La guarigione delle ferite: fasi e meccanismi, Sbobinature di Patologia Generale

Scarica La guarigione delle ferite: fasi e meccanismi e più Sbobinature in PDF di Patologia Generale solo su Docsity! LA RIPARAZIONE TISSUTALE Come il tessuto a seguito di un danno guarisce? La guarigione delle ferite è la sostituzione con tessuto vivo di una porzione morta o persa per: traumi accidentali o chirurgici, agenti chimici, fisici, microbici, ischemie, necrosi associata all’infiammazione. Il processo infiammatorio è invariabilmente associato ai processi di guarigione  se un soggetto ha una qualche patologia tale per cui non riesce a mettere in atto il processo infiammatorio allora non si può avere la guarigione. FASI DELLA GUARIGIONE:  PRIMA FASE (infiammatoria) : se c’è stato un danno all’endotelio ci sarà la fase di emostasi per evitare che il soggetto vada in contro ad emorragia viene attivata la cascata coagulativa con formazione del coagulo. Subito dopo viene la fase di attivazione del processo infiammatorio dove c’è il reclutamento di neutrofili e macrofagi che producono citochine e fattori di crescita che andranno ad agire sulle cellule che saranno le responsabili del processo di guarigione.  SECONDA FASE (di riparazione/guarigione) : o FASE PROLIFERATIVA : alcune cellule inizieranno a proliferare e si formerà un tessuto che si chiama tessuto di granulazione. È un tessuto provvisorio che viene prodotto nelle prime fasi del processo infiammatorio. Si assiste anche ad una angiogenesi cioè formazione di nuovi vasi. I fibroblasti saranno indotti a produrre nuove molecole della matrice extra cellulare. o FASE DI RIMODELLAMENTO : il tessuto di granulazione subisce delle modificazioni, viene rimodellato da parte di alcuni enzimi. Si ha anche una fase di riepitelizzazione e di chiusura delle ferite. Verrà prodotto collagene di tipo 1 che andrà a sostituire il collagene di tipo 3 che viene prodotto durante la fase proliferativa col tessuto di granulazione. Appena agisce una noxa flogogena di qualsiasi tipo si attiva immediatamente il processo infiammatorio acuto che consiste nell’attivazione della cascata coagulativa se c’è stato un danno all’endotelio, attivazione del complemento, reclutamento dei granulociti e successivamente intervengono i macrofagi. I macrofagi sono importanti perché producono citochine e fattori di crescita che possono attivare le cellule e i meccanismi messi in atto nel processo di riparazione. Già a circa metà del processo infiammatorio vengono già messi in atto i processi di riparazione. I protagonisti principali dell’infiammazione acuta, cioè i macrofagi, sono coloro che producono citochine e fattori di crescita importantissimi per mettere in atto i meccanismi di riparazione. La fase di riparazione si suddivide nelle due fasi di proliferazione e rimodellamento. Nella fase di proliferazione molti tipi cellulari iniziano a proliferare, vengono prodotti nuovi vasi sanguigni e si forma il tessuto di granulazione che è un tessuto provvisorio. Man mano poi questo tessuto viene rimodellato, subisce delle modificazioni e diventa tessuto maturo, principalmente tessuto cicatriziale. Nella fase di rimodellamento, quindi, viene depositato il collagene di tipo 1 al posto del collagene di tipo 3 depositato dai fibroblasti nella fase di proliferazione, il tessuto di granulazione diminuisce sempre di più, diminuiscono le cellule e i vasi. EMOSTASI Primissima fase della guarigione è l’emostasi. Se c’è un danno all’endotelio la prima cascata che viene attivata è la cascata coagulativa se no si andrebbe in contro ad emorragia. L’emorragia viene tamponata mediante tre processi: 1- Vasocostrizione arteriosa per ridurre la perdita di sangue; 2- Attivazione piastrinica con formazione del tappo piastrinico (emostasi primaria); 3- Attivazione del sistema di coagulazione con formazione del coagulo di fibrina (emostasi secondaria). Il coagulo che si forma e che intrappola eritrociti e leucociti è fondamentale per l’emostasi immediata ma anche per la successiva riparazione. La vasocostrizione è determinata da mediatori chimici e serve per impedire la fuoriuscita di sangue. Vengono poi attivate le piastrine e successivamente il sistema di coagulazione in cui la fibrina intrappola i globuli rossi e le piastrine formando il coagulo che impedisce che il sangue fuoriesca. Successivamente viene messo in atto il processo infiammatorio vero e proprio. INFIAMMAZIONE I protagonisti sono:  Componenti umorali: sono fattori solubili come fattore VII, fattore XII, fattori implicati nella cascata del complemento, mediatori chimici come i fattori fibrinolitici.  Componenti cellulari: piastrine, leucociti (neutrofili, macrofagi linfociti) cellule endoteliali.  Fattori di crescita: citochine pro- infiammatorie e fattori di crescita. Il VEGF (vascular-endothelial-grow- factor) è importante per la formazione dei nuovi vasi (neo- angiogenesi) nella fase di riparazione tissutale e nella crescita tumorale maligna. Importante anche il TGF beta che induce la sintesi del collagene. PDGF importante nella migrazione dei fibroblasti. Ruolo centrale lo hanno i macrofagi Attivati rilasciano mediatori dell’infiammazione, fattori di crescita e citochine. I mediatori dell’infiammazione richiamano e attivano altri leucociti importanti nel processo infiammatorio. I fattori di crescita e di differenziamento sono essenziali per le fasi successive di riparazione tissutale cioè le fasi di angiogenesi e di ricostruzione dell’integrità tissutale. tessuto perenne come neuroni o cellule cardiache, queste non hanno capacità replicativa e quindi il tessuto guarirà per cicatrizzazione. Esempio di infezione virale in un polmone. 