Lezione di Anatomia Patologica sulle patologie dell'endometrio, Dispense di Anatomia Patologica

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Integrazione tra libro (Robbins) e sbobinature del professor De Rosa sulle patologie endometriali, ad esclusione di leiomiomi e leiomiosarcomi.
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Prof De Rosa 11:30 / 12:30 06/05/13 Apparato genitale femminile. Patologia funzionale dell’endometrio

Un brevissimo ricordo dell’anatomia normale: l’utero è raffigurato come una struttura piriforme che è in posizione ante-verso-flessa, cioè il corpo si inclina sul collo e si affaccia nella vagina con una porzione detta esocervice (compresa tra orificio uterino esterno all’orificio uterino interno) e la parte interna è il canale cervicale. L’epitelio di rivestimento dell’esocervice cioè la parte esterna (epitelio stratificato squamoso non cheratinizzato) e l’epitelio ghiandolare della parte interna, cioè endocervice (epitelio cilindrico mucosecernente) sono relativamente poco sensibili agli stimoli ormonali quindi la patologia funzionale la vediamo nella mucosa endometriale ma non nella mucosa dell’orificio uterino del canale cervicale. In realtà, anche qui ci sono modifiche in gravidanza (ipersecrezione di muco formante un tappo nell’endocervice, sfaldamento delle cellule in età post menopausale e premenopausale) ma sono cambiamenti relativi. C’è un quadro di atrofia generalizzata che colpisce le mucose interne e esterne della vulva, della vagina, dell’esocervice, dell’endocervice quando c’è atrofia postmenopausale normale o anzitempo per motivi oncologici, problemi ipofisari, ovariectomia bilaterale, in questi ultimi casi si ha l’atrofia localizzata, mentre in menopausa l’atrofia colpisce tutto il distretto. In ogni caso oggi ci occuperemo delle patologie funzionali della mucosa endometriale. La cavità uterina è grossolanamente triangolare ed è virtuale, nel senso che normalmente le pareti sono adese tra loro e quindi non c’è uno spazio, infatti in corso di isteroscopia si insuffla aria o acqua per dilatare la cavità e osservarne le pareti. La mucosa endometriale va grossomodo dall’orificio uterino interno, riveste le pareti laterali e il fondo e trapassa lentamente nella struttura tubarica, un'altra struttura poco sensibile ai cambiamenti del ciclo endometriale. La mucosa endometriale è ferma/statica nel periodo che va dalla nascita al menarca (più o meno) e che ha uno sviluppo importante dal menarca in poi. E’ l’unico esempio di mucosa che si rinnova velocemente: il completo rinnovamento della mucosa endometriale avviene nell’età fertile ogni 28 giorni mediante sfaldamento e questo fa sì che gli agenti patogeni difficilmente riescano ad attecchire a livello di una mucosa che sfalda ciclicamente (a differenza delle infezioni in esocervice, endocervice e nelle tube che non vanno incontro a rinnovamento). [La tbc spesso dava infertilità perché causava infezione e conseguente occlusione della tuba, ma non attecchiva nell’endometrio proprio in relazione allo sfaldamento]. Un’infezione in post menopausa può essere violenta, così come nella pratica di aborti clandestini perché nel puerperio (postparto), il periodo necessario a rinnovare la mucosa endometriale è di 40, 45 giorni, quindi il patogeno ha più tempo per attecchire. Per chiudere con l’endometrio possiamo dire che è una mucosa funzionale che va incontro a cambiamenti ciclici, rivolti alla possibilità di accogliere l’uovo fecondato. Nel complesso, la patologia endometriale è molto frequente. Le biopsie endometriali (e anche i raschiamenti detti curettage) l’anno scorso si aggiravano sulle 7000-8000 l’anno. Questo perché le patologie che possono indurre sanguinamento anomalo sono molte, moltissime! Si può dire che nel ciclo della vita fertile di una donna abbiamo almeno un episodio di sanguinamento anormale, probabilmente più di uno.

Endometriosi Indica la presenza di tessuto endometriale (ghiandole più stroma, molto raramente solo stroma) a livello extrauterino. Il tessuto endometriale ectopico, essendo sensibile agli ormoni sessuali va incontro alle tipiche alterazioni del ciclo uterino (proliferazione e degenerazione) ma con la differenza che non degenera a fine ciclo ma causa la congestione e il sanguinamento della sede anatomica in cui è contenuto, alla base della sintomatologia dolorosa. In caso di localizzazione peritoneale diffusa, il peritoneo è completamente tappezzato da focolai emorragici multipli (endometriosi peritoneale diffusa riconoscibile per lo stroma e le ghiandole). Si osserva, in ordine decrescente di frequenza, nelle seguenti sedi:

• Ovaie; • Legamenti uterini; • Setto retto-vaginale; • Cavo del Douglas; • Peritoneo pelvico; • Intestino tenue, crasso e appendice; • Mucosa di cervice, vagina e tube di Falloppio; • Cicatrici laparotomiche;

E’ un’importante condizione clinica in quanto causa di sterilità, dismenorrea (22% della popolazione femminile), dolore pelvico. Ha un’incidenza del 2 - 22% e in genere colpisce le donne tra i 30 e i 40 anni.

Sebbene alcune endometriosi possano avere un’origine iatrogena, associata ai parti cesarei, sono state proposte due principali teorie per lo sviluppo dell’endometriosi:

• Teoria metastatica (maggiormente accettata): la diffusione di tessuto endometriale in siti distanti pare che si realizzi o per via ematogena e linfatica o per mestruazione retrograda, attraverso le tube uterine fino a raggiungere la pelvi. La mestruazione retrograda, peraltro, si verifica regolarmente anche in donne normali (75-90%), suggerendo l’esistenza di specifici fattori di predisposizione individuale all’endometriosi.

• Teoria metaplastica: l’endometriosi può derivare direttamente dall’epitelio celomatico (mesotelio di pelvi e addome).

Sono state identificate alcune anomalie (correlate alle modifiche epigenetiche nei geni chiave che codificano per due recettori nucleari: fattore steroidogenico 1 e recettore β degli estrogeni) che contraddistinguono il normale endometrio dal tessuto endometriosico:

• Profonda attivazione della cascata infiammatoria con incremento dei livelli di prostaglandine. Gli effetti benefici degli inibitori di COX2, in presenza di dolore pelvico, testimoniamo il ruolo chiave delle prostaglandine.

