Malattie del ricambio, Sintesi del corso di Endocrinologia

Scarica Malattie del ricambio e più Sintesi del corso in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! MALATTIE DEL RICAMBIO  L’OMEOSTASI GLUCIDICA  L'introduzione dei nutrienti con la dieta determina flussi massivi di energia, che vanno regolati per facilitarne l'utilizzo  secondo le esigenze metaboliche dell'organismo: i valori ematici di glucosio dipendono prevalentemente dall'attività  metabolica dei diversi organi. La regolazione del metabolismo si verifica in prevalenza nel   Fegato,  capace  di  assorbire  il  glucosio  e  depositarlo,  quando  è  in  eccesso,  sotto  forma  di  glicogeno,  è  la  sorgente  principale di glucosio in condizioni di ipoglicemia;   tessuto adiposo, costituisce il deposito degli acidi grassi sotto forma di trigliceridi, rappresenta un altro compartimento  di grandi riserve metaboliche, capace di fornire substrati ad alto contenuto energetico (acidi grassi).   tessuto muscolare utilizza glucosio e acidi grassi in grandi quantità in rapporto all'attività funzionale richiesta.  Il pancreas endocrino  Le isole di Langherans, all’interno del pancreas, sono formate da quattro tipologie di cellule:  1. le cellule β  sono  localizzate al  centro delle  isole e  secernono  insulina  che è  contenuta  in granuli  di  deposito  presenti nelle stesse cellule, nei quali forma polimeri contenenti zinco  2. le cellule α, disposte intorno alle cellule β secernono glucagone  3. le cellule δ, atte alla produzione della somatostatina  4. le cellule F che, invece, producono il polipeptide pancreatico  INSULINA  BIOSINTESI E CATABOLISMO  L’insulina è un peptide generato dalla degradazione di un propeptide di secrezione composto da una catena A e una  catena  B  (che  costituiscono  la  parte  attiva)  e  dal  peptide  C,  che  non  possiede  attività  ormonale  (è  un  peptide  di  connessione che poi viene perché secreto in circolo al momento della formazione dell’insulina, in quantità equimolari  e, per questo, può essere considerato un marker per il dosaggio della secrezione di insulina,   L'emivita  biologica dell'insulina  è  di  circa 5 minuti,  dal momento  della  sua  secrezione  in  circolo,  dopo dei  quali,  la  maggior parte dell'insulina viene catabolizzata a livello epatico e renale.   EFFETTI BIOLOGICI  Gli effetti dell'insulina sono molteplici e possono essere classificati in varia maniera. L'effetto più importante è quello  sulla glicemia, determinando una riduzione del glucosio ematico (ipoglicemia).   L'insulina regola in maniera molto accurata la disponibilità delle risorse energetiche: aumenta, infatti, la sua secrezione  nella fase prandiale, caratterizzata dall'ingestione di sostanze energetiche, come glucosio e acidi grassi, facilitandone la  deposizione negli organi atti al deposito degli stessi; nelle fasi post prandiali, quando le risorse energetiche si riducono,  invece,  la  secrezione di  insulina diminuisce e aumenta  il  livello degli ormoni  contro‐insulari,  come  il  glucagone, che  aumentano il rilascio delle sostanze energetiche dagli organi di deposito, (tessuto adiposo e il fegato).   L'insulina agisce su diversi organi bersaglio; tra questi, in particolare, il muscolo, il tessuto adiposo e il fegato    effetti sui tessuti adiposo e muscolare  Nel tessuto muscolare, così come nel tessuto adiposo, l'insulina attiva la captazione del glucosio a livello delle  membrane  plasmatiche;  questo  effetto  è  dovuto  alla  stimolazione  del  GLUT4,  il  trasportatore  del  glucosio:  il  legame  dell'insulina  con  il  proprio  recettore,  infatti,  determina  l'attivazione  delle  vescicole  contenenti  il  trasportatore, che viene inserito nella membrana plasmatica; al termine dell'effetto dell'insulina, il trasportatore  viene endocitato e si riformano altre vescicole contenenti il trasportatore. Il glucosio, all'interno delle cellule, viene  rapidamente fosforilato, per effetto di enzimi specifici; reazione che può essere inibita da alcuni ormoni, come i  glucocorticoidi e l'ormone della crescita.  → Nelle cellule muscolari l'aumentato assorbimento di glucosio si accompagna alla stimolazione della sintesi di  glicogeno e della captazione degli aminoacidi e all'incremento della sintesi proteica. Viene, inoltre, ridotta  la proteolisi, alla quale si accompagna una diminuzione della liberazione di aminoacidi; anche la captazione  dei corpi chetonici e del potassio risulta incrementata.   → Nel  tessuto  adiposo,  l'insulina  determina  l'aumento  della  captazione  e  la  sintesi  degli  acidi  grassi,  che  vengono  depositati  come  trigliceridi.  L'azione  dell'insulina,  inoltre,  determina  l'attivazione  della  lipoproteinlipasi, la riduzione dell'attività della lipasi ormone‐sensibile e l'aumento della captazione di K.   effetti  a  livello  epatico  L'effetto  dell'insulina  si  esercita  sulle  tappe  biosintetiche,  una  volta  che  il  glucosio  è  entrato negli epatociti (nelle cellule epatiche, il glucosio utilizza la via del GLUT2, che non è regolato dall'insulina),  determinando  la  stimolazione  della  sintesi  proteica  e  quella  dei  lipidi,  la  riduzione  della  chetogenesi  e  la  liberazione di glucosio, per inibizione della gliconeogenesi   Secondo  alcuni  studi,  l’insulina  ricoprirebbe  anche  un  ruolo  nella  sintesi  proteica  in  sinergia  con  gli  ormoni  GH  (o  somatotropina), IGF‐1 (o somatomedina c) e testosterone: in generale, stimola la crescita dei tessuti.  L'effetto dell'insulina sul K, che viene assorbito a livello cellulare, causa una riduzione della kaliemia, che può essere  attribuita a vari meccanismi, tra i quali la stimolazione della pompa sodio/potassio di membrana.  MECCANISMO D'AZIONE  Il sistema dei segnali indotti dall'insulina comprende tre ligandi:    insulina,    fattore di crescita insulino simile 1 (Insulin‐like Growth Factor 1, IGF1),    fattore di crescita insulino simile 2 (Insulin‐like Growth Factor 2, IGF2),   I recettori dell'insulina sono diffusi in tutti gli organi, anche su cellule che assorbono glucosio in maniera indipendente  dall'ormone.  