Riassunto libro "Le basi patologiche delle malattie" Robbins e Cotran 9° edizione. ANATOMIA PATOLOGICA, Sintesi di Anatomia Patologica I. Università degli Studi di Roma La Sapienza
MedSapienza
MedSapienza

Riassunto libro "Le basi patologiche delle malattie" Robbins e Cotran 9° edizione. ANATOMIA PATOLOGICA, Sintesi di Anatomia Patologica I. Università degli Studi di Roma La Sapienza

PDF (905 KB)
122 pagine
14Numero di download
237Numero di visite
Descrizione
Riassunto perfetto del miglior libro in commercio per lo studio dell'anatomia patologica. Comprende Cuore apparato respiratorio sistema endocrino rene vie urinarie inferiori apparato genitale maschile
20 punti
Punti download necessari per scaricare
questo documento
Scarica il documento
Anteprima3 pagine / 122
Questa è solo un'anteprima
3 pagine mostrate su 122 totali
Scarica il documento
Questa è solo un'anteprima
3 pagine mostrate su 122 totali
Scarica il documento
Questa è solo un'anteprima
3 pagine mostrate su 122 totali
Scarica il documento
Questa è solo un'anteprima
3 pagine mostrate su 122 totali
Scarica il documento

Anatomia

patologica 1

Cuore apparato respiratorio sistema endocrino rene vie urinarie inferiori apparato genitale maschile

Ispirato interamente dalla 9a edizione de “Le basi patologiche delle malattie” di Robbins e Cotran

Krystian Lukasz Hojszyk

CUORE

CARDIOPATIE CONGENITE -Più comune cardiopatia pediatrica

-Incidenza 5%

-1% presenta una forma rilevante (L’incidenza della valvola semilunare bicuspide è del 1-2%) -1 MILIONEdi pazienti con cardiopatia congenita riesce a sopravvivere, negli USA, fino all’età adulta

-12 tipi rappresentano l’85% dei casi:

DIV (42%)

DIA (10%)

Stenosi polmonare (8%)

Dotto arterioso pervio (PDA) (7%)

Tetralogia di Fallot (5%)

Coartazione aortica (5%)

Difetti del setto atrioventricolare (4%)

Stenosi aortica (4%)

Trasposizione grandi arterie (4%)

Tronco arterioso (1%)

Connessione venosa anomala totale (1%)

Atresia della tricuspide (1%)

-Sviluppo cardiaco

Le cardiopatie congenite sono dovute ad un difetto dell’embriogenesi tra la 3a e l’ 8a settimana di gestazione

15 o giorno: Dal mesoderma laterale origina, mediante due ondate migratorie, una struttura semicircolare costituita da due abbozzi:

-PAC (primo abbozzo cardiaco), anteriore: esprime il fattore di trascrizione Hand1 e darà origine al ventricolo sx -SAC (secondo abbozzo cardiaco) esprime il fattore di trascrizione Hand2 e la proteina secreta FGF10. Darà origine al

tratto di efflusso, al ventricolo dx e a gran parte degli atri

20 o giorno: La struttura semicircolare dà origine ad un tubo pulsante da cui, al 28o giorno, cominceranno a differenziarsi le prime camere cardiache.

In contemporanea si hanno due eventi principali:

-Migrazione della cresta neurale nel tratto d’efflusso dove partecipa alla formazione dei setti e dell’arco aortico

-Espansione del connettivo interstiziale con formazione dei cuscinetti endocardici che daranno vita al futuro canale atrioventricolare e al tratto d’efflusso

50 o giorno: Si osserva un cuore a quattro camere

L’embriogenesi cardiaca è guidata da una rete di fattori di trascrizione regolata da vie di signaling quali:

Wnt, Notch, FGF, TGFb, Headhog, VEGF e fattore morfogenico osseo.

Anche l’azione di micro-RNA e le forza emodinamiche dovute alla pulsazione hanno un ruolo chiave.

-Eziologia e patogenesi

-I difetti ereditari sono solitamente LOF a trasmissione autosomica dominante -La maggior parte delle anomalie genetiche sono tuttavia sporadiche dovute a mutazioni monogeniche (eterozigoti con

perdita del 50% della funzione), anomalie cromosomiche ,come piccole perdite o aggiunte/delezioni di interi

cromosomi.

-Alcuni fattori di trascrizione agiscono come grandi complessi proteini; un esempio sono GATA4, TBX5 e NKX2.5

mutati nei difetti settali

-Mutazione della via Notch sono associati a valvola semilunare bicuspide (NOTCH1) e tetralogia di Fallot (NOTCH2 e JAG1)

-La sindrome di Marfan (difetti valvolare e aneurismi aortici) è causata da mutazioni della fibrillina, regolatore negativo del TGFb, la cui iperespressione causa anomalia morfogeniche presenti anche nella sindrome di Loeys-Dietz.

-La sindrome di Di George è dovuta alla delezione 22q11.2, regione codificante per 30 geni, di cui il TBX1 sembra essere il più coinvolto (regola la migrazione della cresta neurale e lo sviluppo corretto del SAC). Si caratterizza per

anomalie del quarto arco branchiale e della 3a e 4a tasca faringea con anomalie cardiache (DIA, DIV o ostruzione all’efflusso), facies anomala, ipocalcemia e aplasia timica.

-La più comune causa genetica di cardiopatia congenita → Sindrome di Down (coinvolgono maggiormente i derivanti

del SAC, come i setti atrioventricolari)

Altre sindromi con cardiopatia congenita sono:

-La sindrome CHARGE (Coloboma posteriore, Cardiopatia, Atresia coanale, Ritardo mentale, Anomalie genitali e uditive) → DIA, DIV, PDA o ipoplasia del cuore dx → mutazione di CHD7

-Sindrome di Alagille (stenosi polmonare o tetralogia di Fallot) → JAG1 o NOTCH2 -Sindrome di Char (PDA) → TFAP2B

-Sindrome di Holt-Otam → DIA, DIV o difetto di conduzione → TBX5 -Sindrome di Noonan → Stenosi polmonare valvolare, DIV o cardiomiopatia ipertrofica → PTPN11, KRAS, SOS1

-I fattori ambientali coinvolti delle cardiopatie congenite sono:

Infezioni virali contratte dalla madre durante la gestazione → Rosolia congenita

Diabete gestazionale

Farmaci teratogeni

-Clinica Le varie anomalie cardiache vengono divise in tre grandi gruppi:

Shunt destro-sinistro → Cianosi, embolia paradossa, osteoartropatia ipertrofica (ippocratismo digitale) e policitemia

-Tetralogia di Fallot

-Trasposizione delle grandi arterie

-Atresia della tricuspide

Shunt sinistro-destro → aumento della pressione polmonare in assenza di cianosi iniziale. Si caratterizza per questa sequenza di eventi:

1)Ipertrofia della media delle arterie muscolari polmonari di <1mm di diametro per compensare l’aumento della pressione capillare e venosa polmonare, che resta così nella norma

2)Segue modificazione irreversibile dell’intima quali ostruzione o lesioni aterosclerotiche 3)La vasocostrizione delle arterie polmonari causa ipertrofia del ventricolo dx

4)Sindrome di Eisenmenger → La pressione ventricolare dx supera quella sx con inversione dello shunt e comparsa di cianosi

5)Scompenso cardiaco dx (Cuore Polmonare)

Una volta sviluppata l’ipertensione polmonare irreversibile (punto 2), i difetti strutturali della cardiopatia congenita

sono irreparabili!

-DIA

-DIV

-PDA

Cardiopatie congenite ostrutive -Coartazione aortica

-Stenosi aortica

-Stenosi polmonare

Un’ostruzione completa prende il nome di atresia (es. atresia della tricuspide)

Nelle cardiopatie congenite si osservano generalmente aumenti del volume cardiaco secondari all’alterazione

strutturale. Esistono casi in cui accade il contrario: ipoplasia (prima della nascita) e atrofia (dopo la nascita)

SHUNT SINISTRO-DESTRO

Difetti del setto interatriale (DIA)

Aperture stabili nel setto interatriale

Non vanno confuse col forame ovale pervio (POF)

Sono asintomatiche fino ai 30 anni d’età

-Sviluppo del setto interatriale:

1)Sviluppo del septum primum posizionato posteriormente tra i due atri. La parte anteriore resta aperta e prende il

nome di ostium primum 2)Crescendo, il septum primum elimina l’ostium primum; nella zona posteriore si sviluppa una nuova apertura: ostium

secundum

3)Comincia a svilupparsi una nuova membrana sulla parte anteriore destra del septum primum: septum secundum 4)Crescendo, il septum secundum sviluppa una piccola apertura in continuità con l’ostium secundum: forame ovale

5)Crescendo ulteriormente, il septum secundum copre con un lembo di tessuto il forame ovale. Questo lembo ha la funzione di valvola (aperto solo se la pressione atriale dx è maggiore di quella sx): aperto durante la

vita intrauterina; chiuso alla nascita per via dell’espansione polmonare e del crollo pressorio nell’atrio dx.

-Morfologia

Esistono 3 forma di DIA:

-DIA di tipo ostium secundum (90%) → difetto di formazione localizzato al centro del setto, non si associa ad altre

anomalie

-DIA di tipo ostium primum (5%) → difetto localizzato in prossimità delle valvole atrioventricolari; si associa a

valvulopatia e/o DIV

-DIA di tipo seno venoso (5%) → localizzati in prossimità dello sbocco della vena cava superiore; si associa a ritorno

venoso polmonare anomalo nell’atrio dx

-Clinica Asintomatico fino ai 30 anni, nonostante il flusso polmonare raggiunga valori 2-8 volte maggiori del normale.

Le complicanze dello shunt, quali la sindrome di Eisenmenger, sono rare.

La chiusura del DIA, tuttavia, previene l’embolia paradossa.

POF (Forame ovale pervio)

-80% della popolazione presenta il forame ovale sigillato dai 2 anni d’età

-20% della popolazione presenta un lembo non sigillato: possibile embolia paradossa quando la pressione dell’atrio dx

supera quella dell’atrio sx (es. colpo di tosse, defecazione o starnuto)

Difetti del setto interventricolare (DIV) Forma più comune di cardiopatia congenita (42% del tot.)

Si presenta isolata solo nel 20-30% dei casi

-Classificazione in funzione della dimensione e della localizzazione:

DIV membranoso (90%) ; dimensioni prossime all’orifizio valvolare aortico DIV infundibulare e DIV muscolare (10%)

Quasi tutti sono singoli, ad eccezione dei DIV muscolari che posso presentarsi multipli e risolversi con l’accrescimento!

-Clinica Maggiore sarà la dimensione del foro, più precoce sarà l’esordio dei sintomi e la gravità delle complicazioni (cuore

polmonare e malattia vascolare polmonare irreversibile).

I DIV isolati sono solitamente silenti durante l’infanzia (ad eccezione di DIV di grosse dimensioni)

La terapia è chirurgica (chiusura del foro); in caso di DIV asintomatico viene rimandata a dopo l’infanzia.

Dotto arterioso pervio (PDA)

Il dotto arterioso origina dall’arteria polmonare e funge da ponte con l’aorta, dove sbocca distalmente dall’origine

dell’arteria succlavia sx. Durante la vita intrauterina consente la circuitazione del polmone.

