioblastica) con t(1;22) (p13;q13); RBM15-MKL1 Entità provvisoria: AML con mutazione di NPM1 Entità provvisoria: AML con mutazione di CEBPA Leucemie Acute con Alterazioni Correlate a Mielodisplasia Neoplasie Mieloidi Secondarie a Terapia Leucemie Acute non Altrimenti Specificate (NOS) Leucemia Mieloide Acuta senza differenziazione Leucemia Mieloide Acuta senza segni di maturazione Leucemia Mieloide Acuta con segni di maturazione Leucemia Acuta Mielomonocitica Leucemia Acuta Monoblastica/Monocitica Leucemia Acuta Eritroblastica Leucemia Eritroide Pura Eritroleucemia, Eritroide/Mieloide Leucemia Acuta Megacarioblastica Leucemia Basofila Acuta Panmielosi Acuta con mielofibrosi (sin.: Mielofibrosi acuta, Mielosclerosi Acuta)

Sarcoma Mieloide (sin.: tumore mieloide extramidollare; sarcoma granulocitico; cloroma)

Proliferazioni Mieloidi Associate alla Sindrome di Down Mielopoiesi anomala transitoria (sin.: disordine mieloproliferativo transitorio) Leucemia Mieloide associate alla Sindrome di Down

Neoplasie a Cellule Dendritiche Plasmocitoidi Blastiche

Leucemie Acute di Lineage Ambiguo Leucemia Acuta Indifferenziata Leucemia Acuta a fenotipo misto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1? Leucemia Acuta a fenotipo misto con t(v;11q23); riarrangiamenti di MLL Leucemia Acuta a fenotipo Misto, B/mieloide, NOS Leucemia Acuta a fenotipo misto, T/mieloide, NOS Entità provvisoria: Leucemia/Linfoma Linfoblastico a cellule Natural Killer (NK)

Tabella 4. Classificazione WHO delle Leucemie Acute Mieloidi.

L’incidenza delle AML aumenta con l’aumentare dell’età.

Nel paziente anziano, la Leucemia Acuta Mieloide è associata ad una

prognosi peggiore, con una sopravvivenza del 10% a 2 anni e del 2% a 5

anni. Non ci sono adeguati trattamenti per i pazienti affetti anziani affetti

da AML. La chemioterapia standard è quasi sempre inappropriata dato lo

scarso performance status, le comorbidità, la citogenetica sfavorevole e la

scarsa tollerabilità al trattamento, portando ad una mortalità trattamento-

correlata dal 10% al 20%.

Il trattamento con dosi standard di chemioterapia è riservato solitamente

solo dal 30% al 60% dei pazienti anziani con AML. Le bassi dosi di ARA-C

(LDAC), gli inibitori della farnesil-transferasi come il tipifarninb, e

gemtuzumab ozogamicina hanno dimostrato uno scarso impatto sulla

sopravvivenza, mentre l’efficacia dei nuovi farmaci come la clofarabina è

ancora tutta da dimostrare. Anche quando un regime di chemioterapia

intensiva è fattibile, questo è associato ad una mediana di sopravvivenza

che va dai 5 ai 13 mesi. Per cui, per questi pazienti, sono necessarie nuove

opzioni terapeutiche.

In uno studio del 2009, son stati confrontati i regimi terapeutici di

chemioterapia intensiva, la chemioterapia a intensità ridotta e la terapia

con azacitidina. E’ risultato che l’azacitidina aumenta la sopravvivenza ed

è ben tollerata rispetto alle altre due strategie terapeutiche, nel subset di

pazienti anziani con una AML a bassa conta blastica19.

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