• Produzione di estrogeni da parte delle cellule stromali endometriosiche sostenuto da alti livelli di aromatasi, enzima assente nel normale stroma endometriale.

• Resistenza al progesterone e ai suoi effetti antiestrogenici da parte del tessuto endometriosico; Queste anomalie, in realtà, sarebbero presenti non solo nel tessuto endometriosico ectopico ma, in misura minore, anche nell’endometrio dell’utero delle pazienti con endometriosi. Da un punto di vista morfologico: le modificazioni degenerative possono produrre sulla superficie mucosa e/o sierosa della sede interessata formazioni nodulari. Noduli gialli sulla superficie dell'ovaio possono essere facilmente scambiati per un carcinoma. Quando la malattia è molto estesa, i coaguli organizzati determinano la formazione di ampie aderenze fibrose periuterine e periovariche. Le ovaie possono diventare marcatamente deformate da grandi masse cistiche riempiete con liquido denso marrone (cisti cioccolato formatesi per il riassorbimento d’acqua) risultante da una precedente emorragia. Queste cisti (definite anche endometriomi) si presentano nel 90% dei casi. A volte a livello cistico le ghiandole si atrofizzano a causa della pressione applicata da parte del contenuto cistico. Da un punto di vista istologico, l’endometriosi può essere facilmente identificata attraverso l’osservazione di ghiandole e stroma endometriale. Talvolta la presenza delle sole ghiandole necessita di diagnosi differenziale con altre patologie (endosalpigiosi: dislocazione epitelio tubarico che non subisce alterazioni ormonali) [Endosalpingiosi e endometriosi sembrerebbero essere correlate a neoplasie peritoneali di origine ovarica in pazienti con ovaie normali]. Adenomiosi Presenza di tessuto endometriale (nidi irregolari di stroma con o senza ghiandole) nello spessore del miometrio, in continuità con l’endometrio. Come per l’endometriosi, i sintomi clinici dell’adenomiosi includono meno metrorragia, dismenorrea in forma colica, dolore pelvico, in particolare durante il periodo premestruale.

I tipi di campione che l’anatomopatologo può ricevere sono essenzialmente due (biopsia e raschiamento). Ovviamente quando si eseguono sarebbe utile conoscere il giorno del ciclo mestruale soprattutto se dobbiamo valutare la funzionalità dell’endometrio. Come tutte le biopsie, una biopsia endometriale dovrebbe essere accompagnata da dati clinici che comprendono età, ciclo mestruale, ipertensione, esami precedenti e se tutto manca almeno bisogna sapere se si sta seguendo terapia ormonale o meno (per evitare possibili errori diagnostici).

• Raschiamento o curettage che può essere anche non isteroscopico. Si esegue con uno lungo strumento a forma di cucchiaio arcuato che causa abrasione/raschiamento delle pareti laterali, il fondo, la parete anteriore e posteriore). Si possono creare diverse cassette di inclusione, in quanto il materiale prelevato è molto abbondante (da trattare con abbondante fissativo) ed emorragico. Questa procedura può essere anche terapeutica e non solo diagnostica (come la biopsia). E’ obbligatoria dopo un aborto, perché è pericolosissimo lasciare tessuti deciduali necrotici e infiammatori, dato l’alto tasso di gravi infezioni che possono sopraggiungere, eventualità questa altissima nelle pratiche illegali dell’aborto stesso, in particolare nei paesi in via di sviluppo. Nel complesso è una metodica traumatica che prevede almeno un giorno di ricovero dal momento che il sanguinamento conseguente può essere massivo.

• Biopsia endometriale: procedura para ambulatoriale (molto più confortevole, non necessita di ricovero) praticata con isteroscopio, che consente un prelievo mirato. Una buona biopsia prevede la

valutazione della zona superficiale e spugnosa, in quanto la zona basale (costituita dai cul de sac delle ghiandole endometriali) non subisce modificazioni ormonali e quindi morfologiche durante il ciclo e non sfaldando mai durante il mestruo, permettendo così all’endometrio di non precipitare. Un inconveniente della biopsia endometriale potrebbe essere la scarsità di materiale. Pertanto, in alcuni casi si esegue prima la biopsia e poi la resezione endoscopica (se possibile) oppure dopo la diagnosi istologica su biopsia endometriale si esegue un raschiamento diagnostico.

L’endometrio è costituito da una doppia componente: ghiandolare e stromale e come sappiamo durante l’età fertile subisce modificazioni cicliche legate alla stimolazione ormonale. In teoria queste modifiche sono così specifiche che sarebbe possibile fare il dating della mucosa endometriale giorno per giorno (in pratica non è cosi semplice). I cambiamenti sono abbastanza uniformi nella mucosa ma la zona dove si osservano meglio è il fondo quindi una biopsia del fondo è più attendibile. C’è anche da dire che non tutta la mucosa matura allo stesso modo. Fisiologicamente, possiamo distinguere le modificazioni morfologiche a carico della mucosa endometriale in relazione al ciclo mestruale:

Fase proliferativa o estrogenicao follicolare: va dal primo giorno di ciclo all’ovulazione. Durante questa fase gli estrogeni sono in aumento e la mucosa endometriale (dopo i primi giorni in cui c’è stato lo sfaldamento per la mestruazione) comincia a proliferare sotto lo stimolo degli estrogeni, ormoni implicati nella crescita (vedi le mastopatie fibrocistiche). Viene quindi definita proliferativa perché è una fase in cui la mucosa endometriale cresce e follicolare perché si forma il follicolo di Graaf a livello dell’ovaio che poi esplode, liberando la cellula uovo. In questa fase i lumi ghiandolari saranno stretti e dritti, anche se dal 7 al 14 giorno di ciclo, le ghiandole possono diventare un po’ più irregolari perché lo stroma cresce meno della ghiandola e la ghiandola adattandosi ad uno stroma più piccolo diventa a cavaturacciolo. Questa è la fase estrogenica tardiva. Contemporaneamente crescono i vasi che al pari delle ghiandole si spiralizzano (aspetto spiraliforme dei vasi). C’è attività mitotica in tutti i compartimenti (sia epiteliale che stromale). L’epitelio è alto e dà l’impressione che sia stratificato perché i nuclei sono molti e alcuni “schizzano” in alto (in realtà è pseudostratificato) [Normale pattern proliferativo].