Dopo 2 giorni dalla nascita, il dotto si chiude per: -Ossigenazione del sangue arterioso

-Crollo delle resistenza vascolari polmonari

-Crollo locale dei livelli di prostaglandina E2

Dopo alcuni mesi, il dotto sigillato viene sostituito dal legamento arterioso.

Condizioni che ritardano la chiusura del dotto:

-Ipossia (cardiopatia o pneumopatia)

-Difetti cardiaci, come i DIV, che aumentano la pressione arteriosa polmonare

All’esame obiettivo si riscontra il soffio a locomotiva di Gibson, aspro e continuo. Nel 90% dei casi i PDA sono isolati! Solitamente è asintomatico alla nascita ma col tempo può causare difetti nello

sviluppo e malattia vascolare polmonare irreversibile.

La terapia prevede la chiusura precoce del dotto, a meno che questo non sia funzionalmente utile per consentire il flusso

della circolazione sistemica, come nell’atresia della valvola aortica (in questi casi viene somministra la prostaglandina E

per ritardare la chiusura del dotto).

SHUNT DESTRO-SINISTRO Causato da cardiopatie congenite cianogene:

-Tetralogia di Fallot (la più comune)

-Trasposizione delle grandi arterie

-Atresia della tricuspide

-Ritorno venoso polmonare anomalo totale

-Tronco arterioso persistente

Tetralogia di Fallot (5% di tutte le cardiopatie congenite)

E’ costituita dalla tetrade:

-DIV

-Stenosi sottopolmonare (ostruzione del tratto di efflusso)

-Aorta a cavaliere (all’altezza del bordo superiore del DIV)

-Ipertrofia ventricolare dx

La stenosi sottopolmonare consente lo shunt dx-sx (aumenta la pressione nel ventricolo dx).

Tale stenosi può presentarsi con diversi gradi di intensità che vanno dal lieve (tetralogia rosa non cianogena) all’atresia

(per la sopravvivenza è necessario un PDA persistente e/o arterie bronchiali dilatate).

-Morfologia: Il cuore assume la forma “a scarpa” per l’ipertrofia ventricolare destra. Maggiore è la stenosi sottopolmonare, più ipoplastiche saranno le arterie polmonare e più grande sarà l’aorta.

Si osserva molto raramente scompenso destro secondario ad ipertensione polmonare.

Si associa un DIA o un’insufficienza valvolare aortica

Nel 25% si osserva l’arco aortico destroposto.

-Clinica: Il bambino si presenta cianotico alla nascita; con la crescita la stenosi sottopolmonare peggiora.

Nei casi non trattati chirurgicamente la sopravvivenza a 20 anni è del 10% ; a 40 del 3%.

La correzione chirurgica diventa difficoltosa in caso di atresia polmonare e/o arterie bronchiali dilatate

Trasposizione delle grandi arterie

Dal ventricolo destro origina l’aorta, dal sinistro il tronco polmonare. In assenza di PDA, DIA o DIV si ha la

separazione tra circolazione polmonare e sistemica, condizione fatale.

-35% dei TGA è associato ad un DIV e presenta uno shunt stabile

-65% dei TGA sopravvive solo grazie alla pervietà del dotto arterioso

Mantenere il dotto aperto (tramite somministrazione di protaglandina E) non è semplice, quindi si ricorre alla

settostomia atriale con catetere a palloncino.

Con il passare del tempo:

-Ipertrofia del ventricolo dx (deve battere le resistenza arteriose sistemiche!)

-Atrofia del ventricolo sx

In assenza di intervento il paziente muore entro pochi mesi; attualmente le nuove frontiere cardiochirurgiche

consentono la sopravvivenza anche fino all’età adulta.

Atresia della tricuspide Ostruzione completa dell’orifizio della valvola tricuspide per ineguale divisione del canale AV.

Si associa ad una valvola mitrale più grande del normale e ipoplasia del ventricolo destro.

La cianosi è presente alla nascita e la mortalità neonatale è elevata.

La circolazione può essere mantenuta da un DIA (o POF) o da un DIV; in entrambi i casi si ha shunt destro-sinistro.

LESIONI OSTRUTTIVE

L’ostruzione può riscontrarsi a livello di una valvola cardiaca o di un grande vaso (stenosi/atresia). A volte può avvenire

all’interno di una camera cardiaca (es. Tetralogia di Fallot).

Coartazione aortica

Restringimento e costrizione dell’aorta in posizione distale rispetto l’origine dei vasi epiaortici.

E’ due volte più frequente nei maschio e può presentarsi anche nelle donne affette da monosomia X (S. di Turner)

E’ isolata nel 50% dei casi; nei casi restanti può associarsi a valvola semilunare bicuspide, stenosi aortica, insufficienza

mitralica, DIA, DIV ed aneurismi a bacca del poligono di Willis.

Esistono due forme:

-Infantile, con PDA: si manifesta nelle prime settimane di vita con cianosi alla metà inferiore del corpo. Se non trattati

(occlusione del PDA), i pazienti muoiono nel periodo neonatale.

-Adulta, senza PDA: si manifesta nell’età adulta con ipertensione negli arti superiore e ipotensione negli arti inferiori

con segni di insufficienza ateriosa, come la claudicatio intermittens.

Si sviluppano circoli collaterali tra vasi a valle e a monta della costrizione tramite arterie intercostali e mammarie interne (Sono causa di “incisioni” sulle superfici inferiori delle coste dovuti alla loro dilatazione ed erosione)

Si riscontra un soffio e fremito olosistolico. Col tempo si sviluppa ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro.

La terapia è chirurgica: anastomosi termino-terminale con sostituzione protesica del segmento affetto.

Stenosi/Atresia polmonare Esiste in forma isolata o associata ad altre malformazioni (TF o TGA)

-In caso di stenosi si ha ipertrofia del ventricolo destro e dilatazione post-stenotica del tronco polmonare.

Se la stenosi è sottopolmonare, si ha invece ipoplasia del tronco polmonare (come nella TF)

-In caso di atresia completa di osserva, per consentire la sopravvivenza:

Ipoplasia ventricolo dx

DIA

PDA

Stenosi/Atresia aortica

Esistono tre forma in funzione della sede interessata: -Valvolare: causata da ipoplasia, displasia o anomalie nel numero; in caso di stenosi grave o atresia si sviluppa la

Sindrome del cuore sinistro ipoplastico con ipoplasia del ventricolo sinistra, fibroelastosi endocardica ventricolare sinistra “a porcellana” e PDA. In questi casi se il PDA si chiude, l’esito è fatale.

-Subaortica: causata da ispessimento anulare del tessuto fibroso denso endocardico al di sotto delle cuspidi aortiche. Si

associa ad un soffio sistolico, è causa di ipertrofia ventricolare sinistra e rischio di morte improvvisa da sforzo.

-Sopravalvolare: detta anche displasia aortica congenita si presenta come un restringimento anulare dell’aorta ascendente. Può far parte della Sindrome di Williams-Beuren dovuta a delezioni del cromosoma 7 (deficit di elastina)

che, oltre la stenosi aortica, si presenta con ipercalcemia, facies anomala e deficit cognitivi.

Le stenosi lieve vengono trattate con profilassi antibiotica per prevenire le endocarditi.

La correzione chirurgica è usata per prevenire l’ipertrofia ventricolare sinistra e il rischio di morte improvvisa da sforzo.

CARDIOPATIA ISCHEMICA Squilibrio tra apporto e richiesta di sangue ossigenato al miocardio dovuto, nel 90% dei casi, a lesioni aterosclerotiche

ostruttive delle arterie coronariche epicardiche (CAD).

L’ischemia è meno tollerata dell’ipossia! (minore apporto di sostanze nutritive ed accumulo di sostanze di scarto)

Oltre la CAD, altre cause di IHD sono:

-Emboli coronarici

-Infiammazione dei vasi miocardici

-Spasmi vascolari

-Ipossiemia o ipotensione sistemica (shock)

-Tachicardia (aumenta la richiesta di ossigeno ma riduce il tempo di perfusione coronarica che avviene in diastole)

-Epidemiologia

Prima causa di morte negli USA: un decesso su 6 nel 2008 (400.000 persone)

7 milioni di morti all’anno negli USA e negli altre nazioni sviluppate.

Negli ultimi anni, grazie alla profilassi prima e ai progressi diagnostici e terapeutici, la il tasso di mortalità globale si è

dimezzato.

-Patogenesi

Nel 90% dei casi la causa è la CAD.

Si osservano due cause, spesso in interazione tra loro: restringimento cronico e modificazioni acute della placca (SCA o

sindrome coronarica acuta)

Occlusione vascolare cronica Una ostruzione >75% del lume vasale è considerata come una significativa coronaropatia, alla soglia dell’angina da

sforzo; una stenosi >90% causa angina a riposo.

La progressione lenta dell’ostruzione consente la formazione di vasi collaterali.

-Spesso sono colpiti due o tutti e tre i vasi coronarici (DAS, discendente anteriore sinistra; CS, circonflessa sx e CD,

circonflessa dx). Talvolta anche le diramazioni principali dei suddetti vasi: rami diagonali della DAS, rami per il

margine ottuso della CS o il ramo interventricolare posteriore della CD.

-L’aterosclerosi dei rami intramurali è rara

Modificazioni acute Erosione superficiale, ulcerazione, fissurazione, rottura o emorragia di una placca preesistente instabile.

Causa la formazione di trombi che occludono completamente o parzialmente il vaso con ischemia del territorio a valle.

Le SCA sono: angina instabile, infarto miocardico (IM) e morte cardiaca improvvisa (MCI) per aritmia fatale.

ANGINA PECTORIS Ischemia miocardica transitoria (15s – 15min) insufficiente per causare necrosi.

Il dolore toracico è dovuto al rilascio di adenosina e bradichinina che stimolano le fibre vagali o i nervi afferenti simpatici.

Esistono tre modelli:

-Angina stabile tipica

Squilibrio perfusione/richiesta dovuto a sforzo fisico o dall’eccitamento emotivo.

Il paziente avverte un senso di costrizione e bruciore piuttosto che dolore netto.

Viene curata con vasodilatatori (nitroglicerina) e calcio-antagonisti.

-Angina stabile di Prinzmetal

Forma rara di angina dovuta a spasmo coronarico transitorio. Non compare solo dopo sforzo fisico.

La terapia prevede l’utilizzo di vasodilatatori

-Angina instabile

Modificazioni acute e transitorie di una placca con trombosi e occlusione parziale, embolismo e vasospasmo.

Gli attacchi dolorosi sono sempre più frequenti e di durata prolungata (>20min).

Nella metà dei casi si osserva necrosi miocardica; per gli altri è imminente in IMA.