Il  recettore  è  formato  da  quattro  catene  polipeptidiche,  due  α  e  due  β,  che  derivano  da  un  peptide  precursore, che viene poi scisso nelle diverse catene che formano tra loro ponti disolfuro; le catene polipeptidiche sono  glicosilate  e  si  estendono  variamente nell'interstizio:  la  catena α  è  extracellulare mentre quella β  è  intracellulare e  possiede attività tirosinchinasica   Sono state differenziate due isoforme del recettore per l'insulina, IRa e IRb, che legano l'ormone con diversa affinità:   IRb lega esclusivamente l'insulina con alta affinità ed è presente nei tessuti insulino‐dipendenti, come il fegato, il  muscolo scheletrico e il tessuto adiposo   IRa lega l'insulina e IGF2, che ne riduce parzialmente l'affinità per l'insulina; è presente nei tessuti fetali, nel sistema  nervoso centrale dell'adulto e nelle cellule emopoietiche  Si possono, anche, formare degli ibridi tra i recettori IR e quello per l’IGF1: IRb‐IGF1R lega IGF1 con alta affinità; IGF2, a  sua volta, si lega al recettore per il mannosio 6 fosfato, M6PR     Il legame dell'insulina con il recettore stimola l'attività chinasica della catena β, dando luogo all'autofosforilazione della  catena, determinando una cascata di reazioni intracellulari.     La PI3K, attraverso il PIP, attiva altre chinasi, tra le quali AKT, la chinasi indotta da glucocorticoidi e la proteinchinasi C.   → Una  volta  fosforilata,  AKT  fosforila  molte  proteine,  tra  le  quali  la  glicogeno‐sintasi‐chinasi  3B  che  media  la  traslocazione  di  GLUT4,  l'eterodimero  BAD‐BCL2  (complesso  antiapoptotico)  e  il  fattore  di  trascrizione  FOXO  (FOrkhead boXO), che regola l'espressione genica. AKT fosforila anche la tuberina (TSC2), che inibisce la proteina  associata alla guanosintrifosfatasi (GAP) attraverso la proteina G che stimola la proteina bersaglio della rapamicina  (mTOR). Questa via ha particolare importanza, poiché determina un diretto legame tra l'insulina e i meccanismi di  regolazione  metabolica  attivati  dai  nutrienti  (nutrient  sensing):  la  mancanza  di  AKT2  nei  topi  causa  insulino‐ resistenza e diabete.    L'azione dell'insulina termina con l'internalizzazione del recettore e la sua defosforilazione da parte di tirosinfosfatasi.     REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE  La secrezione dell'insulina è regolata in maniera preponderante dal glucosio ma è stimolata anche da alcuni aminoacidi  e da molti ormoni gastrointestinali.  → IL GLUCOSIO è il più importante fattore di regolazione della secrezione di insulina, che viene liberata in rapporto  diretto alla sua concentrazione ematica.   Il  rapporto  tra  secrezione  di  insulina  e  concentrazione  di  glucosio  assume  un  andamento  di  tipo  sigmoidale,  indicando che non tutte le cellule β hanno la stessa soglia di stimolazione: con un'infusione costante di glucosio è  possibile osservare che la risposta secretoria delle cellule β ha un andamento bifasico: si registra un primo picco  rapido, seguito da un secondo picco ritardato dovuto alla liberazione di insulina da vescicole che vanno preparate  e mobilizzate per la secrezione.   Il  glucosio  ha  anche  effetti  intermedi  e  ritardati  sulle  cellule β: una  prolungata  esposizione  al  glucosio  riduce  l'espressione di molti geni importanti nella secrezione di insulina da parte delle cellule β.  Il  glucosio  entra  nelle  cellule  B  delle  isole  di  Langerhans  attraverso  un  meccanismo  di  diffusione  facilitata,  utilizzando  il  trasportatore GLUT2:  all'interno viene  rapidamente  fosforilato per effetto della  glucochinasi,  che  avvia  le  reazioni della glicolisi;  si  forma,  così, ATP,  che va a bloccare  i  canali per  il  potassio ATP‐dipendenti:  si  determina,  in  questo  modo,  la  depolarizzazione  delle  cellule  β,  che  diventano  permeabili  al  Ca2+,  il  quale  contribuisce alla secrezione dell'ormone. I vacuoli di deposito dell'insulina si fondono con la membrana plasmatica  e la liberano nello spazio extracellulare   Anche il CAMP svolge un ruolo importante, in quanto potenzia la secrezione di insulina da parte del glucosio, in  risposta  a  GLP1  e  al  polipeptide  gastroinibitore  (GIP);  il  CAMP  è  importante  nelle  reazioni  di  esocitosi,  che  accompagnano la secrezione di insulina.  → GLI AMINOACIDI sono stimolatori della secrezione dell'insulina. I più potenti risultano essere l'arginina e la lisina  e la leucina con minore influenza. Gli effetti degli aminoacidi sono potenziati dal glucosio.  → I  GRASSI: i corpi chetonici e gli acidi grassi hanno la capacità di stimolare la secrezione di insulina. L'esposizione  protratta agli acidi grassi riduce la risposta secretiva delle cellule β e contribuisce alla loro insufficiente attività.  → ORMONI: la secrezione di insulina è stimolata da molti peptidi liberati a livello gastrointestinale, come    il polipeptide gastroinibitore (GIP),    colecistochinina    Glucagon‐Like Peptide 1, GLP1.   Questi ormoni sono liberati a livello delle cellule intestinali K, I e L durante la fase postprandiale e raggiungono le  cellule β, ove potenziano gli effetti del glucosio (per questo motivo, il glucosio assorbito per via intestinale aumenta  la secrezione dell'insulina in misura maggiore spetto alla via endovenosa).   Altri ormoni gastrointestinali che stimolano la secrezione di insulina sono    il peptide intestinale vasoattivo (VIP),    la secretina    la gastrina,   CRISI IPOGLICEMICA  La crisi ipoglicemica è la fase che intercorre tra il momento in cui la glicemia scende sensibilmente al di sotto dei valori  considerati normali (ipoglicemia) e quello in cui la glicemia risale, riportandosi alla normalità, per effetto di un intervento  terapeutico, È durante una crisi ipoglicemica che un individuo lamenta i classici sintomi dell'ipoglicemia.  CAUSE  Le possibili cause di una crisi ipoglicemica sono:   La somministrazione eccessiva di insulina o ipoglicemizzanti, oppure una variazione negli orari di somministrazione  dei suddetti farmaci, variazione che può essere dovuta per esempio a un contrattempo, una dimenticanza ecc.  