Fase secretiva o progestinica o luteinica: va dall’ovulazione al 28 giorno di ciclo. Viene definita progestinica per l’aumento del progesterone, secretriva per la presenza di secreto nelle ghiandole. Apparentemente la mucosa endometriale sembra crescere anche in questa fase (cosa che si nota anche con l’ecografia, con cui si studia la mucosa endometriale). In realtà in questa fase la componente proliferativa è scarsa, se non assente. Si tratta di una fase di rimodellamento della mucosa endometriale: le ghiandole diventano più grandi, caratteristicamente in fase ovulatoria c’è vacuolizzazione subnucleare (per dire che c’è stata ovulazione la vacuolizzazione subnucleare deve essere presente nel 50 % dei nuclei). Le ghiandole assumono andamento tortuoso, si riempiono di secreto e assumono un aspetto spiraliforme “a denti di sega”. La modificazione più importante, in parte, riguarda i vasi che diventano più spiraliformi e lo stroma che attorno al 23° giorno va incontro a “decidualizzazione” che progressivamente occuperà tutto lo stroma della mucosa endometriale perché serve a preparare l’utero all’annidamento.

• Se la fecondazione non avviene, automaticamente il progesterone per esaurimento del corpo luteo andrà a ridursi così come gli estrogeni. Si ha lo strozzamento delle arterie e delle vene spirali e ciò causa il fisiologico sfaldamento dell’endometrio (caduta sincrona di estrogeni e progesterone). Poi ricomincia il ciclo dopo 28 giorni.

Ricapitolando da un punto di vista morfologico: • normale pattern proliferativo: inizialmente le ghiandole sono piccole, l’epitelio di rivestimento è alto

e pseudostratificato, il lume ghiandolare è molto limitato (stretto); in sintesi: ghiandole tubulari ramificate costituite da cellule alte (cilindriche) in attività mitotica circondate da stroma regolare.

pattern secretivo precoce: vacuolizzazione subnucleare, aspetto tortuoso, a dente di sega delle ghiandole, presenza di secreto all’interno dei lumi ghiandolari e stroma rarefatto;

pattern secretivo tardivo: ghiandole tortuose, con disegno elaborato e ricche di secreto. Lo stroma va incontro al fenomeno della decidualizzazione (assume aspetto epitelioide);

In menopausa, in relazione alla caduta di estrogeni e progesterone, l’endometrio diventa atrofico, con poche ghiandole, microdilatate e epitelio di rivestimento piatto, sottile perché insensibile agli ormoni. Infatti anche in presenza della minima quota di estrogeni, l’epitelio non risponde. Ritroviamo, quindi, una porzione superficiale costituita solo dall’epitelio di superficie, una porzione spugnosa ridottissima costituita da rare ghiandole dilatate e una porzione basale scomparsa.

Per valutare i disturbi funzionali e quindi probabili cause di infertilità, la biopsia endometriale deve essere effettuata al 23°gg di ciclo, ossia quando la mucosa si trova al massimo spessore (inizio della decidualizzazione stromale). Le quattro indicazioni principali per effettuare una biopsia endometriale sono:

• Determinazione della causa di sanguinamento uterino (non riscontrabile con ecografie o altre metodiche). Si potrebbe procedere anche con una revisione cavitaria (se il sanguinamento è importante) ma oggi si preferisce la biopsia endometriale, in quanto meno invasiva e più pratica. Il sanguinamento uterino anomalo ha svariatissime cause, la più banale è l’ipertensione che dà perdite ematiche endometriali importanti, metrorragie. Bisogna quindi valutare sempre i quadri anatomo- patologici abbinati ai quadri clinici e alle informazioni che ci giungono dal paziente stesso.

• Le cause più frequenti di sanguinamento uterino anomalo nelle pazienti in età riproduttiva, premenopausale (l’approccio non deve essere aggressivo, dal momento che le cause sono più che altro disfunzionali e non organiche): ■ complicanze gravidanza: 1°causa; ■ endometriti (rare); ■ disfunzioni endometriali:

• Endometrio proliferativo senza fase secretiva (ciclo monofasico o anovulatorio). [Si verifica almeno una volta nella vita fertile di una donna]. Si tratta di un ciclo che manca della fase progestinica ed è costituito esclusivamente dalla fase estrogenica. Non è necessario fare la biopsia perché è una condizione seguibilissima ecograficamente. E’ presente metrorragia che si verifica spesso in ritardo (meno metrorragia) durante una mestruazione che dura molti più giorni (ciclo di 30-34 gg). Se la paziente, il mese successivo ha un normale ciclo tutto finisce là e non indaga. Il problema diventa più serio se si verificano più cicli di questo tipo, quadro comune in età perimenopausale. Iniziano così a saltare più cicli perché lo stimolo progestinico comincia a non essere adeguato, la funzionalità ridotta e si verifica un numero di cicli monofasici ripetuti. Talvolta, si ricorre per prudenza ad una biopsia perché non si ritrovano cause razionali. Si ritrova una mucosa follicolitica senza alcuna modificazione funzionale, quindi non c’è stata ovulazione.

• Cicli anovulatori ripetuti: di fatto si è innescato un iperestrogenismo relativo (se è diminuita la quantità di progesterone) o assoluto (se è aumentata la produzione di estrogeni). Da una patologia funzionale siamo passati ad una patologia organica (iperplasie).

• Endometrio con ciclo bifasico alterato: è l’evenienza più frequente, molto spesso causa di sterilità. Si effettua una biopsia al 23° da cui possono derivare due “dating” corrispondenti: ■ Ciclo bifasico morfologicamente bilanciato, endometrio

normalmente funzionante: sterilità che dovrà essere indagata per altre vie (le sterilità sine causa sono circa il 10%, l’altro 80% va equamente suddiviso tra sterilità maschile e femminile, incluse le iperprolattinemie sia essenziali che secondarie che sono la causa più frequente di sterilità);

■ Ciclo bifasico con deficit (ritardo) della fase luteinica: un endometrio sì secretivo ma databile intorno al 20°-19° giorno e non con dating corrispondente al 23°; è possibile che gli ormoni siano ridotti o assenti.