INFARTO MIOCARDICO 1.5 milioni di persone colpite all’anno solo negli USA

Per quanto riguarda l’età:

-10% ha meno di 40 anni

-45% sono under 65

-Le donne sono protette durante il periodo fertile; con la menopausa il rischio è pari (se non maggiore) a quello dei

maschi → L’IHD è la prima causa di morte nelle donne anziane

-Patogenesi La sequenza di eventi che conduce ad un IM:

1) Modificazione acuta di una placca

2) Esposizione del college subendoteliale con aggregazione ed attivazione piastrinica (microtrombi)

3) I mediatori rilasciati dalle piastrine causano anche vasospasmo

4) Il fattore tissutale attiva la cascata coagulativa con aumento del volume del trombo

5) Il trombo, nell’arco di qualche minuto, può occludere completamente il vaso interessato con ischemia a valle

La coronarografia eseguita entro 4 ore dall’esordio dei sintomi, nel 90% dei casi, mostra una trombosi Se la coronarografia viene eseguita dopo 12-24 ore dall’eserdio, solo il 60% dei casi mostra una trombosi per via della

risoluzione del trombo stesso (fibrinolisi, risoluzione del vasospasmo)

Il 10% dei casi di IM transmurale non è associato ad aterotrombosi: -Vasospasmo (cocaina, efedrina) associato o meno ad aggregazione piastrinica

-Emboli dall’atrio sinistro (Fibrillazione atriale, trombo murale sinistro, vegetazione endocarditiche, embolia paradossa

per POF)

-Ischemia in assenza di aterotrombosi (vasculiti, anemia falciforme, amiloidosi, ipertrofia, dissezione vascolare e shock

Risposta miocardica all’ischemia Il danno riscontrato a monte può essere suddiviso, in funzione del tempo, in reversibile (<20min) ed irreversibile

(>20min).

La zona perfusa dal vaso occluso viene chiamata area a rischio.

-Danno reversibile

-Entro pochi secondi dall’ischemia si ha l’arresto del metabolismo aerobico che causa un iniziale deplezione di ATP e

cretin-fosfato con accumulo di sostanze tossiche quali l’acido lattico.

-Essendo la funzionalità cardiaca strettamente dipendente dalla presenza di ossigeno, la contrattilità cessa in <2min

(L’assenza di contrattilità precede di molto l’insorgenza della necrosi miocardica!)

-Durante queste prime fasi, si possono osservare al microscopio elettronico:

Rilassamento miofibrillare; Deplezione di glicogeno; Rigonfiamento mitocondriale

-Per quanto riguarda i livelli di ATP, questi si dimezzano entro 10 min dall’esordio, scendendo al 10% rispetto al

normale dopo 40 min

-Danno irreversibile

-La necrosi miocardica è rilevabile dopo circa 20-40min dall’esordio.

La prima caratteristica osservabile è il sovvertimento architettonico del sarcolemma che consente la fuoriuscita nello

spazio interstiziale di macromolecole (es. tropinine T ed I; creatin-chinasi MB). Queste molecole vengono riassorbite

dal sistema linfatico ed immesse nel sangue. Questo processo è alla base dei test ematici che rilevano il danno

miocardico irreversibile

-Dopo circa 1 ora si riscontra un danno microvascolare

Progressione dell’area necrotica lungo l’area a rischio:

-La zona iniziale di necrosi interessa il subendocardio (zona normalmente meno perfusa) con il risparmio di una sottile striscia (0,1mm) immediatamente sotto l’endocardio ossigenata per diffusione.

-Entro 2-3 ore dall’esordio di una grave ischemia, la necrosi interessa metà dello spessore miocardico

-Alla 6 ora la necrosi diventa transmurale

In caso di presenza di un buon circolo collaterale dovuto ad una stenosi significativa pregressa, il decorso della

progressione risulta ritardato (12 ore o più).

-Localizzazione dell’area a rischio e percentuale degli IM interessati

-DAS → apice cardiaco, parete anteriore ventricolo sinistro e 2/3 anteriori del setto interventricolare (40-50%)

-CS → parete laterale del ventricolo sinistro (15-20%) -CD → terzo posteriore del setto interventricolare, parete libera del ventricolo destro e zona posterobasale del

ventricolo sinistro (30-40%)

Attenzione: Si intende per “dominanza” il vaso coronarico che irrora il terzo posteriore del setto interventricolare. Nell’ 80% della popolazione generale, la dominanza è destra. Le percentuali sopracitate si riferiscono ad

un cuore a dominanza destra

La localizzazione può risultare “paradossa” in caso di una estesa rete collaterale.

Tipologie di infarto

-NSTEMI o Infarto subendocardico → assenza di sopraslivellamento del tratto ST. La trombosi coronarico è andata in risoluzione (terapeutica o spontanea) prima del coinvolgimento di tutto lo spessore miocardico.

Una causa particolare può essere un’ipotensione globale da shock in cui si osserva un’area necrotica circonferenziale

piuttosto che circoscritta.

-STEMI o Infarto transmurale → sopraslivellamento del tratto ST con coinvolgimento a tutto spessore del miocardio -Microinfarto Multifocale → è causato da patologie che interessano i piccoli vasi intramurali: vasculiti o spasmo da

sostanze iatrogene (eccesso di catecolamine o uso di cocaina). Il risultato dello spasmo può essere una MCI per aritmia

letale o una cardiomiopatia dilatativa ischemica detta cardiomiopatia di takotsubo (sindrome del “cuore spezzato)

-Morfologia Quasi tutti gli infarti transmurali interessano il ventricolo sinistro

Il 15-30% di infarti dovuti ad occlusione della coronaria destra si estendono dalle porzione posterobasali del ventricolo sinistro all’adiacente parete libera del ventricolo destro.

L’infarto isolato del ventricolo destro è raro (1-3%)

L’aspetto macroscopico e microscopico dell’infarto dipende dalla sopravvivenza del paziente.

Se il paziente muore entro 12 ore dall’esordio non si riscontrano alterazioni macroscopiche; tuttavia se il paziente è

morto dopo 2-3 ore dall’esordio è possibile evidenziare l’area necrotica incubando una sezione cardiaca in una

soluzione di cloruro di trifeniltetrazolio (sfrutta l’azione della lattato-deidrogenasi (LDH) e nel tessuto integro viene

colorato di rosso mattone→ in caso di infarto questo enzima si riversa al di fuori della cellula rendendo il tessuto pallido

e non colorato)

Se il paziente sopravvive la fase acuta seguono delle alterazioni macroscopiche e microscopiche che comprendono:

Necrosi ischemica coagulativa (principale meccanismo di morte delle cellule infartuate) → Infiammazione → processi

riparativi.

In funzione del tempo dall’esordio queste sono le modificazioni macro- e microscopiche:

-0-30 min → nessuna alterazione macroscopica o microscopica; il M.E. mostra le alterazione sopra descritte

-30min- 4 ore → nessuna alterazione macroscopica; il M.O. può evidenziare fibrocellule ondulate ai bordi per azione dei cardiomiociti adiacenti ancora funzionanti, miocitolisi o vacualizzazione dei miociti per accumulo nel reticolo

sarcoplasmatico di sale ed acqua (è una rilievo subletale e potenzialmente reversibile); il M.E. evidenzia rottura del

sarcolemma ed addensamenti mitocondriali anomali

-4-12 ore → si può osservare marmorizzazione scura (occasionale); il M.O. mostra iniziale necrosi coagulativa

ischemica, edema ed emorragia

-12-24 ore → marmorizzazione scura (ristagno ematico); il M.O. mostra un aumento della necrosi coagulativa e picnosi dei nuclei, ipereosinofilia monocitaria ed un iniziale infiltrato neutrofilo, bande di contrazione da riperfusione

-1-3 giorni → l’area di marmorizzazione presenta al centro un’area molle e giallo-brunastra; il M.O. evidenzia sempre

una necrosi coagulativa con perdita di nuclei, si osservano strie trasversali, l’infiltrato neutrofilo interstiziale si fa denso.

-3-7 giorni → l’area di marmorizzazione è sostituita da un’area giallo-bruno molle che presenta bordi iperemici; il M.O. evidenzia la disintegrazione delle miofibre morte con neutrofili morenti, iniziale fagocitosi macrofagica delle

cellule morte ai bordi dell’infarto

-7-10 giorni → massima espansione della regione giallo-brunastra con bordi depressi rosso-bruni; il M.O. evidenzia una fagocitosi allo stadio avanzato delle cellule morte e un iniziale formazione di tessuto di granulazione

fibrovascolare, sempre ai margini.

-10-14 giorni → i bordi dell’infarto si fanno sempre più depressi ed assumono una colorazione rosso-grigiastra. Il M.O. evidenzia un tessuto di granulazione ben formato con nuovi vasi ed un’iniziale deposizione di collagene

-2-8 settimane → si comincia a formare una cicatrice grigio-biancastra dalla periferia verso il centro dell’infarto; Il

M.O. mostra una riduzione della cellularità a favore delle fibre di collagene

- >2 mesi → la cicatrice è completa e istologicamente si osserva un accumulo denso di collagene.

Essendo il processo di riparazione di natura immunitaria, la concomitante somministrazione di steroidi può rallentarne il

processo.

L’inizio in periferia del processo di riparazione è dovuto alla necessità di una buona vascolarizzazione, solitamente

presente solo in periferia.

La cicatrice completa non consente di datare l’infarto!

-Cambiamenti a seguito della riperfusione terapeutica La terapia consta di interventi chirurgici quali la trombolisi angioplastica, posizionamento di stent o CABG.

I benefici di tale metodica dipendono da:

-Rapidità dell’intervento (la 3a- 4a ora è la più critica)

-Estensione dell’area riperfusa

-Risoluzione della causa dell’occlusione (PTCA con stent non solo rivascolarizza ma mitiga l’instabilità della placca

sottostante)

Aspetto : a seguito della riperfusione, l’area infartuata si mostra emorragica (danno vasale); al M.O. si osservano le

bande di contrazione intracellulari eosinofile nei miociti danneggiati irreversibilmente dovute all’esposizione dei

sarcomeri agli alti livelli di calcio plasmatico (il sarcolemma è danneggiato!)

Complicanze: rientrano nella lesione da riperfusione: aritmie; ulteriore danno tissutale dovuto ai ROS, eccesso di calcio o eccessiva infiltrazione infiammatoria; il danno microvascolare, oltre le emorragie, può causare un

rigonfiamento endoteliale che occlude vasi critici ostacolando la riperfusione del miocardio danneggiato(“no reflow”) Studi recenti dimostrano che il 50% delle dimensioni massime di un infarto è attribuibile a queste complicazioni.

Spesso si osserva il cosiddetto stupor miocardico → scompenso cardiaco prolungato a seguito di un’ischemia di breve termine, una condizione transitoria della durata di alcuni giorni.

Un cuore affetto da un’ischemia cronica subletale può andare incontro ad ibernazione (ridotto metabolismo e

funzionalità) risolvibile tramite la riperfusione

-Clinica

Dolore toracico, polso debole ed accelerato, diaforesi, nausea e vomito (suggerisce il coinvolgimento della porzione

postero-inferiore con irritazione del vago), dispnea (edema polmonare acuto).