Occorre precisare che queste due evenienze riguardano esclusivamente i pazienti con diabete mellito, i quali, per  evitare l'iperglicemia, devono seguire una terapia apposita per mantenere nella norma i livelli glicemici. Alla luce  di  ciò,  quindi, nei  diabetici,  gli  episodi di  crisi  ipoglicemica  sono una complicanza dovuta non  tanto al diabete  mellito di per sé, quanto piuttosto alla terapia attuata;   La scarsa assunzione di zucchero e/o carboidrati, in un contesto di digiuno prolungato;   L'assunzione di alcolici a stomaco vuoto;   Sforzi fisici intensi e prolungati;   Episodi di vomito ripetuto;   L'insulinoma, un tumore endocrino del pancreas, che causa un'iperproduzione di insulina;   Malattie a carico di surreni o ipofisi, i cui ormoni regolano i livelli di insulina circolanti;   Gravi malattie del fegato (es: cirrosi epatica);   L'assunzione di alcuni specifici farmaci in un contesto di insufficienza renale. È il caso, per esempio, del chinino, nel  trattamento della malaria.  FATTORI DI RISCHIO    La presenza di diabete mellito, vomito ripetuto, una grave malattia del fegato o un'insulinoma;   L'alcolismo;   Rigidi regimi dietetici ipocalorici;   La tendenza a eseguire sforzi fisici intensi a stomaco vuoto.  SEGNI E SINTOMI   Cefalea e vertigini;   Tremore;   Agitazione;   Eccessiva irritabilità;   Difficoltà nella concentrazione;   Pelle pallida e sudori freddi;   Forte senso di fame;   Palpitazioni;   Senso di formicolio attorno alla bocca;   Senso di fatica;   Senso d'ansia.  Se il calo della glicemia è particolarmente importante, a questi disturbi appena citati si aggiungono anche:   Disturbi visivi;   Confusione e comportamenti anomali, che rendono impossibile lo svolgimento delle attività quotidiane;   Convulsioni;   Senso di svenimento o svenimento vero e proprio;   Attacchi epilettici.  COMPLICANZE  Il mancato trattamento di una grave crisi ipoglicemica può essere responsabile di danni al sistema nervoso (cervello in  particolare) e, in alcuni casi, perfino della morte del soggetto interessato.  TERAPIA   La crisi ipoglicemica richiede un trattamento immediato, finalizzato a riportare la  glicemia alla normalità.  Tale trattamento varia a seconda che il paziente sia o meno cosciente; infatti  → Se la vittima della crisi ipoglicemica è cosciente e può assumere cibo per via orale, il trattamento consiste nella  somministrazione di zucchero, miele, una caramella o una bevanda zuccherata; è una terapia facilmente attuabile  anche dallo stesso paziente, quando si rende conto di quanto gli sta accadendo;  → Se  la  vittima  della  crisi  ipoglicemica  è  incosciente  e  non  può  ingerire  nulla,  il  trattamento  prevede  la  somministrazione di glucagone o glucosio per via endovenosa. questo tipo di trattamento deve avere luogo in sedi  appropriate e spetta a figure professionali preparate a intervenire in circostanze del genere.  Una volta superata la crisi, è opportuno che il medico analizzi i motivi scatenanti e imposti un'appropriata terapia causale  (o riveda la terapia causale già in corso, se il paziente non è nuovo a fenomeni di crisi ipoglicemica).        INSULINO‐RESISTENZA  = condizione caratterizzata da una ridotta risposta all’insulina, a causa di:   difetti pre‐recettoriali: dovuti alla    secrezione di insulina biologicamente inattiva,    aumentata proporzione di proinsulina,    presenza di anticorpi anti‐insulina,    aumentata degradazione dell’insulina stessa ad opera di peptidasi sieriche specifiche;   difetti recettoriali: dovuti a    ridotto numero di recettori insulinici sulla membrana citoplasmatica    ridotta affinità di legame recettoriale;   difetti post‐recettoriali: dovuti a   ridotta trasmissione transmembrana del segnale ormonale    alterata attività di enzimi cellulari    FORME LIEVI/MODERATE  FORME GRAVI  Diabete mellito di tipo 2   Obesità   Grave insulino‐resistenza con Acanthosis nigricans di tipo A o di tipo B   Leprecaunismo   Diabete lipoatrofico   Sindrome di Rabson‐Mendenhall  ACANTHOSIS NIGRICANS   caratterizzata da un’area  iperpigmentata, mal delineata, dall’aspetto vellutato,  localizzata tipicamente a  livello delle  pieghe cutanee (ascelle, nuca e inguine).   Responsabile di questa manifestazione cutanea è la condizione cronica di iperinsulinismo. Si tratta di una  manifestazione proliferativa: nel momento in cui l’insulina perde la sua specificità, come in questo caso, va ad agire su  recettori che non sono propri (recettori IGF‐1 e 2), ma che somigliano ai recettori insulinici; in questo caso si parla di  Spillover specificity = In presenza di concentrazioni elevate di un dato ormone, la sindrome clinica che ne deriva può  comprendere anche i segni e i sintomi dipendenti dall’attivazione dei recettori non specifici per l’ormone ipersecreto:  benché la specificità sia una delle caratteristiche essenziali perché il recettore possa riconoscere la molecola ormonale  tra  le migliaia di altre molecole, è possibile che ormoni diversi, ma strutturalmente omologhi, possano manifestare  specificità crociata.   L’ACANTHOSIS  NIGRICANS  TIPO  A  È presente maggiormente nelle donne ed è caratterizzata da  irsutismo,  amenorrea, habitus atletico ed ovaio policistico (tutti segni di iperandrogenismo); la paziente presenta   1. tratti acromegaloidi,   2. glicemia a digiuno normale o aumentata,   3. marcata iperinsulinemia   4. un legame insulinico ridotto dovuto ad una riduzione del numero di recettori    L’ACANTHOSIS  NIGRICANS  DI  TIPO  B  è  più  rara  e  grave  dovuta  alla  presenza  di  anticorpi  anti‐recettori  insulinici:  il  numero  dei  recettori  è,  dunque,  adeguato ma  si  riduce  l'affinità  della molecola.  La  prevalenza  è  maggiore nelle donne più anziane che hai presentano già altre patologie autoimmuni. si hanno   1. tratti acromegaloidi,   2. iperglicemia a digiuno incostante,   3. insulinemia usualmente molto aumentata,  4. talora gravi ipoglicemie,   5. presenza di anticorpi anti‐recettore insulinico  IL LEPRECAUNISMO   è una malattia congenita molto rara causata da mutazioni del gene del recettore insulinico. È caratterizzata da    ridotto accrescimento intrauterino post‐natale,    lipodistrofia e atrofia muscolare   riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo   tratti  somatici  peculiari,  (facies  dismorfica  che  ricorda  gli  gnomi  del  folclore  irlandese,  i  leprecani:  naso  con  inserzione a sella e inserzione bassa delle orecchie),   acanthosis nigricans,    alterata omeostasi glucidica (si osservano episodi di ipo‐ e iperglicemia, con costante iperinsulinemia, espressione  di una grave insulino‐resistenza.    