Si cerca di valutare il profilo ormonale (fatto con prelievo al 7°, 14°, 21°, 28°) per evidenziare un'eventuale dosaggio ormonale ridotto o normale (in questo caso è la mucosa che non risponde alla stimolazione ormonale). Il profilo ormonale è molto variabile tra gli individui e inoltre a noi interessa più che altro capire come i tessuti rispondono alla stimolazione ormonale. La secrezione può essere normale ma è la mucosa a non risponde come dovrebbe.

• Endometrio misto (condizione rara che in realtà non esiste XD). E’ un quadro che richiede di trovare dopo biopsia o raschiamento, sia lembi di

endometrio follicolare sia secretivo. Questo in realtà non è corretto poiché quello che si osserva è mucosa endometriale secretiva e funzionale frammista ad aree di metaplasia squamosa, rappresentative di un polipo endometriale (può essere funzionale o non funzionale: il funzionale può essere a sua volta coeso alla mucosa endometriale o iperplastico quindi focale): ■ Polipi endometriali: masse esofitiche (0.5-3cm), raramente

peduncolate, singole o multiple. Possono essere asintomatici o dare sanguinamento se ulcerati o necrotici. Le strutture ghiandolari all'interno dei polipi possono essere: iperplastiche (polipi iperplastici) in quanto responsive agli estrogeni o atrofiche (polipi atrofici), risultato dell'atrofia di un polipo iperplastico che non risente più della stimolazione ormonale (tipici di donne in menopausa). Possono essere messi in relazione alla terapia con tamoxifene (antiestrogenico su mammella ma proestrogenico su endometrio). Raramente evolvono in adenocarcinomi.

• Desquamazione irregolare (definita anche irregular shedding); • Dismenorrea membranosa. Condizione che può impressionare ma non è in

realtà preoccupante. A livello istologico si osserva epitelio secretivo esaurito (epitelio piatto, poche ghiandole dilatate), immerso in uno stroma decidualizzato e infiammato. Nella fase mestruale, le brevi iniziali emissioni di mucosa sono seguite dall’improvviso crollo in blocco della mucosa endometriale. L’endometrio non sfalda in pezzi progressivamente giorno per giorno ma cade tutto insieme, con l’emissione di una specie di membrana compatta durante il mestruo.

■ Ormoni esogeni: • Terapia estrogenica: in alcuni casi comporta l’evoluzione ad iperplasia

semplice o complessa o carcinoma endometriale. Quadro caratterizzato dalla proliferazione delle ghiandole e dello stroma: ■ Formazione di ghiandole stromali (Back-down di ghiandole e

stroma): significa che le ghiandole e lo stroma sono collassate le une sull’altro e danno l’impressione di vedere molte ghiandole ma in realtà lo stroma e le ghiandole sono collassate.

■ Metaplasia tubarica ed eosinofila: epitelio alto, pluristratificato e con ciglia. [Gli estroprogestinici sono utilizzati a basso dosaggio come contraccettivi e la terapia combinata viene sfruttata per riprodurre artificialmente le varie fasi dell'endometrio. Ovviamente devono impedire la decidualizzazione, e quindi bloccano l’endometrio in fase follicolinica].

• Terapia progestinica. A dosaggi ALTI possono osservarsi aspetti secretivi tipici della fase tardiva del ciclo endometriale. Il progesterone ha più effetto sullo stroma che sulle ghiandole e infatti queste diventano piccole, ipotrofiche con epitelio piatto, praticamente non funzionanti (RESTING perché sono ferme, statiche; si parla di modificazione secretiva abortiva poiché la componente ghiandolare non riesce a fare modificazione tipica dell’endometrio proliferativo) mentre lo stroma è completamente decidualizzato (modificazioni simil-gravidiche). Chiaramente un quadro del genere in una paziente in postmenopausa è necessariamente indicativo di terapia ormonale, dal momento che è difficile che sia incinta XD. [In passato era più difficile distinguere questi quadri perchè le persone in menopausa prendevano pillole perché una parente o un’amica si era trovata bene. In realtà l’effetto di questi farmaci è individuale e spesso si verificano importanti metrorragie. Oggi c’è più consapevolezza e le persone confessano di aver fatto uso di questi medicinali quindi è più semplice riconoscere questi quadri]. A dosaggi BASSI di progestinici, si osserva una condizione mista, uno

sfasamento degli stadi della mucosa, in cui alcune parti dell'endometrio corrispondono a prima del 20º giorno e altre parti sembrano successive al 23º giorno; I progestinici sono usati nel caso di minaccia da aborto per aumentare il livello di progesterone anche se non sempre hanno successo. Sicuramente hanno successo in soggetti giovani con iperplasie atipiche o carcinomi dell’endometrio (non operabili o per età o per condizioni fisiche che non possono subire chemioterapia).

■ lesioni organiche (leiomiomi, polipi, adenomiosi detta anche endometriosi intrauterina);

• Le cause invece più infrequenti nelle pazienti giovani sono: ■ iperplasia; ■ neoplasia (carcinoma endometriale molto raro tra i 25-40anni, carcinoma della

cervice). In particolare per le giovani è rilevante il carcinoma della cervice uterina, correlato con il papilloma virus, che però fortunatamente in Italia con lo screening periodico si riesce a combattere piuttosto bene.

• Nelle pazienti anziane, in postmenopausa e perimenopausa (l’approccio deve essere più aggressivo, dal momento che le cause di sanguinamento sono principalmente organiche) le cause più frequenti di sanguinamento anomalo uterino sono: ■ Atrofia: una delle più frequenti con prevalenza del 25%; si distingue dalle lesioni

organiche sia con ecografia (endometrio sottile con pareti sclerotiche), sia perché la metrorragia è a spot (piccole quantità di sangue). Questo perché la riduzione di spessore espone i microcapillari che si rompono.

■ lesioni organiche: • iperplasia (prevalenza dal 16 al 20%); • polipi (prevalenza dal 2 al 24%); per molti autori i polipi endometriali

funzionali e l’iperplasia endometriale sono strettamente uniti: entrambi legati ad un’ipersensibiltà agli estrogeni, focale nel polipo a formare questa particolare vegetazione e diffusa nell’iperplasia.