- Nel 25% dei casi l’infarto è silente (la prima causa è la neuropatia autonomica diabetica)

Alterazioni di laboratorio

-cTnI → aumenta entro 3-12 ore, raggiunge il picco entro 12-48 ore e torna ai livelli basali (non è più misurabile) in 5-

10 giorni

-cTnT → aumenta entro 3-12 ore, raggiunge il picco entro 24 ore e torna ai livelli basali in 5-14 giorni

-CK-MB → sensibile ma non specifico; aumenta entro 3-12 ore, raggiunge il picco entro 24 ore e torna ai livelli basali in 48-72 ore

-Conseguenze e complicanze dell’IM

La mortalità intraospedaliera di pazienti trattati tempestivamente è del 5%. Il 50% delle morti per IM acuto si verifica entro 1 ora e sono dovute ad aritmie letali. La maggior parte di questi

pazienti non raggiunge l’ospedale.

Gli interventi di un IM acuto prevedono:

-Morfina (alleviare dolore e dispnea)

-Riperfusione

-Antiaggreganti e Anticoagulanti

-b-bloccanti, nitrati ed ace-inibitori

-Antiaritmici

-Supplementazione di ossigeno

Le COMPLICANZE di un IM acuto sono nove:

-Disfunzione contrattile: coinvolge la funzionalità sinistra con ipotensione e congestione polmonare con trasudato

interstiziale fino al quadro di edema polmonare cardiogeno con insufficienza respiratoria.

Nel 10-15% l’infarto interessa più del 40% del ventricolo sinistro, questa condizione causa shock cardiogeno che

presenta una mortalità del 70% ed è responsabile dei 2/3 delle morti intraospedaliere per IM acuto.

-Aritmie: dovute ad irritabilità miocardica. Comprendono bradicardia, tachicardia, blocco cardiaco, fibrillazione atriale,

contrazioni ventricolari premature e fibrillazione ventricolare

-Rottura del miocardio : complicanza degli infarti transmurali estesi. In base alla localizzazione:

-Parete libera (la più comune) → si verifica dai 2-4 giorni dall’esordio. Si localizza preferibilmente nelle regioni anterolaterali medioventricolari. Può essere letale per emopericardio e tamponamento cardiaco oppure, grazie alla

presenza di aderenze pericardiche, può esitare in uno pseudoaneurisma le cui pareti sono composte dall’epicardio e dal pericardio parietale, può andare incontro a rottura.

La rottura del cuore è meno frequente nei soggetti con IM pregresso.

-Setto interventricolare (meno comune) → causa un DIV acuto con shunt sinistro-destro

-Muscolo papillare (il più raro) → insufficienza mitralica acuta grave -Aneurisma ventricolare : complicanza tardiva; il tessuto cicatriziale si rigonfia durante la sistole creando terreno

fertile per trombi intramurali, aritmie o scompenso cardiaco. Non si verifica la rottura.

-Pericardite: detta Sindrome di Dressler, è una pericardite fibrinosa o fibrinoemorragica. Si presenta dopo 2-3 giorni

da un infarto transumare come conseguenza dell’infiammazione dell’area infartuata

-Espansione dell’infarto: Si associa spesso a trombosi murale. E’ dovuto all’indebolimento del muscolo necrotico che

causa allungamenti, dilatazioni e assottigliamenti della parete cardiaca interessata.

-Trombosi murale :è causa di tromboembolismi

-Disfunzione dei muscoli papillari: causa rigurgiti mitralici -IHD cronica

A seconda della zona interessata e dal tipo di infarti, le complicazioni più frequenti sono diverse:

-STEMI anteriore: rottura della parete, aneurisma, espansione dell’infarto e trombosi murale.

-STEMI posteriore: blocchi di conduzione (aritmie), coinvolgimento del ventricolo destro con congestione venosa

sistemica e ipotensione arteriosa.

-NSTEMI : Trombi murali sulla superficie endocardica (le altre complicazioni sono molto rare)

Le porzioni cardiache non colpite dall’infarto vanno incontro , per compensazione, ad un rimodellamento cardiaco, con iniziale ipertrofia, seguita in seguito da dilatazione ed aumento della richiesta di ossigeno. Può esitare in nuovi IM o

in scompenso. Viene contrastato dagli ace-inibitori.

La mortalità durante il primo anno dopo un IM acuto è del 30%. Superato il primo anno, i successivi sono associati alla morte di 3-4% dei sopravvissuti/anno

CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA

Si verifica nei pazienti con IM ricorrenti o con risposte compensatoria ad un IM pregresso insufficienti

Progressiva insufficienza cardiaca congestizia causata dallo scompenso funzionale del miocardio non infartuato

I pazienti con IHD cronica rappresentano >50% dei riceventi di trapianto cardiaco! -Morfologia: cardiomegalia con dilatazione e ipertrofia del ventricolo sinistro. Si osservano aterosclerosi coronarica,

cicatrici e ispessimenti fibrosi nell’endocardio parietale. Istologicamente si osserva ipertrofia miocardica,

vacuolizzazione subendocardica e fibrosi.

ARITMIE La lesione ischemica è la causa più comune di disturbi del ritmo

A seconda della regione colpita, si sviluppano diverse aritmie:

-NSA → “sindrome del seno malato” con bradicardia per attivazione del ritmo intrinseco di altre fibre o del NAV

-Miocardio atriale → irritazione con conseguente fibrillazione atriale

-NAV → 1o grado: allungamento dell’intervallo PR; 2o grado: trasmissione intermittente del segnale; 3o grado:

scompenso completo.

Le lesioni ischemiche (anche ipertrofia, infiammazione, come amiloidosi e miocardite, e fibrosi) possono modificare la

struttura e la distribuzione delle giunzioni comunicanti con conseguente irritabilità del miocardio che può portare alla

creazione dei circuiti di rientro che conducono alla tachicardia ventricolare con possibile evoluzione verso la fibrillazione.

-Condizioni ereditarie

Le aritmie possono essere causate da anomalie anatomiche riconoscibili (cardiomiopatia ipertrofica, prolasso della

valvola mitrale e altre anomalie congenite) oppure dai disturbi elettrici primitivi, rappresentati dalle “canalopatie”,

riguardanti i canali del Na+, K+ e Ca+, nonché le proteine accessorie.

Gran parte delle canalopatie sono a trasmissione autosomica dominante.

Le sindromi ereditarie associate ad aritmie sono quattro:

-Sindrome del QT lungo: LOF dei canali del potassio (KCNQ1 e KCNH2) e GOF dei canali del sodio (SCN5A) e

della caveolina (CAV3). I pazienti manifestano sincope da stress o MCI associate al nuoto.

-Sindrome del QT breve: GOF dei canali del potassio (KCNQ1 e KCNH2). I pazienti presentano aritmie, palpitazioni,

sincopi e MCI.

-Sindrome di Brugada: LOF dei canali del sodio (SCN5A e SCN1b) e del calcio (CACNB2b). Si presenta con

elevazioni del tratto ST e blocco di branca destro. I pazienti lamentano sincopi o vanno in contro a MCI durante il

sonno o dopo pasti abbondanti.

-TSCP: GOF di RYR2 e LOF di CASQ2 (mediano il rilascio di Ca+ diastolico). I pazienti presentano ECG nella norma ma possono sviluppare aritmie pericolose durante l’infanzia associate ad aumento dei livelli delle catecolamine (es.

stress)

Le canalopatie possono associarsi a disturbi della muscolatura scheletrica e al diabete. Nella maggior parte dei casi sono

disturbi isolati.

MORTE CARDIACA IMPROVVISA

Colpisce 300.000-400.000 persone/ anno

Può essere asintomatica o preceduta da sintomi cardiaci.

La causa più frequente è la CAD (80-90% dei casi), tuttavia la rottura acuta della placca si riscontra solo nel 10-20% dei casi; il 40% dei pazienti presentava all’anamnesi un pregresso IM.

Il meccanismo della MCI è spesso un’aritmia letale (asistolia o fibrillazione ventricolare). Non è necessario lo sviluppo

di un infarto: il 90% dei soggetti rianimati con successo non presenta alterazioni infartuali all’ECG o a livello

enzimatico. L’aritmia è spesso causata da eccitabilità elettrica di miocardio distante dai principali centri di conduzione.

Nei soggetti giovani colpiti da MCI, le cause possono essere:

-Anomalie ereditaria o acquisite del sistema di conduzione (canalopatie)

-Malformazioni coronariche congenite

-PVM

-Miocardite o sarcoidosi

-Cardiomiopatia (ipertrofica, dilatativa, displasia aritmogena del ventricolo destro)

-Ipertensione polmonare

L’ipertrofia miocardica è un fattore di rischio indipendente

-Altre cause, come tamponamento pericardico, embolia polmonare, overdose di cocaina e metamfetamina

-Morfologia: 90% dei casi si ha stenosi critica (>75%) o di grado elevato (>90%); solo nel 10% dei casi la causa non è aterosclerotica. La metà dei pazienti deceduti presenta un’alterazione acuta di una placca aterosclerotica e nel 25% si

osservano alterazioni tipiche di IM acuto. Nei pazienti sopravvissuti, un nuovo IM si verifica nel 40% dei casi.

CARDIOPATIA IPERTENSIVA La Cip è una conseguenza dell’ipertensione sistemica cronica. E’ più frequente nel cuore sinistro.

Cardiopatia ipertensiva sistemica

E’ composta dalla triade:

-Ipertrofia ventricolare concentrica sinistra

-Segni di danno ipertensivo in altri organi (es. reni)

-Ipertensione sistemica (anche di grado lieve → 30% del popolo statunitense ne soffre)

-Morfologia: Le pareti del ventricolo sinistro sono ispessite (2 cm), il peso cardiaco è aumentato (500g). Col tempo si può osservare rigidità del miocardio per fibrosi interstiziale con svilluppo secondario di dilatazione atriale sinistra e

resistenza all’afflusso diastolico.

Da un punto di vista istologico si osserva inizialmente aumento del diametro trasverso dei miociti e, col tempo,

ingrandimento cellulare e nucleare con fibrosi interstiziale.

La Cip può decorrere asintomatica o essere diagnosticata per la presenza di Fibrillazione Atriale.

In basa alla terapia e alla prevenzione gli esiti della Cip sistemica sono 4:

-Normale longevità con morte per altre cause

-Morte per IHD (aterosclerosi coronarica e aumentata richiesta di ossigeno)

-Sviluppo di danno renale o ictus secondari all’ipertensione

-MCI o insufficienza cardiaca progressiva

Cardiopatia ipertensiva polmonare (Cuore polmonare)

La causa principale di cuore polmonare è una malattia del cuore sinistro.

Altre cause frequenti del cuore polmonare cronico sono l’enfisema e l’ipertensione polmonare primitiva.

Causa frequente di cuore polmonare acuto è un’embolia polmonare massiva.

Cause meno frequenti sono malattie polmonari interstiziali, pneumoconiosi, fibrosi cistica, disturbi dei movimenti

toracici (es. cifoscoliosi o obesità marcata) e malattie che causano costrizione arteriosa polmonare (acidosi metabolica,

ipossiemia)

-Morfologia: Nel CP acuto si riscontra dilatazione del ventricolo destro senza ipertrofia. In sezione trasversale il

ventricolo destro presenta una forma ovoidale.

Nel CP cronico si ha un aumento di spessore della parete ventricolare destra (1 cm o oltre); negli stadi intermedi si

evidenziano ispessimenti muscolari sotto la valvola polmonare o la banda moderatrice (fascio che connette il setto IV

con il muscolo papillare anteriore).