Nelle giovani donne sono presenti segni di virilizzazione  La  malattia  si  trasmette  come  carattere  autosomico  recessivo.  La  sindrome  è  dovuta  alle  mutazioni  omozigoti  o  eterozigoti composte del gene che codifica per il recettore dell'insulina (INSR; 19p13.3‐p13.2).   LA DIAGNOSI richiede l'identificazione di una mutazione nei due alleli del gene‐malattia.  TRATTAMENTO con IGF‐1. In un caso, l'associazione con IGF‐BP3 ha migliorato le attese di vita.  La PROGNOSI non è certa, la crescita è gravemente compromessa e le attese di vita raramente superano i due mesi. Il  leprecaunismo  porta  a morte  entro  il  primo  anno  di  vita,  anche  se  alcuni  pazienti  sopravvivono  fino  all’infanzia  o  addirittura l’adolescenza.   LA SINDROME DI RABSON‐MEDENHALL   Ha gravità intermedia tra leprecaunismo e resistenza insulinica di tipo A.   Si tratta di una condizione estremamente rara, la cui prevalenza non è nota.   Ha un esordio precoce e si manifesta con   1. ritardo della crescita prenatale e postnatale,   2. ipotrofia del tessuto muscolare e adiposo,  3. acanthosis nigricans,   4. displasia dei denti (si differenzia dal Leprecaunismo per la dentizione prematura, già presente alla nascita)  5. anomalie dei capelli e delle unghie,   6. irsutismo e facies acromegalica.   7. In alcuni casi è stata riportata ipertrofia della ghiandola pineale.   Il quadro clinico, nell’infanzia, si caratterizza per ipoglicemia a digiuno, iperglicemia postprandiale e iperinsulinemia che  evolve verso l'iperglicemia cronica e la chetoacidosi diabetica ricorrente.  La condizione si trasmette come carattere autosomico recessivo e colpisce soprattutto i figli dei genitori consanguinei.  Come nel caso del  leprecaunismo (di cui  la sindrome di Rabson‐Mendenhall potrebbe rappresentare  la forma meno  grave),  la malattia  è  causata  da  un'alterazione  omozigote  del  gene  che  codifica  per  il  recettore  dell'insulina  (INSR;  19p13.3‐p13.2).  La  DIAGNOSI  DIFFERENZIALE  si  pone  con  il  leprecaunismo  a  esordio  precoce  e  la  sindrome  da  insulino‐resistenza tipo A ad esordio tardivo.  La TERAPIA è difficile da impostare, e si basa sulla somministrazione di alte dosi di insulina e/o IGF1 ricombinante, a  volte in associazione a IGFBP3. L’aspettativa di vita può raggiungere qualche anno.  IL DIABETE LIPOATROFICO   è tra le forme gravi di insulino resistenza ed è caratterizzato da    atrofia del tessuto adiposo;   iperandrogenismo nelle donne;   acanthosis nigricans;   diabete;   iperinsulinemia;   ipertrigliceridemia grave.  In una donna con questo sospetto diagnostico vanno misurate le gonadotropine ipofisarie: in questo caso si avranno  LH aumentato e FSH diminuito.   → L’LH stimola lo stroma e le cellule della teca, che sono sensibili all’insulina e producono androgeni. In una donna  in sovrappeso o obesa, il tessuto adiposo porta ad un aumento dell’aromatizzazione degli androgeni. Più grasso  c’è, più se ne aromatizza: questa condizione porta ad un eccesso di estrogeni;   → la diminuzione dell’FSH riduce la formazione follicolare.  Nessuna TERAPIA FARMACOLOGICA è stata approvata dalla FDA. Si utilizza, comunque, la metformina in individui ad  alto rischio con IGT e IFG; BMI ≥ 35; età < 60 anni.  Proprio per questa assenza di terapia farmacologica si insiste tanto sulla variazione dello stile di vita per migliorare la  sensibilità insulinica:   aumento dell’attività fisica (l’insulina postprandiale viene captata all’80% dai muscoli);   riduzione del peso corporeo del 5‐7%.                                      QUADRO  CLINICO   Esordio improvviso   Complicanze acute = coma chetoacidosico   Spesso è asintomatico    complicanza acuta = coma iper‐osmolare  DIAGNOSI   Triade (polidipsia, poliuria, polifagia)   Esami che confermano la glicosuria grave,  la possibile chetonuria e l’iperglicemia   Se  la  diagnosi  di  diabete  fosse  incerta,  si  effettua  la  ricerca  dei  marcatori  auto‐ immuni delle isole pancreatiche:  1. anticorpi  citoplasmatici  anti‐insula  pancreatica (ICA),  2. anticorpi anti‐insulina (IAA),  3. Ab  anti‐decarbossilasi  dell’acido  glutammico (GAD),  4. o  anticorpi  diretti  contro  la  tirosina  fosfatasi (IA‐2).  Seguendo  le  linee  guida  ADA  si  effettua  la  misurazione della glicemia a digiuno e/o della  curva della glicemia dopo carico orale di glucosio  (OGTT).    Negli  anziani  (che  hanno  già  una  naturale  immunosoppressione dovuta all’età) si possono  notare  infezioni  cutanee  (piodermiti  o  micosi  recidivanti)  o  infezioni  delle  vie  urinarie  e  dell’apparato  uro‐genitale  (micosi  vaginali,  cistiti ricorrenti, balanopostiti)  TERAPIA  urgenza  di  istituire  una  terapia  insulinica  sostitutiva  (“di  rimpiazzo”)  per  impedire  lo  sviluppo di complicanze gravi (chetoacidosi).  Lo  scopo  della  terapia  è  soprattutto  quello  di  prevenire lo sviluppo delle complicanze a lungo  termine, ovvero  le alterazioni di  tipo vascolare  (microangiopatie e macroangiopatie).        in casi non gravi, si inizia con la modifica dello stile di vita (attività fisica ed alimentazioneà perdita di  peso). è un importante target terapeutico nei soggetti in sovrappeso o francamente obesi. La terapia  farmacologica si basa sull’utilizzo di ipoglicemizzanti orali (IO):   FARMACI SECRETAGOGHI Β‐CELLULARI (sulfaniluree) Si legano al recettore SUR1 associato al  canale del K+ sulla membrana delle cellule β: ciò crea una depolarizzazione che apre i canali del  Ca2+;  l'aumento  del  Ca2+  intracellulare  porta  ad  una  maggiore  fusione  dei  granuli  e  ad  un’aumentata  secrezione  di  insulina.  Per  questo  motivo,  le  sulfaniluree  non  possono  essere  somministrate a pazienti con DM1, perché le cellule insulari non sono integre e non possono quindi  essere stimolate. Il rischio di ipoglicemia è elevato.  