• neoplasie (prevalenza <10 %); ■ ormoni esogeni (terapia sostitutiva o progestinica).

• Tra le cause infrequenti invece nelle pazienti anziane ritroviamo: ■ endometriti; ■ sarcomi.

• Valutazione dello stato funzionale dell’endometrio nelle pazienti infertili, incluso il “DATING”. C’è un problema che possiamo definire “storico”. L’età fertile della donna va dal menarca a 48-50 anni. Oggi è molto comune in alcune nazioni che una donna abbia la prima gravidanza a 16-17 anni. Quindi si ha un’alta fertilità nell’età giovane che va diminuendo progressivamente. Nei paesi dell’Europa occidentale come l’Italia, le gravidanze sono molto più frequenti intorno ai 30 anni e quindi l’età fertile si è spostata ben oltre i 30 anni. La fertilità, quindi, è strettamente correlata all’età. Diventa ovvio che i disturbi funzionali siano diventati direttamente proporzionali all’età: più la donna è anziana, più i disturbi funzionali sono possibili e quindi sapere il momento esatto in cui si diventa meno fertili può essere di una certa utilità.

• Evacuazione del prodotto del concepimento (sia aborto spontaneo che volontario); • Valutazione della risposta dell’endometrio alla terapia ormonale. Questa pratica sta prendendo

sempre più piede oggi perché ci sono alcuni stati come l’iperplasia o le endometriti disfunzionali nei quali la terapia ha diverso effetto.

IPERPLASIA ENDOMETRIALE. [Le modificazioni si verificano solo a carico della mucosa endometriale e non riguardano l’esocervice, dal momento che questa è insensibile agli stimoli ormonali estrogenici]. L’iperplasia dell’endometrio è tra le più studiate perché è tra le più frequenti e può evolvere ad iperplasia atipica o carcinoma in situ (passaggio possibile ma non obbligato). Proprio perché è molto studiata ha avuto una diversa nomenclatura nel corso del tempo. La prima classificazione dell’iperplasia dell’endometrio combinava termini morfologici (“semplice”, “cistica” e “adenomatosa”) con termini biologici: il termine “atipico” non indica un aspetto morfologico. Prevede:

• forma semplice; • forma cistica; • forma adenomatosa; • forma atipica; • carcinoma in situ intra-ghiandolare.

L’iperplasia endometriale è definita come aumentata produzione di ghiandole endometriali rispetto allo stroma con un conseguente aumento del rapporto ghiandole/stroma in confronto al normale endometrio proliferativo. Questa proliferazione irregolare è associata ad una prolungata stimolazione estrogenica dell’endometrio (endometrio follicolare o estrogenico persistente), che può essere esogena o endogena e quindi correlata a:

• cicli anovulatori ripetuti; più frequenti nella fase pre-menopausale, durante la quale, gli estrogeni vengono secreti con continuità mentre invece l’ovulazione tende a diminuire con il tempo (da qui l’iperestrogenismo assoluto o relativo).

• policistosi ovarica; • obesità per aromatizzazione; • tumori a cellule della granulosa secernenti dell’ovaio; • cisti follicolari; • somministrazione prolungata di composti estrogenici (terapia estrogenica sostitutiva); • aumenti dei recettori estrogenici; • assenza recettori progestinici;

In base alle caratteristiche citologiche e architetturali, l’iperplasia endometriale è suddivisa in diverse categorie:

Iperplasia ghiandolare semplice senza atipia (nota anche come iperplasia cistica o lieve): in un ciclo normale prima abbiamo la fase follicolare normale (ghiandola dritta piccola 1), poi la ghiandola a cavaturacciolo un po’ distorta, un po’ più grande (2). A questo punto dovrebbero verificarsi le modificazioni tipiche dell’endometrio in risposta all’influenza progestinica e quindi i tipici effetti secretori. Se questi non si verificano, la costante stimolazione estrogenica determinerà un aumento del numero e delle dimensioni delle ghiandole. Quindi avremo iperplasia per aumento delle dimensioni della ghiandola con conseguente dilatazione cistica per aumentare la superficie recettiva agli ormoni (3). L’epitelio di rivestimento all’interno della struttura cistica è pluristratificato, 2-3-4 strati. In questo caso, l’iperplasia semplice ha contemporaneamente aspetti semplici (come queste ghiandole tubulari) e aspetti cistici. Se lo stimolo estrogenico persiste le ghiandole per aumentare ulteriormente la superficie recettiva si invaginano, formando strutture adenomatose (anche qui l’epitelio di rivestimento è alto). Ricapitolando: nella fase dell’iperplasia ghiandolare semplice, i lumi ghiandolari di tipo follicolinico sono simili a quelli normali, ma in maggiore numero (più ghiandole rispetto al normale). Quando lo stimolo estrogenico aumenta, le ghiandole diventano in parte cistiche e poi adenomatose, architettura in cui la superficie epiteliale prevale sulla componente stromale. Progressivamente lo stroma viene sempre più occupato o più semplicemente diminuisce in rapporto alla componente ghiandolare. Il quadro di crescita epiteliale e citologico è simile a quello dell’endometrio di tipo proliferativo (follicolinico). L’iperplasia semplice può evolvere in atrofia

cistica quando la stimolazione estrogenica viene sospesa. Da un punto di vista geometrico, un’iperplasia semplice corrisponde ad un solido semplice. E’ una condizione rara e raramente progredisce a carcinoma (1%).

Iperplasia ghiandolare semplice con atipia (condizione rarissima): con il tempo, soprattutto al persistere della stimolazione, l’epitelio di rivestimento delle ghiandole può acquisire atipia citologica, con nuclei più grandi e vescicolosi, condensazione della cromatina, citoplasmi meno evidenti, aumento del rapporto nucleo/citoplasma, pleomorfismo cellulare. Morfologicamente le cellule possono essere cilindriche, cuboidi, rotondeggianti, con perdita del normale orientamento perpendicolare rispetto alla membrana basale. L’epitelio, quindi, va incontro ad una perdita di differenziazione. Da un punto di vista architetturale, questa iperplasia si presenta ancora come iperplasia semplice, è l’epitelio a subire modificazioni citologiche. Dal momento che l’8% di queste lesioni progredisce a carcinoma, quando si parla di atipie, il 90% delle diagnosi di iperplasia finisce con isterectomia, anzi il 95%. Nel momento in cui si referta un’atipia, in un quadro di iperplasia semplice o complessa che sia, si mette in cantiere la possibilità di un intervento radicale che è giustificato in un’età menopausale o post-menopausale ma non in giovane età. Nelle pazienti giovani, infatti, è consigliato l’intervento terapeutico antiestrogenico, che può avere buoni effetti ed è preferibile.