Il ventricolo dx ipertrofico può causare una compressione estrinseca del ventricolo sinistro o un ispessimento fibroso

della valvola tricuspide.

L’ipertrofia è seguita dalla dilatazione, quindi da scompenso destro.

VALVULOPATIE

Esistono due forme di valvulopatia:

-Stenosi → sovraccarico pressorio e impedimento al flusso anterogrado

-Insufficienza → sovraccarico di volume con comparsa di flusso retrogrado

Esiste una forma funzionale di insufficienza valvolare, secondaria ad alterazioni cardiache estrinseche all’endocardio (dilatazione ventricolare, IHD con danno ai muscoli papillari, cardiomiopatia dilatativa).

Le valvulopatie si dividono anche in acute e croniche; quest’ultime posso causare alterazioni cardiache secondarie (es.

ipertrofia secondaria a stenosi o sovraccarico di volume e dilatazione secondario ad insufficienza) che terminano con lo

scompenso cardiaco.

Le anomalie valvolari possono essere congenite ed acquisite.

Le cause principali delle forme acquisite più frequenti sono:

-Stenosi aortica: calcificazione o sclerosi di una valvola aortica normale o congenitamente bicuspide

-Insufficienza aortica: dilatazione dell’aorta ascendente per ipertensione o invecchiamento

-Stenosi mitralica: malattia reumatica

-Insufficienza mitralica: degenerazione mixomatosa (PVM)

DEGENERAZIONE CALCIFICA VALVOLARE

Tale degenerazione sembra essere una conseguenza dello stress meccanico ripetitivo a carico delle cerniere delle cuspidi

e dei lembi: 40 milioni di battiti all’anno; deformazione tissutale durante l’apertura; gradiente pressorio transvalvolare

elevato (120mmHg per la valvola mitralica, 80mmHg per la valvola aortica).

Stenosi aortica calcifica

E’ la più comune valvulopatia.

Presenta una prevalenza del 2% (direttamente proporzionale alla sopravvivenza media globale)

Si sviluppa tra la 7a e la 9a decade di vita nella valvola normale; nella valvola bicuspide l’esordio è anticipato di 1-2

decenni.

Il 50% delle stenosi aortiche è dovuta ad una VAB (valvola aortica bicuspide) calcifica

-Morfologia: si riscontrano masse calcifiche sul lato d’efflusso all’interno dei seni di valsava e in prossimità dei margini di inserzione delle cuspidi. Tali masse impediscono la completa apertura della valvola.

Istologicamente, il processo calcifico inizia a livello della parte fibrosa, si osserva infiammazione con metaplasia ossea (si riscontrano osteoblasti e depositi di idrossiapatite).

Non si osservano alterazioni tipiche della malattia reumatica, quali la fusione delle commessure o l’interessamento della

valvola mitrale.

Quest’ultima, a volte, può essere interessata direttamente dal processo calcifico a livello del lembo anteriore.

-Clinica: Solitamente asintomatica, fino a quando l’orifizio valvolare subisce un grave restringimento (0.5-1 cm2; vn.

4Cm2). I sintomi cardine sono tre: angina pectoris, sincope e ICC.

Con la comparsa dei sintomi la prognosi diventa nettamente negativa: 5 anni in caso di esordio con angina pectoris, 3

anni con sincope e 2 anni con ICC.

Il trattamento prevede la sostituzione valvolare chirurgica.

Stenosi calcifica della VAB

La VAB interessa 1% della popolazione.

La forma congenita si associa a mutazioni LOF di NOTCH1 (cr. 9q)

Da un punto di vista morfologico si osservano due cuspidi di dimensioni variabili; la maggiore presenta un rafe mediano, sede principale delle calcificazioni.

In caso di VAB acquisita si osserva un lembo di dimensioni doppie rispetto all’altro con le commissure fuse.

Non si osservano alterazioni della valvola mitrale ma possono essere rilevate alterazione della parete aortica.

Il decorso clinico è identico alla stenosi aortica calcifica su valvola normale, eccetto l’età di insorgenza.

Calcificazione dell’anulus mitralico Degenerazione con deposito calcifico a livello dell’anulus fibroso.

Colpisce maggiormente le donne over 60 e i pazienti con PVM

I noduli, talvolta ulcerati, sono di 2-5mm di diametro e si localizzano alla base dei lembi valvolari.

Di norma è asintomatica, ma in casi eccezionali può causare:

-Insufficienza valvolare (impedisce la contrazione fisiologica dell’anello fibroso)

-Stenosi mitralica

-Aritmie (propagazione della degenerazione calcifica verso il sistema di conduzione)

-Tromboembolismi con ictus cerebrovascolare

-Endocarditi infettive

PROLASSO DELLA VALVOLA MITRALE (PVM)

Uno o entrambi i lembi della valvola mitralica presentano una consistenza molle (floppy) e prolassano a cappuccio

verso l’atrio durante la sistole.

La PVM colpisce il 2-3% della popolazione con rapporto F:M di 7:1 Spesso la causa è ignota. A volte si associa con la sindrome di Marfan.

-Morfologia : Si osserva ridondanza intercordale a cappuccio dei lembi mitralici.

Da un punto di vista istologico si osserva la degenerazione mixomatosa, ovvero un ispessimento della parte spongiosa per accumulo di materiale mucoide e assottigliamente della parte fibrosa.

Le lesioni secondarie sono: ispessimento fibroso dei lembi valvolari o della superficie endocardica ventricolare sinistra,

formazioni sulla superficie atriale o all’interno dell’atrio, calcificazioni focali alla base del lembo posteriore.

La degenerazione mixomatosa può essere secondaria ad una disfunzione ischemica causante rigurgito.

-Clinica: nella maggior parte dei casi è asintomatico. I soggetti sintomatici lamentano dispnea o angina pectoris.

All’esame obiettivo si ascolta un click mesosistolico. Solo il 3% dei soggetti sintomatici progredisce verso una complicazione:

-Endocardite infettiva

-Tromboembolismo sistemico

-Insufficienza mitralica

-Aritmie

Il PVM è la principale causa di operazioni chirurgiche sulla valvola mitrale.

FEBBRE REUMATICA E CARDIOPATIA REUMATICA

La FR è una malattia infiammatoria acuta, immunomediata e multisistemica.

E’ causata da una reazione di cross-reattività degli anticorpi diretti contro la proteina M dello streptococco b-emolitico

del gruppo A, che reagiscono contro antigeni self.

Si distingue una forma acuta di FR con artrite e pancardite, e una forma cronica, dominata da anomalie valvole (la

mitrale è la più colpita)

La sua prevalenza nei paesi industrializzati si è nettamente ridotta, tuttavia vi sono 15 milioni di casi nel mondo

concentrati nei paesi in via di sviluppo.

La CR è praticamente l’unica causa di stenosi mitralica.

-Patogenesi: Il danno cardiaco è mediato da una risposta anticorpale verso antigeni self attivante il complemento e reclutante leucociti esprimenti il recettore Fc, quali neutrofili e macrofagi, nonché da cellule T le cui citochine sono

responsabili dell’attivazione dei macrofagi nei corpi di Aschoff.

-Morfologia: -La fase acuta: a livello cardiaco si osservano i corpi di Aschoff costituiti da linfociti T, plasmacellule e macrofagi

giganti detti cellule di Anitschkow (“cellule bruco” per via dell’addensamento lineare della cromatina).L’infiammazione endocardica delle valvole di sinistra esita in necrosi fibrinoide all’interno delle cuspidi o

delle corde tendinee; sopra i focolai necrotici e lungo le linee di chiusura si osservano le verruche (vegetazioni di 1- 2mm). La CR è quindi una valvulopatia vegetativa.

Si osservano le placche di MacCallum a livello subendocardico nell’atrio sinistro.

-La fase cronica:

La CR cronica nei 2/3 è isolata alla valvola mitralica; nel 25% viene colpita anche la valvola aortica.

La valvola coinvolta presenta la triade:

Ispessimento dei lembi; Fusione delle commissure; Fusione e accorciamento delle corde tendinee

La presenza di calcificazioni e fibrosi lungo le commissure da luogo ad una stenosi a “bocca di pesce” o ad “asola”.

-Se la stenosi è significativa si ha dilatazione atriale sinistra con possibile tromboembolismo.

-Da un punto di visto istologico si ha un sovvertimento architettonico della valvola con:

Infiammazione acuta → neovascolarizzazione postinfiammatoria → fibrosi transmurale

-I corpi di Aschoff sono reperti transitori, tipici della fase acuta: non si riscontrano come reperti autoptici nei pazienti

con CR cronica!

-Clinica:

La diagnosi di FR è posta grazie ai criteri di Jones: -Poliartrite migrante

-Pancardite

-Noduli sottocutanei

-Eritema marginato

-Còrea di Sydenham

Per porre diagnosi si deve avere evidenza di una pregresso infezione streptococcica (faringite o erisipela) (il 3% dei

sogetti infettati sviluppa FR acuta da 10 giorni a 6 settimane dopo l’infezione) accompagnata da due criteri maggiori.

Un’alternativa è 1 criterio maggiore + 2 minori (febbre, artralgia, incremento delle proteine della fase acuta).

-I soggetti più colpiti sono bambini di 5-15 anni

-1% muore per FR fulminante che interessa il cuore

La cardite acuta si manifesta con febbre, sfregamenti pericardici, tachicardia e altre aritmie; la miocardite può provocare

una dilatazione ventricolare con insufficienza funzionale.

La cardite cronica è dominata dalla valvulopatia.

Nonostante il quadro clinico in caso di infezione faringea ricorrente resti invariato, il danno valvolare è cumulativo.

La CR cronica si rende clinicamente manifesta dopo decenni dalla forma acuta

I sintomi e segni tipici sono:

-Soffi cardiaci

-Ipertrofia del ventricolo destro

-Dilatazione e scompenso cardiaco

-Aritmie (soprattutto fibrillazione atriale)

-Complicanze tromboemboliche

-Endocarditi infettive

ENDOCARDITI INFETTIVE

Infezione microbica delle valvole cardiache o dell’endocardio parietale.

E’ causa della formazione di vegetazioni costituite da fibrina, cellule infiammatorie e microrganismi.

La maggior parte delle endocarditi infettive è batterica

Le E. sono classificate in:

-Acute: causate da S. Aureus su valvola normale. Causa lesioni rapidamente destruenti e richiede l’intervento

chirurgico.

-Subacute: principale patogeno è lo S. viridans che colpisce valvole già alterate anatomicamente. Presenta una minore

distruttività e può essere curata solo con la terapia antibiotica

-Patogenesi: Le condizioni predisponenti sono: PVM, stenosi aortica calcifica, VAB, protesi valvolari e cardiopatie

congenite.

In base allo stato della valvola e alla condizione clinica del paziente, i microrganismi coinvolti sono differenti:

-Valvola danneggiata : S. viridans (50-60%) -Tossicodipendenti: S. aureus su cuore destro; questo batterio è responsabile del 20-30% di tutte le endocarditi

-Protesi valvolari: Stafilococchi coagulasi negati (es. S. epidermidis)

Altri batteri coinvolti sono: enterococchi, gruppo HACEK, commensali del cavo orale

Il 10% dei casi di endocardite infettiva è a coltura negativa.