Le sulfaniluree di seconda generazione (glibenclamide) hanno durata d'azione maggiore e sono più  potenti,  per  cui  è maggiore  sia  l'effetto  terapeutico  sia  il  rischio  di  ipoglicemia.  Comunque,  il  paziente  con  DM2  difficilmente  va  in  ipoglicemia  (eventualmente,  nel  paziente  con  DM1  si  somministra glucagone). Il glucagone eleva i livelli ematici di glucosio, per mantenere l’euglicemia  e preservare  le  funzioni cerebrali:  fisiologicamente, ogni volta che c'è  ipoglicemia,  interviene  la  gluconeogenesi epatica che inizia con glucagone, cortisolo, GH e catecolammine.  Se sopraggiunge l’ipoglicemia, le possibili cause sono:   posologia da ridurre;   accumulo farmacologico per via di mutazioni che riguardano alcuni enzimi della famiglia del  citocromo P450.  Ciò può accadere  anche  con  la metformina,  a  causa della mutazione del  trasportatore OCT1 → accumulo e mancata escrezione epatica della metformina → grave  ipoglicemia.  Durante la terapia con sulfaniluree va dosata l'insulina, per essere certi che la cellula la produca  effettivamente e la terapia funzioni   FARMACI INSULINO‐SENSIBILIZZANTI (Metformina e tiazolidinedioni): favoriscono l’insulina  → TIAZOLIDINEDIONI  Sono  farmaci  agonisti  del  PPAR‐γ,  recettore  localizzato  nel  nucleo  cellulare  espresso  principalmente  nel  tessuto  adiposo,  nelle  cellule  β  del  pancreas,  nell'endotelio vasale e nei macrofagi. Il ligando di questo recettore è rappresentato dagli acidi  grassi  e  dagli  eicosanoidi;  quando  attivato,  migra  nel  nucleo  delle  cellule  dove  attiva  la  trascrizione di un gruppo di geni con riduzione dell’insulino‐resistenza, della leptina e delle  interleuchine (oltre che dell’HB‐glicata) e inibizione dell’angiogenesi    INIBITORI DI SGLT2, agiscono a livello renale inibendo la proteina SGLT2 (responsabile del 90%  del riassorbimento di glucosio) nel tubulo contorto prossimale;   INIBITORI  DI  DPP  IV (dipeptilpeptidasi 4) e gli  INCRETINO‐MIMETICI, agiscono sul pancreas  alterando la sintesi di insulina e glucagone. Gli incretino‐mimetici sono agonisti recettoriali di GLP1  che, mimando  l’azione delle  incretine endogene, stimolano  la secrezione glucosiodipendente di  insulina e inibiscono quella del glucagone. Gli  inibitori di DPP IV inibiscono l’enzima deputato al  catabolismo  delle  incretine  endogene  ed  in  questo modo,  indirettamente,  riducono  i  livelli  di  glucagone e glucosio nel circolo ematico.  Al  progredire  della  malattia  (quando  compare  insulino‐deficienza)  può  risultare  necessario  avviare  anche una terapia insulinica.  ALCUNE SPIEGAZIONI  PATOGENESI DM2  In  condizioni  di  insulinoresistenza  o  di  deficit  insulinico,  non  entra  glucosio  nella  cellula  e  non  vengono  reclutati  amminoacidi,  anzi,  vengono  liberati  con prevalenza del  catabolismo proteico.  Ciò  innesca meccanismi  alternativi  di  produzione dell’energia: non essendoci glucosio, il muscolo ricorre ai corpi chetonici e ai NEFA (acidi grassi liberi non  esterificati).  A  livello  del  tessuto  adiposo  non  entrano  trigliceridi  e,  non  essendoci  l’inibizione  della  lipasi  ormone‐ sensibile,  si  verifica una  lipolisi  con conseguente  immissione di  acidi grassi  in  circolo. Questi  arrivano al  fegato e al  muscolo e, attraverso il ciclo di Krebs, producono corpi chetonici. A livello epatico il glicogeno viene scisso (e non viene  sintetizzato). In quest’ottica, quindi, l’aumento della glicemia è un epifenomeno e non il solo meccanismo centrale. Il  rilascio degli acidi grassi, ad esempio, provoca insulinoresistenza, aumento del grasso addominale e sviluppo del DM2.  L’aumento del grasso addominale, inoltre, è un fattore predisponente all’ipertensione e alle malattie cardiovascolari.  L’accumulo del tessuto adiposo, soprattutto a livello addominale, provoca insulinoresistenza nei soggetti con una certa  predisposizione genetica. Questa teoria è sostenuta dal fatto che una maggiore concentrazione di acidi grassi liberi nel  sangue interagisce con i recettori dell’insulina determinando o insulinoresistenza o ridotta produzione di insulina (per  questo si può arrivare o alla sindrome metabolica o al diabete).  In questo meccanismo sono coinvolte delle protein‐ chinasi; a  livello del recettore,  INS interagisce con delle serine. Vi è anche un’ipotesi  infiammatoria: secondo questa  teoria, la cellula adiposa diventa ipertrofica e schiaccia i vasi. Questo evento ischemico richiama i macrofagi e provoca  la  morte  dell’adipocita  innescando  un  meccanismo  infiammatorio,  che  attraverso  le  citochine  provoca  insulinoresistenza.  L’insulinoresistenza porta anche ad alterazioni della pressione arteriosa, perché c’è un’alterazione del sistema nervoso  simpatico  mediata  dall’insulina,  con  maggior  riassorbimento  del  sodio  a  livello  renale.  Il  riassorbimento  del  sodio  richiama acqua, la quale espande il volume circolante e provoca vasocostrizione con aumento della pressione arteriosa.  In  condizioni  di  insulinoresistenza,  i  trigliceridi  possono  essere  aumentati,  per  cui  le  lipoproteine  conterranno  più  trigliceridi del normale. L’organismo, dunque, cerca di spostare i trigliceridi alle lipoproteine LDL e alle HDL. Il risultato  finale è l’aumento delle particelle LDL e la riduzione delle HDL. Le sdLDL penetrano più facilmente nella parete arteriosa,  vengono più avidamente legate ed innescano aterosclerosi.    Modificazioni fisiologiche legate all’invecchiamento rendono la popolazione anziana più vulnerabile allo sviluppo di tale  malattia. Si avranno:   secrezione insulinica ridotta;   insulinoresistenza aumentata;   massa grassa > massa magra (sarcopenia);   diminuzione dell’attività fisica;   coesistenza di polipatologie e politerapia.    CLINICA DM1  La grave carenza di insulina causa l’iperglicemia e la glicosuria. Poiché il glucosio è osmoticamente attivo, vengono perse  con le urine notevoli quantità di acqua ed elettroliti. La perdita di liquidi e l'iperglicemia determinano iperosmolarità  plasmatica, disidratazione cellulare e conseguente attivazione del centro della sete con polidipsia. Si possono anche  avere disturbi transitori del visus secondari all’esposizione del cristallino e della retina ai liquidi iperosmolari.  