Iperplasia complessa senza atipia. Da un punto di vista geometrico-architetturale, questo tipo di iperplasia assomiglia ad un solido complesso e per questo viene definita iperplasia complessa. Un esempio di iperplasia complessa può essere l’iperplasia adenomatosa, dove si osserva marcato affollamento e ramificazione delle ghiandole. Tuttavia le ghiandole rimangono separate e non confluenti e le cellule epiteliali restano mitologicamente normali. Spesso, nell’ambito di uno stesso campo è possibile la coesistenza di elementi di iperplasia complessa e di iperplasia semplice. Il 3% di queste lesioni progredisce a carcinoma.

Iperplasia complessa con atipia (iperplasia adenomatosa atipica) presenta una notevole sovrapposizione morfologica con il carcinoma intraghiandolare (adenocarcinoma endometrioide ben differenziato). In questo contesto, è nata la nuova terminologia di EIN o neoplasia intraepitaliale endometriale. Di fatto, un’accurata distinzione tra iperplasia complessa con atipie e il carcinoma non è possibile senza isterectomia. Infatti, purtroppo, nell’endometrio così come in altre strutture ghiandolari, valutare l’infiltrazione è difficile, con una piccola biopsia. Attualmente l’iperplasia complessa con atipia, in relazione a questa forte sovrapposizione con l’adenocarcinoma, è trattata con isterectomia o nelle giovani donne, con terapia progestinica seguita da uno stretto follow-up. In alcuni casi, il grado di atipia è così marcato che ci consente di fare diagnosi di carcinoma intraghiandolare. In altri casi, però, se l’aspetto complesso si vede bene, il grado di atipia non molto: questo, per esempio mostra atipia dove c’è attività mitotica, nuclei chiari, anziché scuri. Esiste anche un’iperplasia complessa con atipia di tipo gestazionale: la paziente ha 25 anni e ha una neoplasia gestazionale da progesterone. In gravidanza, le ghiandole endometriali, subiscono questa modificazione: c’è secreto ed è l’unica cosa che ci può aiutare insieme allo stroma diminuito a fare diagnosi.

• La EIN (neoplasia intraepiteliale endometriale) corrisponderebbe all' iperplasia atipica (sia semplice che complessa credo xD) che ha esordio focale con propensione alla diffusione. Presenta inattivazione del gene oncosoppressore PTEN che espone ad un maggiore rischio di carcinoma endometriale (45 volte maggiore). Mutazioni del gene PTEN sono state riscontrate in oltre il 20% dei casi di iperplasia, con e senza atipia, suggerendo che questo evento è precoce nel processo di cancerogenesi endometriale.

• Uno degli aspetti ecografici dell’iperplasia endometriale è l’aspetto a “formaggio svizzero”, caratterizzato mucosa endometriale nella quale si osservano formazioni cistiche. Questo quadro, in realtà si associa all’atrofia uterina correlata alla menopausa, nella quale in primo momento si verifica espansione ghiandolare (legata ad iperestrogenismo) e più tardi una carenza di estrogeni che porta alla formazione di cisti. In questo caso, abbiamo una sola iperplasia perchè l’epitelio di rivestimento di queste ghiandole è alto, sia in quelle tubulari semplici che in quelle cistiche: si parla di iperplasia semplice senza atipie e tutte queste sono atrofie senili cistiche, causa del 25% delle metrorragie nel post-menopausa, perchè l’endometrio che è andato incontro a questa modificazione avrà delle erosioni superficiali. Si tratta di un’emorragia a “piccole gocce” e non una metrorragia profusa, in genere. L’iperplasia di questo tipo e l’atrofia cistica possono coesistere al vetrino. La mucosa endometriale è apparentemente una mucosa omogenea e infatti l’atrofia senile cistica si vede al di là degli eventuali segni cistici; possiamo avere per esempio un polipo endometriale atrofico cistico o

una mucosa atrofica cistica e contestualmente da un’altra parte un adenocarcinoma o un’iperplasia complessa atipica.

De Rosa 9-5-2013 CARCINOMA ENDOMETRIALE integrato con robbins

Il carcinoma endometriale è il più comune cancro invasivo del tratto genitale femminile. Colpisce principalmente le donne dopo la menopausa (picco di incidenza tra 55 e 65 anni). Sebbene questi tumori possano rimanere asintomatici per un determinato periodo, solitamente causano un sanguinamento irregolare o anomalo (postmenopausale) che consente individuazione precoce e trattamento. La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere stabilita mediante biopsia o raschiamento ed esame istologico del tessuto. I carcinomi endometriali vengono classificati in due categorie su base clinico-patologica, patogenesi molecolare, comportamento biologico e prognosi.

Carcinomi di tipo I o endometrioidi. Sono estrogeno-dipendenti e rappresentano l’80% dei carcinomi endometriali. Insorgono generalmente in un quadro di iperplasia endometriale atipica, identificata pertanto come lesione preneoplastica. Il gene più frequentemente mutato (30-80% dei casi) è PTEN: all’immunoistochimica mostra una perdita di segnale nelle aree neoplastiche. Questa mutazione si realizza anche nel 20% delle iperplasie endometriali con e senza atipie e quindi è un evento precoce. Mutazioni di PIK3CA sono state identificate nel 39% dei carcinomi endometrioidi ma si presentano raramente nell’iperplasia complessa con atipia, suggerendo un probabile ruolo nel processo di invasione. Anche la metilazione del promoter MLH-1 e l’instabilità dei micro satelliti (20% casi sporadici) sono eventi precoci. Si identificano anche (raramente) mutazioni degli oncogeni KRAS e β-catenina. Si configurano generalmente come masse voluminose esofitiche che possono essere: vegetanti, polipoidi, a cavolfiore. [Per la diffusione vedi dopo] Comprendono diversi istotipi:

Adenocarcinoma endometrioide “classico”. Così definito poiché caratterizzato da una struttura ghiandolare che mima il normale epitelio endometriale. Rappresenta l’istotipo più frequente del tipo I (almeno il 60%). Viene applicato un sistema di gradazione a tre livelli:

■ grado I (ben differenziato): pattern ghiandolare (90% di ghiandole) facilmente riconoscibile, atipie sfumate (i nuclei, invece che ipercromatici, sono chiari con distribuzione puntiforme della cromatina, mitosi non atipiche);

■ grado II (moderatamente differenziato): architettura più complessa con scarso stroma interposto e atipia maggiore. Mostra ghiandole ben formate (fino al 50% di ghiandole) frammiste ad aree solide di cellule maligne;

■ grado III (scarsamente differenziato): caratterizzato da aree solide di cellule con presenza di strutture ghiandolari a malapena riconoscibili (meno del 50% di ghiandole). Maggior grado di atipia nucleare e attività mitotica atipica. In questo caso, la parentela con istotipi aggressivi è maggiore. Il 50% dei casi presenta mutazione di p53. [Dicemmo l’altra volta che P53 è positiva nell’adenocarcinoma tipo 2 cioè siero papillare e in una certa percentuale degli endometrioidi tipo 1, generalmente di grado elevato].

Adenoacantoma (da acantociti: spine, desmosomi, caratteristica degli epiteli squamosi) è un adenocarcinoma (endometrioide) ben differenziato frammisto ad aree di metaplasia squamosa BENIGNA, con squame di cheratina. Le cellule non hanno nessun carattere di atipia. La prognosi è favorevole (equivalente al grado I).

Adenocarcinoma squamoso: si tratta di un adenocarcinoma frammisto ad aree di metaplasia squamosa MALIGNA. Si configura, quindi, come un tumore a doppia cellularità con cellule adenoghiandolari e cellule squamose maligne. Equivalente del grado III, tumore solido aggressivo; Nei due casi precedenti, la gradazione si basa sono sulla differenziazione escludendo le aree di differenziazione squamosa solida.

Carcinoma secretivo o sieroso: tubarico-like. Potrebbe corrispondere al mucinoso di De Rosa;

Carcinoma ciliato;

Carcinomi endometriali tipo Ibis o anomali. [categoria che probabilmente non esiste ma l'ho introdotta, "parafrasando" De Rosa, per spiegare questi istotipi misti da lui citati; per gli altri professori e per il libro esistono solo tipo I e II, quindi direi di non fare cenno di questi istotipi ma conoscerli solo per un'eventuale domanda di De Rosa ;)]

In questa categoria, rientrano forme di transizione, forme ibride, in cui la differenziazione è minore (di solito si tratta di tumori di alto grado, rapidamente invasivi) oltre che altre variazioni come la perdita di positività per gli estrogeni. Ora, se è difficile (se non impossibile) trovare carcinomi di tipo II con aspetti del tipo I, è facile trovare forme transizionali di carcinomi di tipo I con parziali aspetti del tipo II. In effetti anche i nomi di queste forme si sovrappongono a quelli del tipo II.

• Carcinoma siero-papillare, a cellule vitree: pare che sia comunque una variante del tipo I per De Rosa ma si avvicina al tipo II per l’alto grado e quindi la prognosi infausta; potrebbe essere intermedio tra il tipo I e il tipo II, forma transizionale. Diciamo che clinicamente potrebbe essere annoverato tra il tipo II

• Carcinoma a cellule chiare: vale lo stesso discorso del siero papillare.

Carcinomi endometriali di tipo II. Sono estrogeno-indipendenti e scarsamente differenziati (grado 3), indipendentemente dal quadro istologico. Rappresentano il 15-20% dei casi di carcinoma endometriale. In genere colpiscono le donne un decennio più tardi rispetto ai carcinomi di tipo I e si sviluppano solitamente in un quadro di atrofia endometriale (spesso in utero atrofico di piccole dimensioni). [anche qui c'è un po' di confusione perché il libro prima parla di lesioni preneoplastiche che presentano anche esse mutazioni di p53 (EIC: endometrial intraepithelial carcinoma) e poi di carcinoma che insorge in assenza di iperplasia e anzi in utero atrofico: io lascerei le lesioni preneoplastiche al solo tipo I ma non saprei].

Carcinoma sieroso. Rappresenta il sottotipo più comune del tipo II ed è così chiamato perché sovrapponibile biologicamente e morfologicamente al carcinoma sieroso delle ovaie. La mutazione dell’oncosoppressore p53 è presente in almeno il 90% dei casi. La maggioranza di queste mutazioni è di tipo puntiforme e esita nell’accumulo della proteina alterata, rilevabile attraverso immunoistochimica a livello nucleare. Possono avere un quadro di crescita:

■ Papillare: composto da cellule con marcata atipia citologica, con elevato rapporto nucleo/citoplasma, figure mitotiche atipiche, eterocroma sia e nucleoli prominenti.

■ Prevalentemente ghiandolare: si differenzia dal carcinoma endometrioide sulla base di una marcata atipia citologica.

Si ritiene che la prognosi estremamente infausta, possa dipendere dalla tendenza delle cellule maligne ad esfoliare e quindi diffondere attraverso le tube (diffusione tubarica) o i vasi linfatici (diffusione linfatica) per impiantarsi sulla superficie peritoneale (analogamente agli stessi istotipi in sede ovarica) anche quando risulta confinato all’endometrio o al suo epitelio di superficie. Spesso, se non sempre, al momento della diagnosi, il tumore è già in fase avanzata, con diffusione extrauterina ed esteso interessamento peritoneale.

Sopravvivenza:

■ <50% a 3 anni dalla diagnosi;

■ 35% a 5 anni;

■ Con citologia peritoneale e esame istologico degli annessi negativi e malattia stadio I: 80-85% a 5 anni.