-Morfologia:

Vegetazioni singole o multiple che colpiscono maggiormente il cuore sinistro (valvola aortica e mitrale).

A volte le vegetazioni colpiscono il sottostante tessuto miocardico con sviluppo di ascessi anulari.

Non è infrequente l’embolizzazione degli stessi con infarti settici o aneurismi micotici. La E. subacuta si caratterizza istologicamente dalla presenza di tessuto di granulazione basale.

Clinica:

-Acuta: febbre, brividi, debolezza. Si riscontrano soffi cardiaci nel 90% dei casi di EI sinistra (sia per difetto di nuova

insorgenza che per una preesistente anomalia valvolare).

Criteri di Duke si dividono in anatomo-patologici (presenza di microrganismi agli esami colturali o istologici in una

vegetazione, embolo settico o ascesso intracardiaco) e clinici, divisi in maggiori (emocoltura positiva, ECD che

evidenzia una massa o un ascesso, insufficienza valvolare di nuova insorgenza) e minori (lesioni predisponenti; febbre;

lesioni vascolari come le lesioni di Janeway – lesioni emorragiche dovute ad emboli settici palmo-plantari – fenomeni immunologici come i noduli di Osler – sottocutanei, di consistenza molle e transitori, sui polpastrelli – o le macchie di

Roth – emorragie retiniche ovalari con parte centrale pallida; evidenza microbiologica e reperti ecocardiografici compatibili ma non diagnostici).

-Per porre diagnosi: 3 maggiori; 1 maggiore + 3 minori; 5 minori.

-Complicanze: compaiono entro le prime settimane, come la glomerulonefrite per deposito di immunocomplessi

glomerulari

VEGETAZIONI NON INFETTIVE

Endocardite trombotica abatterica (ETNB) Detta anche Endocardite Marantica (frequente in paziente con cancro o sepsi, quindi debilitati)

Si associa ad uno stato di ipercoagulabilità:

-Trombosi venosa profonda

-Embolia polmonare

-Adenocarcinomi mucinosi (la mucina ha effetti procoagulanti!)

Altro fattori predisponente è il catetere venoso a dimora

Si caratterizza per il deposito di trombi sterili (1-5mm) lungo il margine di chiusura dei lembi o delle cuspidi.

Tali vegetazioni non sono invasive e non provocano reazione infiammatoria. La complicazione più temibile è

l’embolismo sistemico.

Endocardite di Libman-Sacks

Si riscontra nel LES

Colpisce maggiormente la valvola mitrale ed è causa di insufficienza.

Si osservano vegetazioni sterili (1-4mm) rosa e verrucose sulla superficie ventricolare delle valvole AV, sull’endocardio

valvolare, sulle corde tendinee nonché sull’endocardio murali di atri e ventricoli. Istologicamente le vegetazioni

presentano materiale fibrinoso eosinofilo composto da rifiuti cellulari che contengono residui di nucleo.

Si osserva necrosi fibrinoide nel tessuto valvolare adiacente con attivazione del complemento e reclutamento di

neutrofili e macrofagi esprimenti il recettore Fc.

CARDIOPATIA DA CARCINOIDE

La sindrome da carcinoide (diarrea persistente, arrossamento del volto, dermatite e broncocostrizione) è causata da

tumori carcinoidi secernenti amine bioattive come la serotonina. Il 50% dei casi è associato a cardiopatia da carcinoide

-Il coinvolgimento cardiaco si osserva solo in caso di massivo interessamento epatico e coinvolge le valvole e

l’endocardio del cuore destro (il lato sinistro è protetto dal letto capillare polmonare che metabolizza le amine bioattive)

-Patogenesi: le bioamina maggiormente correlata al cardiopatia da carcinoide è la serotonina.

Lesioni cardiache simili si osservano nei pazienti che assumono fenfluramina o gli alcaloidi della segale cornuta, entrambi coinvolti nel metabolismo della serotonina; anche i pazienti che assumono metisergide o ergotamina

(convertiti in serotonina dal letto capillare polmonare) sviluppano tali lesioni nel cuore sinistro.

-Morfologia: si riscontrano ispessimenti interni bianchi e lucidi simili a placche sull’endocardio parietale o sui lembi valvolari. Queste lesioni sono costituite da cellule muscolari lisce e fibre collagene immerse in una matrice di

mucopolisaccaridi acidi. Il tessuto cardiaco sottostante è intatto.

Le alterazioni funzionali più frequenti sono l’insufficienza della tricuspide e la stenosi polmonare.

COMPLICANZE DELLE PROTESI VALVOLARI Esistono due tipi di protesi: valvola meccanica e le bioprotesi

Il 60% dei portatori di protesi valvolari sviluppa entro 10 anni le complicanze che dipendono dal tipo della protesi:

-Valvola meccanica → tromboembolia (occlusione trombotica della protesi o embolia sistemica o polmonare); è

necessaria una terapia profilattica anticoagulante a lungo termine

-Bioprotesi → deterioramento strutturale con calcificazione e/o ulcerazioni

Entrambi tipi possono essere causa di endocardite infettiva, le cui vegetazioni si localizzano lungo l’interfaccia

protesi-tessuto nelle valvole meccanica, oppure direttamente sulle cuspidi delle bioprotesi.

I principali microrganismi coinvolti sono gli stafilococchi coagulasi negativi (S. epidermidis), S. aureus, streptococchi e

funghi.

Altre complicanze sono:

-Perdite perivalvolari

-Ostruzione per eccessiva produzione di tessuto fibroso

-Rapporto valvola-orifizio sproporzionato con stenosi relativa

-Emolisi intravascolare

CARDIOMIOPATIE

Gruppo eterogeneo di malattie del miocardio associate a disfunzioni elettriche (es. canalopatie) o meccaniche che

mostrano ipertrofia o dilatazione ventricolare, dovute a cause solitamente genetiche. Si dividono in primitive (acquisite o genetiche) e secondarie (entrano nel contesto di una malattia sistemica).

Le mutazioni riguardano le proteine implicate nella contrazione, nella stabilità del citoscheletro, nel trasporto ionico o

nei contatti tra le cellule.

In base alle alterazioni anatomiche, si riscontrano tre tipi di cardiomiopatia:

-C. DILATATIVA (la più frequente → 90% dei casi)

-C. IPERTROFICA

-C. RESTRITTIVA (la meno frequente)

Le alterazioni cardiache secondarie a IHD, valvulopatie o ipertensione non sono considerate cardiomiopatie.

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

Progressiva dilatazione cardiaca con disfunzione sistolica → frazione d’eiezione ventricolare sx < 40%

Può associarsi anche a ipertrofia.

Condizioni fenotipicamente simili che simulano una CMPD sono:

-Cardiopatia ischemica

-Valvulopatia

-Cardiopatia ipertensiva

-Cardiopatia congenita

-Patogenesi: Alla diagnosi il danno cardiaco si presenta solitamente allo stadio finale, per cui è difficile scoprire l’agente istologico

sottostante alla CMPD soltanto dalla valutazione morfologica del cuore.

-Influenze genetiche: La CMPD è familiare nel 30-50% dei casi. Solitamente le mutazioni sono a trasmissione autosomica dominante.

Il 20% di tutte le CMPD è dovuto alla mutazione del gene TTN, codificante la titina. Oltre alla trasmissione autosomica dominante, ci sono mutazioni:

-Geni mitocondriali → enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa o nell b-ossidazione. Si manifestano in età

pediatrica

-X linked → Mutazioni a carico della distrofina; causano le distrofie muscolari di Duchenne e di Becker. La CMPD si manifesta dopo la pubertà

-Miocardite → soprattutto virale (coxsackie B)

-Alcol → azione tossica da parte dell’ acetaldeide diretta sul cuore e deficit di tiamina (beri beri)

-Tossine →Farmaci chemioterapici (doxorubicina/adriamicina); inibitori delle tirosin-chinasi; cobalto (produzione delle

birra)

-Parto → Nell’ultima fase della gestazione fino ad un mese dopo il parto, si può sviluppare la cardiopatia peripartum dovuta probabilmente ad uno squilibrio angiogenico microvascolare cardiaco che causa una lesione ischemica

funzionale. Sembrano coinvolti fattori antiangiogenici prodotti dal clivaggio della prolattina. Non a caso, gli inibitori della secrezione di prolattina (es. bromocriptina) rappresentano nuovi approcci terapeutici

-Ferro → L’emocromatosi primitiva ereditaria e secondaria (trasfusioni multiple, come nella talassemia major) si

associa alla CMPD. Il danno cardiaco è causato dalla produzione dei ROS grazia alle reazione di Fenton

-Stress sovrafisiologico → causato da persistente tachicardia, ipertiroidismo, durante lo sviluppo (feti di madri insulino-

dipendenti), feocromocitoma. L’eccesso di catecolamine presente in queste condizioni, può causare un’ischemia

miocardica multifocale a bande di contrazione con sviluppo successivo di CMPD (l’effetto tossico delle c. è dovuto

probabilmente ad una vasocostrizione focale, all’aumento del ritmo cardiaco e all’eccesso di calcio nei miociti).

L’”effetto catecolamina” si verifica anche a seguito di lesioni intracraniche o costrizione emotiva:

La cardiomiopatia di takotsubo è correlata ad estremo stress psicologico:

-Disfunzione ventricolare sinistra per “stordimento” o necrosi ischemica multifocale a bande di contrazione

-Apice cardiaco è rigonfio

-Morfologia

Il cuore presenta tutte le quattro camere dilatate con un peso di 2-3 volte il normale.

Si possono riscontrare trombi murale (causa di embolia) e insufficienza valvolare funzionale (mitrale o tricuspide)

per dilatazione ventricolare.

Da un punto di visto istologico, le alterazioni sono aspecifiche:

-Miociti ipertrofici con nucreli ingranditi

-Fibrosi interstiziale ed endocardica

-Cicatrici subendocardiche

Clinica La CMPD colpisce i soggetti tra 20-50 anni.

Esordisce con dispnea ed affaticabilità che progrediscono lentamente verso il corteo sintomatologico tipico della ICC.

Nelle fasi termina la FE < 25% !

Si osservano anche i sintomi di:

-Tromboembolie

-Aritmie

-Insufficienza mitralica (funzionale)

Il tasso di mortalità annuale è del 10-50%.

La terapia, oltre che farmacologica, prevede il trapianto cardiaco o l’impianto di assistenza ventricolare a lungo termine

CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO Si tratta di una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante e penetranza variabile che causa disfunzione del

ventricolo destro e aritmie (tachicardia o fibrillazione ventricolare) che possono provare una MCI.

La parete ventricolare destra è assottigliata per via della perdita dei miociti e dell’infiltrazione adiposa associata a

fibrosi. E’ possibile riscontrare un infiltrato infiammatorio (tale cardiomiopatia non rientra tra le infiammatorie!)

La Sindrome di Naxos si presenta con displasia aritmogena del ventricolo destro associata ad ipercheratosi palmo- plantare. E’ dovuta a mutazioni del gene della placoglobina, una proteina associata ai desmosomi

CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Disturbo genetico con indicenza di 1/500. Si presenta con ipertrofia miocardica con scarsa deformabilità del ventricolo sinistro e il cuore, di peso aumentato, in

uno stato di “ipercontrazione”.