L’iperglicemia  di  per  sé  è  neurotossica,  per  cui  si  spiega  la  presenza  di  parestesie  transitorie.  La  deplezione  idroelettrolitica determina inoltre calo ponderale, debolezza muscolare e, se marcata, vertigini e ipotensione arteriosa  posturale per l’ipovolemia.  Successivamente il dimagrimento si accentua nonostante la polifagia, per i processi catabolici a carico dei muscoli e del  tessuto  adiposo.  La  proteolisi  aggrava  l’astenia muscolare.  Le  alterazioni  del  metabolismo  proteico  contribuiscono  inoltre alla ritardata cicatrizzazione delle ferite e, nei bambini, al deficit dell’accrescimento somatico. D’altra parte, la  lipolisi favorisce l'ipertrigliceridemia e l'accelerata sintesi dei corpi chetonici, con conseguente chetonemia e chetonuria.  Il quadro può rapidamente peggiorare con la comparsa di grave chetoacidosi.    CLINICA DM2  Possono  essere  presenti  poliuria  e  polidipsia, mentre  la  polifagia  e  il  calo  ponderale  sono meno  frequenti.  Spesso  vengono riferiti astenia, cefalea, parestesie e disturbi visivi. Talvolta una neuropatia è la prima manifestazione clinica  del DM. Molti pazienti sono tuttavia asintomatici e la malattia viene diagnosticata nel corso di indagini eseguite per altre  patologie.  Frequenti sono le infezioni cutanee recidivanti o croniche, e nelle donne il prurito vulvare e la vulvovaginite cronica da  Candida albicans. Sempre nelle donne, il DM dovrebbe essere sospettato in caso di macrosomia fetale, polidramnios,  preeclampsia e aborti ripetuti.   Nei pazienti con DM2 raramente si sviluppa chetoacidosi, mentre una complicazione acuta grave è il coma iperosmolare.            CRITERI DIAGNOSTICI  In  presenza  di  iperglicemia  inequivoca,  bisogna  che  sia  confermato  uno  dei  seguenti  criteri  diagnostici  (ripetendo,  possibilmente, lo stesso test in una diversa giornata).  → SINTOMI  COMPATIBILI  CON  DIABETE  +  UNA  GLICEMIA  CASUALE  ≥  200MG/DL  (per  la diagnosi non è  accettabile l’uso di glucometri, utili, invece, per l’automonitoraggio: la misura della glicemia deve avvenire tramite  il prelevo di sangue venoso)  → GLICEMIA A DIGIUNO ≥ 126 MG/DL (valore soglia sopra il quale la diagnosi è confermata)  → GLICEMIA DOPO 2 ORE DALL’OGTT (test da carico del glucosio) ≥ 200 MG/DL;   → HbA1c (EMOGLOBINA GLICATA) ≥ 6.5%    CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO (OGTT)  rientra tra i cosiddetti test dinamici: si tratta di un test fisiologico e semplice dal punto di vista strumentale. Consiste nel  bere una soluzione contenente 75 g di glucosio disciolti in 300/400 ml di acqua da assumente in 5 minuti dopo che ha  assunto, nei tre giorni prima del test, almeno 150g di carboidrati (meglio se complessi) al giorno; dopo due ore, viene  eseguito un prelievo venoso per la misura della glicemia (metodo enzimatico sul plasma)  È un test piuttosto sensibile dal momento che riproduce quello che può succedere dopo l’assunzione di un pasto. È,  però, poco riproducibile e poco accettato dai pazienti.   Permette,  inoltre,  l’individuazione  dei  soggetti  con  intolleranza  al  glucosio  (soggetti  che mantengono  una  glicemia  abbastanza alta dopo carico orale nella seconda ora) ed è utilizzato anche in gravidanza, per lo screening del diabete  gestazionale.    USO DIAGNOSTICO DELL’EMOGLOBINA GLICATA  la  misurazione  delle  proteine  glicate,  in  particolare  della  HbA1c  glicosilata,  è  stata  ampiamente  utilizzata  per  il  monitoraggio  di  routine  a  lungo  termine  della  glicemia.  Attualmente,  la  determinazione  della  HbA1c  viene  raccomandata dall'ADA a scopo diagnosi e di monitoraggio ogni 3 mesi, sebbene tale esame presenti alcune limitazioni.  È, quindi, necessario l'uso di altri biomarcatori proteici glicosilati.  L'emoglobina A1c si forma quando il glucosio si lega a un gruppo amminico presente nella molecola di HbA: la reazione  si verifica a  livello della valina N‐terminale della catena β dell'emoglobina nel momento  in cui  il carico glicemico è  alquanto elevato (le molecole si condensano con la formazione di una molecola di H2O). se, inizialmente, questo legame  è irreversibile (base di Schiff), ben presto si stabilizza formando il prodotto di Amadori che comporta una modifica a  livello post‐traduzionale della molecola di emoglobina.  La formazione di HbA1c è di natura non enzimatica e si verifica nel corso di tutta la vita dell'eritrocita (durata media di  120 giorni) → Poiché la membrana degli eritrociti è liberamente permeabile al glucosio ematico, la quantità totale di  HbA1c riflette la concentrazione media di glucosio presente nei 120 giorni prima della misurazione.   La  determinazione  della  HbA1c  va  eseguita  almeno  due  volte  all'anno  nei  pazienti  che  conseguono  gli  obiettivi  di  trattamento e presentano un controllo stabile della glicemia. Per contro, nei pazienti in cui la terapia viene modificata  o che non conseguono gli obiettivi glicemici stabiliti, la determina zione della HbA1c, deve essere eseguita ogni 3 mesi.    TEST DI LABORATORIO PER IL MONITORAGGIO DEL DIABETE   IL PROFILO GLICEMICO consiste nella misurazione del glucosio in vari momenti della giornata.    L’EMOGLOBINA  GLICATA  rappresenta  il  gold  standard:  viene  richiesta  dal  diabetologo  ogni  3/4 mesi  per  il  follow‐up del paziente con il diabete sia di tipo I che di tipo II.    FRUTTOSAMINA, per  la determinazione della glicazione delle proteine del siero, albumina e globuline; è utile  anche per un riscontro di una terapia iniziata da 15 giorni (l’emivita dell’albumina è di 3 settimane)   GLICOSURIA, in riferimento alla presenza di glucosio nelle urine: il glucosio compare nelle urine quando supera  la soglia renale di riassorbimento del glucosio che è 180mg/d   CHETONEMIA E CHETONURIA (più utili per il monitoraggio del diabete di tipo I)    OBIETTIVI GLICEMICI = MANTENERE UNA GLICATA INFERIORE AL 7%.  per ogni valore di HbA1c vi è una corrispondenza di glicemia media: HbA1c = 7% → valore di glicemia media = 170 mg/dl.  