Carcinoma a cellule chiare. Istotipo meno comune. Il citoplasma è chiaro. E’ di alto grado e si accompagna a prognosi sfavorevole ma meno severa della precedente. [È un istotipo che si trova ovunque, dalla vagina all’ovaio. Oggi, in vagina se ne vedono di meno rispetto al

passato perché era iatrogeno, dovuto alla somministrazione di dietilstilbestrolo per cause polmonari alle bambine].

Tumore maligno misto mulleriano (MMMT):costituiti da adenocarcinomi endometriali (endometrioidi, sierosi o a cellule chiare) frammisti a elementi mesenchimali (sarcomatosi) maligni. Si configurano, quindi, come carcinomi con differenziazione sarcomatosa, dove le componenti sarcomatose possono mimare tessuti extrauterini (es.muscolatura striata, cartilagine, tessuto adiposo, osseo). Gli MMMT colpiscono le donne dopo la menopausa e si presentano con sanguinamento postmenopausale. La prognosi è determinata soprattutto dalla profondità di invasione e dalla stadiazione (identica sia per i carcinomi tipo I che tipo II). Questi tumori, nel complesso sono altamente maligni con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 25-30%.

La PROGNOSI dipende da una serie di fattori:

• STADIO: come per tutti i tumori, la stadiazione viene eseguita da un punto di vista clinico- patologico attraverso esame obiettivo, diagnostica strumentale e quindi ecografia, risonanza e TAC. Sappiamo bene che stadiare significa conoscere l’estensione del tumore e di conseguenza la modalità di diffusione del tumore . Nel caso dei carcinomi endometrioidi, la diffusione generalmente avviene per invasione diretta del miometrio con estensione finale alle strutture periuterine per contiguità. Un tempo si sosteneva che gli adenocarcinomi della cervice uterina fossero linfoinvasivi e quelli dell’endometrio angioinvasivi. Quindi, nei primi era indicata la linfonodectomia, nei secondi no. Oggi sono entrambi trattati con isterectomia e linfonodectomia: vengono asportati i linfonodi iliaci interni, esterni e otturatori ma non gli inguinali perché le metastasi a tale livello sono rare. Un’ulteriore modalità di diffusione (descritta anche nel tipo II) è la via trans-tubarica: le cellule sfaldano in cavità endometriale, risalgono attraverso la tuba e sgocciolando in peritoneo (piccola pelvi e diffuso) danno impianti metastatici. Dopo di che, possibili metastasi a distanza: al polmone, fegato, cervello, osso. In realtà, quasi tutti i tumori ginecologici danno metastasi in addome, quelle a distanza sono rare. I carcinomi endometrioidi trattati con isterectomia totale tendono a recidivare sulla cupola vaginale che residua dall’intervento. Molti ritengono che questi che recidivano derivino da focolai dell’endometrio. In realtà, probabilmente, c’è una specie di spremitura dell’utero, le cellule se ne cadono, attraversano il canale cervicale e restano dimenticate sulla superficie della vagina. O ancora, recentemente, si è avanzata l’ipotesi della staminalità.

• STADIO FIGO: ■ Stadio I: carcinoma limitato al corpo dell’utero. ■ Stadio II: carcinoma con interessamento del corpo e della cervice.

• Questi stadi hanno prognosi favorevole: nello stadio I, l’assenza di infiltrazione del miometrio dà il 100% di sopravvivenza dopo trattamento chirurgico. L‘infiltrazione della prima metà del miometrio dà l’80% e l’infiltrazione della seconda metà il 60%. I tumori sono sicuramente operabili. Poi, dopo l’isterectomia, si vede se il tumore è intramucoso, vegetante, senza interessamento della parete endometriale, se interessa la metà interna della parete o la metà esterna. Per la cervice, si vede se interessa la componente ghiandolare o stromale.

■ STADIO III: carcinoma esteso all’esterno dell’utero, ma non oltre la pelvi. Il fatto che si estende fuori dall’utero lo scopriamo dopo o durante l’intervento. Si osservano noduli metastatici sulla sierosa oppure con il lavaggio endometriale si ha una citologia positiva o ancora all’atto della scoperta ci sono già metastasi vaginali. Quindi, le metastasi vaginali si possono vedere prima mentre l’interessamento della sierosa, di annessi o la citologia peritoneale si vedono dopo. La sopravvivenza dopo chirurgia a 5 anni raggiunge il 50%.

■ STADIO IV: carcinoma esteso all’esterno della piccola pelvi e della mucosa vescicale o rettale. È estremamente raro.

• GRADO: per fare valutazioni prognostiche, il grado istologico di malignità deve essere rapportato all’estensione della neoplasia e quindi allo stadio. A parità di stadio, il tumore sarà più aggressivo quando il grado è più elevato. Quindi, prima di tutto bisogna valutare lo stadio. [Un tempo, fatta la diagnosi di adenocarcinoma endometrioide, se l’utero risultava mobile alla palpazione, la prognosi

era buona con possibilità di intervento. Viceversa, l’utero immobile alla palpazione dava prognosi sfavorevole perché il tumore era in uno stadio avanzato, con un’interazione stabile]. Oggi, per fortuna, la maggior parte dei carcinomi endometrioidi, anche di alto grado, è operabile.

• ISTOTIPO: importante perché alcune forme (siero-papillare, a cellule chiare) non sono gradate. Il grado lo applichiamo all’ endometrioide. Le componenti correlate all’istotipo:

• Estrogeno-dipendenza: obbligatoria da valutare perché da una possibilità terapeutica in più, soprattutto in casi inoperabili o per scongiurare una recidiva postoperatoria.

• Invasione vascolare: laddove visibile, è importante per lo stadio I.

• Invasione linfatica, se si osserva.

Altri fattori prognostici:

• P53: correla con il grado, lo stadio e soprattutto con l’istotipo.

• ErbB2: quando overespresso, è correlato a una prognosi sfavorevole ma è vantaggioso da un punto di vista terapeutico.

TIPO 1 Tipo 2 Forma endometrioide Non endometrioide Estrogeno dipendente Estrogeno indipendente Pre-Postmenopausale Postmenopausale (66aa) Iperplasia presente Iperplasia assente Grado basso ben differenziato Grado elevato poco differenziato Crescita esofitica Crescita endofitica Prognosi buona Prognosi Infausta Instabilità microsatellitare, PTEN, KRAS, βCATENINA

p53, aneuploidia

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