Questa porta ad una disfunzione diastolica (quella sistolica è preservata, quindi FE nella norma!)

Per via del fenotipo della CMPI, la diagnosi differenziale si pone con:

-Cardiopatia ipertensiva con ipertrofia settale subaortica

-Malattie da accumolo (es. amiloidosi)

-Stenosi valvolare aortica o sottovalvolare congenita

Patogenesi

400 tipi di mutazioni su 9 geni codificanti per proteine sarcomeriche. Le mutazioni missenso sono quelle più frequenti.

In ordine di frequenza, le proteine mutate sono:

-b-MHC (catena pesante della b-miosina)

-TnT (troponina T) -a-tropomiosina

-MYBP-C (proteina C legante la miosina) Complessivamente queste mutazioni rendono conto del 70-80% dei casi di CMPI.

Una recente evidenza suggerisce che la causa dello sviluppo della CMPI sia dovuta ad un’anomale trasmissione

dell’energia dai mitocondri al sarcomero, associata ad una risposta esagerata dei fibroblasti, causa di fibrosi interstiziale.

(La CMPD, al contrario, è associata a mutazioni delle proteine citoscheletriche che causano un eccessiva produzione di

forza contrattile, anomala trasmissione di forza e alterato signaling miocitario)

Morgologia: Ipertrofia settale asimmetrica (rapporto spessore setto/parete libera sx è superiore a 3:1) localizzata nella regione subaortica. Ciò causa: ostruzione funzionale del tratto d’efflusso e, in sezione longitudinale, una

conformazione “a banana” del camera ventricolare sinistra. Si riscontra spesso una placca fibrosa endocardica con un ispessimento del lembo anteriore della valvola mitrale dovuto ad un movimento sistolico anteriore del lembo anteriore

mitralico che entra in contatto con la superficie del setto.

Nel 10% dei casi l’ipertrofia è concentrica e simmetrica.

Da un punto di vista istologico si osserva: diametro trasversale miocitario >40um (vn. 15um); disorganizzazione delle

miofibre; fibrosi interstiziale.

Clinica Disfunzione diastolica per ridotta dimensione e compliance ventricolare sinistra.

Nel 25% dei pazienti si osserva un’ostruzione funzionale del tratto d’efflusso con aumento della pressione venosa polmonare, causa di dispnea da sforza e di un soffio sistolico aspro.

E’ presente, a volte, un’ischemia miocardica focale in assenza di coronaropatia.

I problemi clinici dovuti a CMPI di maggiore interesse sono:

-Fibrillazione atriale

-Trombosi murale

-Scompenso cardiaco refrattario al trattamento

-Aritmie e MCI (la CMPI è una della cause più frequenti di MCI nei giovani atleti!)

L’approccio terapeutico prevede l’utilizzo dei b-bloccanti. Il trattamento chirurgico consiste nell’escissione del setto miocardico (riduce l’ostruzione funzionale) o in un infarto

settale controllato, tramite infusione di alcol.

CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA Disfunzione diastolica per riduzione primitiva della compliance ventricolare.

Può essere primitiva o secondaria, associata a malattie quali:

-Fibrosi da radiazioni

-Amiloidosi

-Sarcoidosi

-Deposito di sostanze per errori congeniti del metabolismo

-Tumori metastatici

La biopsia endomiocardica permette di accertare l’eziologia.

Condizioni che determinano una quadro restrittivo funzionale sono:

-Fibrosi endomiocardica: malattia tropicale ad eziologia ignota che colpisce bambini e giovani adulti in Africa.

La fibrosi coinvolge l’endocardio e il subendocardio e si estende dall’apice alla base cardiaca. In alcuni casi si

sviluppano trombi murali

-Endomiocardite di Loefller: simile alla malattia tropicale, si associa ad eosinofilia periferica e intrazione di granulociti

eosinofili in vari organi, cuore compreso. Gli eosinofili rilasciano sostanze tossiche, come la proteina basica maggiore,

che causano necrosi endocardica seguita dalla cicatrizzazione con rivestimento trombotico dell’area lesa (i trombi

murali sono molto frequenti in questa patologia).

Tale patologia può essere causata da malattie mieloproliferative associate al riarrangiamento cromosomico del PDGFR con produzione di una proteina di fusione con attività tirosin-chinasica costitutivamente attiva.

L’imatinib (inibitore delle tirosin-chinasi) è la terapia d’elezione. -Fibroelastosi endocardica : si presenta nei primi due anni di vita con ispessimento fibroelastico dell’endocardio

ventricolare sinistro. In un terzo dei casi si associa ad ostruzione valvolare aortica. Può essere scatenata da infezioni virali (esposizione intrauterina al virus della parotite) o da mutazioni nel gene della

tafazzina, essenziale per l’integrità della membrana mitocondriale interna.

ALTRE CAUSE DI PATOLOGIA MIOCARDICA

Farmaci cardiotossici Farmaci chemioterapici (antracicline) o inibitori delle tirosin-chinasi causano danno miocardico diretto con successivo

sviluppo di CMPD. Il danno è direttamente proporzionale alla dose: es. antracicline causano tossicità cardiaca se la dose

complessiva accumulata durante tutta la vita super i 500mg/m2.

Altri farmaci come litio, clorochina o fenotiazine possono causare danno cardiaco e CMPD a causa di reazioni

idiosincrasiche.

Da un punto di vista istologico si osserva:

-Rigonfiamento delle miofibe

-Vacuolizzazione citoplasmatica

-Degenerazione adiposa

Amiloidosi Accumulo extracellulare di fibrille proteiche che formano depositi insolubili di b-amiloide.

L’amiloidosi cardiaca può essere:

-Associata ad amiloidosi sistemica (mieloma o amiloidosi infiammatoria)

-Isolata: amiloidosi cardiaca senile dovuta ad accumulo di transtiterina (proteina prodotta dal fegato che trasporta nel sangue la tiroxina e la proteina legante il retinolo). Polimorfismi della stessa possono accelerare il suo deposito a livello

cardiaco: il 4% degli afroamericana presenta la sostituzione della valina con una isoleucina in posizione 122, il che conferisce alla transtiterina caratteristiche nettamente amiloidogene.

E’ possibile, sempre in età senile, riscontrare un’ amiloidosi atriale isolata dovuta ad accumulo di peptide natriuretico

atriale.

L’Amiloidosi causa più frequentemente un quadro restrittivo; tuttavia, a seconda della localizzazione del deposito, si

può avere:

-Dilatazione cardiaca

-Aritmie

-Valvulopatie

-Cardiopatia ischemica (malattia dei piccoli vasi) → microinfarti multifocali

-Morfologia: il cuore appare normale o compatto di consistenza elastica; le camere sono normali o lievemente dilatate. Si osservano noduli traslucidi sulla superficie endocardica atriale sinistra.

Isologicamente: depositi ialini eosinofili a localizzazione variabile distinguibile tramite colorazione rosso Congo che evidenza una birifrangenza color verde mela all’osservazione con microscopio a luce polarizzata.

MIOCARDITI

Infezione/Infiammazione del miocardio

La causa più frequente negli USA sono le infezioni virali sostenute da coxsackie A e B e dagli enterovirus.

Il danno può essere diretto (citopatico) o immunomediato (le citochine proinfiammatorie causano una disfunzione

miocardica sproporzionata rispetto al reale livello del danno!).

Altre cause di miocarditi sono:

-Malattia di Chagas causata dal Trypanosoma Cruzi . Il 10% dei pazienti muore durante un attacco acuto; altri

sviluppano una miocardite cronica che evolve verso l’insufficienza cardiaca nell’arco di 10-20 anni.

-Trichinella spiralis è l’elminta maggiormente associato a miocardite

-Malattia di Lyme, causata da B. burgdorferi. Interessa il cuore nel 5% dei casi e causa un’alterazione temporanea del sistema di conduzione che può richiedere un pacemaker temporaneo.

-Difterite -AIDS

-Cause non infettive: miocardite da ipersensibilità (infiltrato interstiziale di perivascolare di linfociti, macrofagi ed eosinofili) e miocardite a cellule giganti (esteso infiltrato infiammatorio costituito da macrofagi fusi frammisti a

linfociti, plasmacellule, macrofagi ed eosinofili).

-Morfologia: Il cuore appare normale o dilatato. Inizialmente si può osservare ipertrofia seguita, col tempo, dalla flaccidità miocardica con chiazze focali pallide e piccole lesioni emorragiche. Possibili trombi murali

La M. attiva è caratterizzata da:

-Infiltrato infiammatorio interstiziale (soprattutto linfociti)

-Necrosi miocitaria focale

Le lesioni posso risolversi senza lasciare reliquie oppure guarire con progressiva fibrosi.

-Clinica: Lo spetto sintomatologico è compreso tra due estremi: asintomatico e rapida progressione verso un’IC.

Sintomi tipici sono: dispnea, disturbi precordiali, febbre, palpitazioni ed astenia.

A volte i sintomi simulano un’ IM acuto.

La complicanza tardiva più comune è una CMPD.

APPARATO RESPIRATORIO

NEOPLASIE DEL POLMONE

P. 691-699

EPIDEMIOLOGIA

-Proporzione % tra carcinomi, carcinoidi e n. mesenchimali: 90-95%;5%;2-5%.

-Qual è il K più diagnosticato al mondo? Qual è la causa più comune di mortalità per K?

-Negli USA: 14% di tutte le diagnosi di K (230.000); 28% decessi per K (160.000)

-Età di diagnosi tra 40-70 anni. Picco: 50-60. 2% prima dei 40 anni.

EZIOLOGIA/PATOGENESI

-80% dei pz fuma attivamente o ha smesso da poco (correlazione lineare tra n. sigarette/rischio)

-11% dei forti fumatori sviluppa K

-Rischio: 60x forti fumatori; 2x fumo passivo (3000/anno); le donne più vulnerabili

-Varianti genetiche: polimorfismi P450 (maggiore attivazione procarcinogeni); presenza di rotture cromosomiche nei

linfociti ematici esposti a carcinogeni presenti nel fumo di tabacco); polimorfismi dei geni coinvolti nella riparazione del DNA

-Causa ambientali oltre il fumo: Esposizioni professionali (asbesto, iprite, uranio…); Radiazioni ionizzanti ad alte dosi;

Esposizione ad Uranio 4x il rischio.

-K polmone è il più frequente K nelle persone esposte all’amianto

-Gas radon aumenta rischio nei minatori di uranio

-”Effetto campo” nell’epitelio bronchiale normale evolve in mutazioni “driver” che sfociano nella neoplasia.

-Mutazioni più frequenti nel: - Carcinoma Squamocellulare (Stretta associazione col fumo): Delezioni cromosomiche 17p (TP53, MASSIMA

FREQUENZA), 9p (CDKN2A codificante per p16, perduto nel 65% dei tumori), 3p. Amplificazione di FGFR1 (tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita fibroblastico)

L’iperespressione precoce di TP53 è frequente: 10-50% displasie squamose; 60-90% nel carcinoma squamocellulare in situ.