Le  complicanze  del  diabete  insorgono  e  progrediscono  per  valori  di  glicemia  superiori  a  200 mg/dl;  per  i  pazienti  diabetici, con HbA1c inferiore al 7%, vi è un rischio piuttosto basso di andare incontro alle complicanze croniche del  diabete.    RACCOMANDAZIONI PER GLI ADULTI CON DIABETE:  CONTROLLO GLICEMICO  → HbA1c < 7.0%  → Glicemia pre‐prandiale = 90 – 130 mg7dl  → Glicemia post‐prandiale < 180 mg/gl  PRESSIONE ARTERIOSA → < 130/80 mmHg  LIPIDI  → LDH < 100 mg/dl  → Trigliceridi < 150 mg7dl  → HDL > 40/50 mg7dl       TRATTAMENTO    Mantenimento dell'emoglobina glicosilata (emoglobina A1C) ≤ 7,0   Aggressivo  controllo  della  pressione  arteriosa,  iniziando  con  inibitori  del  sistema  renina‐ angiotensina. L'inibizione del sistema renina‐angiotensina è  la terapia di prima  linea. Quindi, gli  ACE‐inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di scelta; questi  riducono  la  pressione  arteriosa  e  la  proteinuria  e  rallentano  la  progressione  della  nefropatia  diabetica.  Gli  ACE‐inibitori  sono  generalmente  meno  costosi,  ma  gli  inibitori  dei  recettori  dell'angiotensina  II  possono essere utilizzati,  in  alternativa,  se  gli ACE‐inibitori  provocano  tosse  persistente.  Questi  farmaci  devono  essere  iniziati  quando  viene  rilevata  microalbuminuria,  indipendentemente  dalla  presenza  o  meno  di  ipertensione;  alcuni  esperti  raccomandano  di  utilizzare i farmaci perfino prima che compaiano segni di patologia renale.   il mantenimento dell'euglicemia riduce la microalbuminuria, ma può non ritardare la progressione  della malattia una volta che la nefropatia diabetica si è stabilita.   La  restrizione  delle  proteine  alimentari  produce  risultati  contrastanti.  L'American  Diabetes  Association raccomanda che nei soggetti con diabete e nefropatia manifesti l'apporto proteico sia  limitato a 0,8‐1,2 g/kg/die. La restrizione proteica significativa non è raccomandata.   Supplementazione di vitamina D, in genere con colecalciferolo (vitamina D3).    STADI DI MONGENSEN                                             NEUROPATIA  è  un  disordine  clinicamente  evidente  o  subclinico  in  assenza  di  altre  cause  di  neuropatia  periferica autonomica e/o somatica. È la più frequente complicanza e ne esistono varie forme:  • polineuropatia  distale  simmetrica:  la  più  frequente,  colpisce  le  fibre  sensoriali,  motorie  e  moto‐ sensoriali. Le alterazioni iniziano dalle regioni distali  • mononeuropatia: colpisce singoli nervi cranici (soprattutto l’oculomotore)  • neuropatia autonomica: è frequente nella popolazione diabetica ed interessa il SN vegetativo.  La DIAGNOSI clinica si basa su segni tipici:   polineuropatia distale simmetricaà pz riferisce parestesie, prurito e alterata percezione del dolore   mononeuropatiaà  il pz può essere affetto da una neuropatia dei nervi cranici, cefalea retroorbitaria,  ptosi palpebrale e paralisi facciale   neuropatia autonomicaà i segni variano in base all’apparato/sistema interessato:  o Sistema  cardiovascolare:  tachicardia,  ipotensione  arteriosa  ortostatica  con  episodi  sincopali  (aumenta  il  rischio  di  cadute  e  disabilità  soprattutto  negli  anziani,  per  tale  paziente  non  è  auspicabile  l’eccessiva  correzione  dell’iperglicemia  poiché  potrebbe  causare  ipoglicemiaà  sofferenza delle funzioni cerebrali, iperattivazione del sistema adrenergico e aumentato rischio di  eventi ischemici cerebrali e/o coronarici)  o Apparato GI: disturbi della motilità esofagea, ritardo dello svuotamento gastrico, disturbi dell’alvo  o Apparato  genitourinario:  disturbi  della  minzione,  ipotonia  vescicale,  disfunzione  sessuale  e  impotenza  La TERAPIA (mira soprattutto ripristino all’euglicemia):  • Alleviare i dolori = antidolorifici  • Prevenire l’ipotensione ortostatica = calze elastiche, evitare movimenti bruschi e assunzione graduale  della posizione eretta  • Alleviare i disturbi gastroenterici e quelli legati alla disfunzione sessuale     MACROANGIOPATICHE: malattia cardiovascolare con aterosclerosi coronarica, carotidea e vasi periferici, la cui  incidenza è maggiore nei pz affetti da DM2    La macroangiopatia diabetica è un'alterazione dei grossi vasi sanguigni, che comporta la tendenza a sviluppare  aterosclerosi più precocemente e più  intensamente di quanto non si verifichi nella media della popolazione. È  legata probabilmente al fenomeno della glicazione delle lipoproteine LDL.   La macroangiopatia diabetica e l'aterosclerosi che ne consegue rappresentano un  importante fattore di rischio  per  malattie  cardiovascolari  quali  coronaropatie,  ictus,  angina  pectoris,  infarto  del  miocardio  e  arteriopatia  periferica.                                   L’ateromatosi diffusa, in particolare, è causa di:  • Cardiopatie ischemiche (angina e infarto del miocardio)  • Patologia cerebrovascolare (TIA e ictus cerebrale)  • Patologia ischemica periferica (claudicatio intemittens, ischemia acuta e gangrena).    Per quanto riguarda la TERAPIA, la normalizzazione della glicemia non è sufficiente a ridurre il rischio di MCV ed  è  indispensabile combattere  fattori di  rischio. Per evitare  l’insorgenza delle complicanze macroangiopatcihe,  si  invita  l’individuo  a  sottoporsi  all’ecodoppler  dei  vasi  del  collo  per  essere  certi  dell’assenza di  placche,  le  quali  denoterebbero una condizione aggravante.    LA COMPLICANZA DELLE COMPLICANZE: IL PIEDE DIABETICO  Nel  Documento  Internazionale  di  Consensus  realizzato  dall’International  Working  Group  of  Diabetic  Foot  (IWGDF),  un  gruppo  di  esperti  definisce  il  piede  diabetico  come  "Piede  con  alterazioni  anatomo‐funzionali  determinate  dall’arteriopatia  occlusive  periferica  e/o dalla  neuropatia  diabetica".  Sono pertanto  patologie  legate  alle  2  complicanze  croniche  del  diabete  che  interessano gli arti inferiori:  1. la  neuropatia  diabetica  responsabile  di  una  ridotta  sensibilità  del piede e di una modalità diversa di cammino con la comparsa  di  iper‐carichi  plantari  nella  cui  sede  si  sviluppano  poi  tipicamente le ulcere neuropatiche.  