- Carcinoma a piccole cellule: ASSOCIAZIONE PIU’ STRETTA COL FUMO! Aberrazione LOF di: TP53 (75-90%),

RB (quasi 100%) , delezioni 3p. Amplificazione dei geni famiglia MYC.

-Adenocarcinoma: Mutazioni GOF di tirosin-chinasi: EGFR, ALK, ROS, MET, RET. Gli A. che non presentano tali mutazioni del gene KRAS.

-Carcinomi nei non fumatori (25% del totale, 10-15% nei paesi occidentali): Sono Adenocarcinomi colpenti le donne.

La mutazione più frequente colpisce EGFR, quasi mai il KRAS. TP53 mutato meno frequentemente.

-4 tipi di lesioni precarcinose: Displasia squamosa e carcinoma in situ; Iperplasia adenomatosa atipica; Adenocarcinoma in situ; Iperplasia neuroendocrina polmonare diffusa idiopatica.

-Classificazione e proporzioni relative:

Adenocarcinoma (38%): Forma più comune nelle donne, secondo alcuni studi, anche negli uomini.

Carcinoma squamocellulare (20%)

Microcitoma (14%)

Carcinoma a grandi cellule (3%)

Altro (25%)

Combinazioni di più tipi istologici: 10% del totale (più frequenti: K. Squamocellulare + AdenoK o Microcitoma)

MORFOLOGIA

-AdenoK colpisce le zone periferiche; il K squamocellulare, quella centrale /ilare

-Caratteristiche di:

Iperplasia Adenomatosa Atipica: pneumociti displastici disposti sulle pareti alveolari lievemente fibrotiche. Singola/Multipla, compare anche in adiacenza ad un tumore invasivo

Adenocarcinoma in situ (detto K. Bronchioloalveolare): Cellule interamente displastiche lungo setti alveolari preesistenti. Possibile presenza di mucina intracellulare (mucinose/non mucinose). Non superano i 3cm!

Adenocarcinoma: Tumore epiteliale maligno invasivo. Possibile presenza di ghiandole o mucina. Esistono 5 sottogruppi: Lepidico, Papillare, Micropapillare, Acinare e Solido (minor componente ghiandolare). Sono

lesioni piccole localizzate in periferia.

Maggior parte esprime TTF1 (fattore di trascrizione tiroideo 1).

Adenocarcinoma microinvasivo: Lesione <3cm con componente invasiva >5mm con cicatrizzazione e componente lepidica in periferia. Presentano una buona diagnosi.

Adenocarcinoma mucinoso: Si diffonde per via AEROGENA formando tumori satelliti. Può mimare una polmonite lobare.

Carcinoma Squamocellulare: colpisce i MASCHI, stretta associazione col fumo. Le lesioni precancerose (Metaplasia/Displasia squamosa seguita dal carcinoma in situ) precedono di anni il carcinoma, sono asintomatiche ma

possono essere diagnosticate mediante analisi dell’escreato o BAL con RxTorace negativo.

Segue vari quadri evolutivi:

Massa intraluminare: atelettasia distale + infezioni; Massa peribronchiale: invasione della carena; Massa

intraparenchimale “a cavolfiore” con atelettasia da compressione. Origina maggiormente dai bronchi segmentari e

subsegmentari.

Colore bianco-grigiastro e consistenza dura. Presenta zone di emorragia e necrosi.

Caratteristiche istologiche: Cheratinizzazione (inversamente proporzionale alla differenziazione cellulare) e ponti intercellulari.

Microcitoma: Forma più aggressiva e fatale. Solo 1% non fuma. Cellule piccole (1/3 dei linfociti quiescienti: 25um), citoplasma scarso e cromatina a “sale e pepe” con conta mitotica

alta. Assente organizzazione ghiandolare o squamosa, presente necrosi estesa.

EFFETTO AZZOPARDI: colorazione eosinofila delle pareti vascolari per incrostazioni di DNA da cellule tumorali

necrotiche

M.E. nel 2/3 dimostra la presenza di granuli neurosecretori elettrondensi di 100nm di diametro contenenti:

cromogranina, sinaptofisina e CD57. Alcuni secernono ormoni quali il PTHrp (ipercalcemia paraneoplastica). Origina da progenitori neuroendocrini presenti su epitelio bronchiale.

Immunoistochimica mostra alti livelli di BCL2 (90%).

Carcinoma a grandi cellule: Tumore indifferenziato epiteliale maligno. Nuclei e nucleoli grandi con citoplasma modesto. Esiste una variante neuroendocrina.

-In tutti i carcinomi la frequenza di coinvolgimento linfonodale (tracheale, mediastinico e bronchiale) è >50%

-Sedi elettive di metastasi: Surrene (>50%)

Fegato (30-50%)

SNC (20%)

Tessuto osseo (20%)

-Patologie secondarie:

Atelettasia da ostruzione/compressione

Enfisema focale per ostruzione parziale

Bronchite suppurativa o ulcerativa

Bronchiectasie

Ascesso

Sindrome della vena cava superiore

Pericardite/Pleurite

CLINICA

-Sintomi d’esordio con relativa %:

Tosse (75%)

Emottisi (25-50%)

Calo ponderale (40%)

Dolore toracico (20-40%)

Dispnea (20%)

-Sintomi dovuti a metastasi:

Lombalgia (coinvolgimento osseo)

Segni neurologici (crisi epilettiche, cefalea, emiparesi e danno ai n. cranici)

-Sopravvivenza:

5 anni: Globale 16%

Localizzata 52%

Metastasi regionali 22%

Metastasi a distanza 4%

Migliore sopravvivenza: AdenoK con mutazione GOF di EGFR o di altre tirosin-chinasi (15%) migliore di mutazioni GOF di KRAS (30%)

Microcitoma: Senza trattamento: 6-17 settimane

Per via della sensibilità a chemio/radio: 1 anno circa

-Sindromi Paraneoplastiche (clinicamente significative nel 1-10% dei casi) Sostanze prodotte:

ACTH/ADH (microcitoma)

PTHrp (K squamocellulari)

Calcitonina

Serotonina/Bradichinina (Sindrome da carcinoide)

Gonadotropine (ginecomastia)

Manifestazioni sistemiche: S. miastenica di Lambert Eaton

Acanthosis Nigricans

Neuropatia periferica sensitiva

S. di Bernard-Horner (Tumore apicale di Pancoast)

Reazione Leucemoide

Osteoartropatia polmonare periferica (Ippocratismo digitale)

Sindrome di Trousseau (Ipercoagulabilità)

Proliferazioni neuroendocrine e tumori

-Nell’epitelio bronchiale sono contenuti singole cellule o gruppi di cellule neuroendocrine (Corpi Neuroepiteliali)

-La causa più frequente di iperplasia di queste cellule è la fibrosi/infiammazione polmonare

-Raramente si riscontra la iperplasia neuroendocrina diffusa idiopatica polmonare, precursore di: Tumoretti (tumorlets) piccoli e benigni in prossimità di cicatrici o infiammazione cronica

Carcinoidi (tipici/atipici)

Microcitoma

Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule

Carcinoidi -1-5% di tutti i tumori polmonari

-Sono di basso grado di malignità

-Insorgono nei pz con meno di 40 anni, di cui il 20-40% non fumatori

-Possono insorgere nella MEN1

Morfologia:

-In base alla localizzazione, sono centrali o periferici

Centrali: solitamente masse bronchiali intraluminari (nel bronco principale) di max 3-4cm di diametro ricoperte da

epitelio normale.

A volte coinvolgono il parenchima: lesioni “a bottone di colletto” Periferiche: masse solide e nodulari

-In base alle caratteristiche istologiche: Tipici: <2 mitosi per 10 campi d’ingrandimento e assenza di necrosi

Atipici: 2-10 mitosi per 10 campi d’ingrandimento con focolai di necrosi

Clinica:

I sintomi sono dovuti a:

Crescita intraluminare: Tosse, emottisi, infezioni secondare, bronchiectasie, enfisema e atalettasia

Secrezione di amine vasoattive: Sindrome da carcinoide (10% dei carcinoidi): Diarrea intermittente, Rossore al volto,

Cianosi

Sopravvivenza a 5 anni:

95% C. tipici

70% C. atipici

30% C. neuroendocrino a grandi cellule

5% Microcitoma

Altre Neoplasie

Tumori mesenchimali:

Amartoma

Linfangioleiomiomatosi

Tumore infiammatorio miofibroblastico

Fibroma; Fibrosarcoma; Lipoma; Leiomiosarcoma etc.

Tumori emopoietici:

Linfoma Hodgkin/Non Hodgkin

Granulomatosi Linfomatoide

Linfoma a cellule B, EBV+

Linfoma B della zona marginale extranodale di basso grado

Amartoma: Lesione benigna di comune riscontro (a forma di moneta radiopaca di 3-4cm di diametro max) solitaria e ben circoscritt

Istologia:

Componente connettivale: Cartilagine in primis, con possibile presenza di tessuto fibroso e adipe

Componente epiteliale anomala: Epitelio colonnare ciliato o non ciliato

Si tratta di una neoplasia clonale dovuta ad aberrazioni cromosomiche di: 6p21 e 12q15-q15

Linfangioleiomiomatosi:

Colpisce le giovani donne in età fertile

E’ costituita da cellule epitelioidi perivascolari esprimenti marker dei melanociti e cellule muscolari lisce.

Causa: deformazione parenchima circostante con formazione di cisti enfisematose, ostruzione drenaggio linfatico,

ispessimento dell’interstizio → Dispnea, Pneumotorace spontaneo con alterazioni enfisematose.

Mutazione più frequente: LOS di TSC2 (Tuberina), inibore di mTOR. Il trapianto del polmone è l’unica cura definitiva

Tumore infiammatorio miofibroblastico:

Colpisce i bambini di entrambi i sessi

Sintomi d’esordio: febbre, emottisi, tosse e dolore toracico.

Si presenta come una massa solida, singola di diametro 3-10cm, solitamente periferica. Presenti all’interno depositi di

calcio nel 25% dei casi.

Istologia:

Fibroblasti fusati, miofibroblasti, linfociti, plasmacellule e fibrosi periferica

Mutazione più frequente: GOF di ALK (tirosin-chinasi mappata su 2p23)

Tumori del mediastino: Anteriore:

Timoma, Teratoma, Linfoma, Lesioni tiroidee e paratiroidee, Carcinoma metastatico

Posteriore:

Schwannoma/Neurofibroma, Linfoma, Metastasi da carcinoma polmonare (più frequente), Cisti broncogena,

Erniagastroenterica

Medio: Linfoma, Cisti broncogena o pericardica.

Neoplasie metastatiche

-Tutti i carcinomi e sarcomi possono raggiungere il polmone per via ematica o linfatica

-Il carcinoma esofageo e il linfoma mediastinico sono le cause più comuni di metastasi per contiguità diretta

-Morfologia tipica: noduli multipli “a palla di cannone” coinvolgenti tutti i lobi e più concentrati in periferia

-Possibili focolai di crescita lepidica, simili a quelli dell’AdenoK in situ.

non sono stati rilasciati commenti
Questa è solo un'anteprima
3 pagine mostrate su 122 totali
Scarica il documento