2. la  vasculopatia  periferica  rende  i  piedi più  vulnerabili  a  causa  dell’insufficiente  irrorazione  di  tutte  le  strutture  (soprattutto  della  cute)  a  causa  del  ridotto  apporto  di  ossigeno.  La  cute  diventa progressivamente più  fragile e può così andare  incontro ad ulcerazioni di difficile guarigione proprio a  causa dell’insufficiente apporto di sangue  La manifestazione più comune è l’ulcerazione del piede (definita comunemente ulcera diabetica).   Esistono però anche altre manifestazioni meno comuni del piede diabetico come, ad esempio,  il “piede di Charcot”;  questa  patologia  interessa  i  tessuti  molli  con  coinvolgimento  successivo  delle  ossa  del  piede  che,  divenute  particolarmente fragili, vanno incontro a fratture anche in assenza traumi importanti.     DIABETE GESTAZIONALE  IL DIABETE GESTAZIONALE = viene definito come una condizione di  intolleranza al glucosio riconosciuta per la prima  volta durante una gravidanza. si stima che il diabete gestazionale interessi il 18% delle gravidanze. L'ipotesi alla base  dello  sviluppo  del  diabete  gestazionale  è  che  gli  ormoni  placentari  blocchino  l'azione  dell'insulina  materna  nell'organismo della madre: la resistenza all'insulina ostacola l'utilizzo dell'ormone da parte dell'organismo materno, il  quale può richiedere una quantità di insulina fino a tre volte superiore al normale ma l'insulina prodotta non riduce i  livelli ematici di glucosio, non attraversa  la placenta (come,  invece, fanno il glucosio e altri nutrienti),  inducendo alti  livelli  ematici  di  glucosio  anche  nel  feto.  Il  pancreas  fetale  reagisce  alla  glicemia  elevata  producendo  una  quantità  supplementare di insulina: poiché in queste condizioni il feto riceve più energia di quella di cui ha bisogno per crescere  e svilupparsi, tale energia in eccesso viene immagazzinata sotto forma di tessuto adiposo = neonato "grasso" con tutti i  problemi di salute associati, tra cui un danno alla spalla durante il parto; a causa dell’insulina extra prodotta dal pancreas  del  feto,  il neonato può presentare  livelli ematici di glucosio molto bassi alla nascita, nonché un maggiore rischio di  problemi respiratori. Un neonato con livelli eccessivi di insulina è destinato a diventare un bambino a rischio di obesità  e un adulto a rischio di diabete di tipo 2.  La maggior parte delle donne recupera la normale tolleranza glucidica dopo il parto (controllare a 6 settimane dal parto),  anche se conserva il rischio di sviluppare successivamente DM.  Per lo screening del diabete gestazionale viene usato l’OGTT, con 3 prelievi (a digiuno, dopo un’ora e dopo due ore  dall’assunzione della soluzione glucosata).        I valori soglia sono:  → 92mg/dl per la glicemia plasmatica a digiuno   → 180mg/dl per il test eseguito dopo 1h dal carico glicemico  → 153 mg/dl per il test eseguito dopo 2h dal carico glicemico    Lo screening per il diabete gestazionale è previsto per le donne che   Hanno superato i 35 anni di età;   hanno già avuto un figlio macrosomico o diabete gestazionale;   hanno parenti di primo grado con diabete mellito;   fanno parte di gruppi etnici più “a rischio”    DIABETE NEONATALE  CHE COS’È IL DIABETE MELLITO NEONATALE E COME SI MANIFESTA  = forma di diabete con esordio entro i 6 mesi dalla nascita. Questo intervallo temporale è stato fissato in base al fatto  che  la quasi  totalità dei  casi  con esordio così precoce è causata da un difetto genetico  in un  singolo gene  (diabete  monogenico)  e  non  è  associato  a  DM1,  di  natura  poligenica.  Si  distinguono  due  forme  cliniche:  il  Diabete Mellito  Neonatale Permanente (DMNP) ed il Diabete Mellito Neonatale Transitorio (DMNT); quest’ultimo ha la caratteristica di  andare in remissione con una mediana di 3 mesi dall’esordio. I pazienti che abbiano avuto la diagnosi di DMNT possono  ripresentare  iperglicemia, più frequentemente durante  l’adolescenza. Le mutazioni DMN possono essere dominanti,  recessive o X‐linked; inoltre circa un 50‐70% dei casi di DMNT sono causati da aberrazioni del cromosoma 6 (6q24). Va  menzionato che un gruppo di scrittura attualmente al lavoro per la stesura di una Consensus internazionale sul DMN  consiglia di estendere l’indagine di una causa genetica a casi con esordio entro i 9 mesi dalla nascita, anche se questo  comporta la possibilità di una certa sovrapposizione con casi di diabete tipo 1 ad esordio precoce. La ricerca di una causa  genetica può estendersi nei casi con esordio entro i 18 mesi dalla nascita e negativi per gli autoanticorpi associati al  diabete  tipo 1.  Il DMN può essere asintomatico o manifestarsi  come  iperglicemia persistente accertata oppure con  iperglicemia severa e chetoacidosi anche molto grave. Si associa di solito a basso peso alla nascita.  EPIDEMIOLOGIA  Le  cause  genetiche  di DMNP  assommano  ad  oltre  30, ma nelle  popolazioni  a  basso  tasso  di  consanguineità  3  geni  (KCNJ11,  INS  e  ABCC8)  sono  responsabili  di  circa  il  70%  dei  casi.  In  questi  3  geni  le mutazioni  sono  generalmente  dominanti, anche se sono stati identificati casi con mutazioni bialleliche in ABCC8 e INS. Il DMNT è causato da mutazioni  eterozigoti di KCNJ11 e ABCC8 meno gravi di quelle che vengono riscontrate nella forma permanente o da aberrazioni  del  cromosoma 6.  In  Europa  l’incidenza annua del DMN è di  1:100.000 nati  vivi. Nelle  popolazioni  ad  alto  tasso di  consanguineità  le  forme  recessive,  come  ad  esempio  la  Sindrome  di  Wolcott‐Rallison  (da  mutazioni  bialleliche  di  EIF2AK3)  sono  le  più  frequenti.  Le  forme  recessive  sono  quasi  sempre  sindromiche,  con  rare  eccezioni  (mutazioni  bialleliche di GCK e INS) spesso con patologie a carico del sistema nervoso centrale, dell’apparato cardiovascolare e con  malassorbimento nei casi con agenesia o ipoplasia del pancreas. Nelle nazioni con elevata consanguineità l’incidenza  per il solo DMNP può arrivare ad 1:20‐25.000 nati vivi. Infine, una piccola percentuale di casi DMNP può essere causata  da mutazioni  in geni associati alla autoimmunità che danno  luogo a  forme sindromiche come, ma non solo,  il gene  FOXP3.