1) Il virus non è molto virulento, colpisce solo le cellule endoteliali, ma non colpisce il connettivo sottostante. Viene attivato il processo infiammatorio, si ha il richiamato di neutrofili, macrofagi e infine le cellule dell’endotelio entrano in mitosi, si replicano e rigenerano il tessuto originale. 2) Il virus colpisce le vie aeree ma è molto più virulento, distrugge le cellule dell’endotelio e anche quelle del sub-endotelio, determina quindi un danno a livello del tessuto connettivo. Viene messo in atto il processo infiammatorio, arrivano neutrofili e macrofagi, le cellule dell’endotelio si replicano per mitosi e vanno in contro a rigenerazione, ma il tessuto connettivo viene ripristinato attraverso la riparazione mediante organizzazione con deposizione di tessuto fibroso quindi e cellule morte non vengono sostituite da cellule dello stesso tipo ma da fibre. 3) Se la morte cellulare interessa cellule perenni del cuore viene attivato solo il processo di rigenerazione per organizzazione, le cellule perse vengono sostituite da fibre e il tessuto perde la sua funzione. Fasi della riparazione mediante organizzazione:  Infiammazione : viene attivata prima l’emostasi con formazione del coagulo, poi l’attivazione della risposta infiammatoria vera e propria causata dalla lesione.  Proliferazione : diversi tipi di cellule proliferano formando il tessuto di granulazione e vengono depositate alcune componenti della matrice extracellulare come il collagene di tipi 3 per azione del TGF-beta. Si ha angiogenesi e migrazione + proliferazione delle cellule parenchimali e connettivali (fibroblasti) con riepitelizzazione e formazione della matrice per deposizione di proteine della matrice.  Maturazione : rimodellamento del tessuto di granulazione, matura diventando tessuto fibroso. Si ha la cicatrizzazione con sintesi ulteriore delle proteine della matrice extracellulare. Infine c’è la contrazione della ferita. INFIAMMAZIONE Si forma prima il coagulo che va ad occludere la lesione. Si ha la successiva attivazione del processo infiammatorio con richiamo di neutrofili e macrofagi che servono per andare a fare fagocitosi, quindi eliminare i detriti delle cellule che sono andati in contro a morte o i patogeni. Le cellule che migrano sono i leucociti cioè neutrofili e macrofagi. il leucocito esce dal vaso per diapedesi cioè aderiscono alle cellule endoteliali e migrano attraverso di esse penetrando la membrana basale. Il leucocita riesce a migrare grazie al legame con le componenti della matrice extracellulare (collagene) con il legame tra integrine. PROLIEFRAZIONE Durante il vero e proprio processo infiammatorio, circa a metà, le cellule coinvolte, soprattutto i macrofagi, producono fattori di crescita e citochine importanti per la angiogenesi cioè la nuova formazione di vasi che servono per produrre il tessuto di granulazione. Citochine e fattori di crescita agiscono a livello dell’endotelio stimolando la produzione di nuovi capillari e vasi sanguigni a partire da quelli esistenti; inoltre attivano i fibroblasti per produrre componenti nella matrice extracellulare. Se c’è stato un danno anche all’epitelio di rivestimento inizia la proliferazione delle cellule epiteliali che entrano nel ciclo cellulare, si replicano per mitosi e vanno a ripristinare il tessuto iniziale. Quali sono le cellule che migrano? Le cellule endoteliali migrano perché stimolate dal VEGF rilasciato dal macrofago. A partire dal vaso preesistente si formano nuovi vasi (neoangiogenesi). Le cellule endoteliali migrano attraverso la matrice extracellulare per formare i nuovi vasi. Il pericita è un tipo di cellula connettivale contrattile che circonda parzialmente le cellule endoteliali dei capillari e delle venule. Risponde a sollecitazioni meccaniche e umorali e reagisce contraendosi, la contrazione comprime il vaso e facilita il flusso ematico nel microcircolo. I periciti si staccano dalle cellule endoteliali e dalle proprie membrane basali per migrare nella matrice (sotto stimolazione di fattori di crescita). Queste cellule attraverso la loro migrazione guidano le cellule endoteliali che stanno formando i nuovi vasi; quindi guidano la formazione dei nuovi vasi. I fibroblasti normalmente sono cellule sessili, non si muovono dal tessuto connettivo, però se sono stimolate da citochine e fattori di crescita allora sono in grado di muoversi e di assumere un fenotipo secernente. Producono quindi componenti della matrice extracellulare (sono stati attivati). Migrano perché devono andare a produrre proteine della matrice e preparare il tessuto di degranulazione. I cheratinociti epiteliali migrano. Se c’è stato un danno all’epitelio quelle cellule migrano, si replicano per mitosi e ricostituiscono il tessuto originale. IL TESSUTO DI GRANULAZIONE È un tessuto specializzato e provvisorio, si forma nel processo di organizzazione. Si chiama così perché è costellato dii granuli che corrispondo a piccoli capillari neoformati che derivano dalle cellule endoteliali presenti nei capillari di origine. Il tessuto quindi e ricco di vasi ed è costituito da: cellule endoteliali, cellule infiammatorie e fibroblasti richiamati da parte dei fattori di crescita e che producono fibronectina e collagene di tipo 3. Questo tessuto si forma sotto il coagulo sotto l’azione dei fattori di crescita prodotti dai macrofagi in particolare VEGF. Questo nuovo tessuto serve per portare ossigeno, nutrienti e fattori di crescita alle cellule del tessuto, specialmente a fibroblasti, per continuare a portare a termine il processo di guarigione. ANGIOGENESI Il macrofago stimola la cellula endoteliale presente nel vaso, del tessuto danneggiato, attraverso il VEGF, a produrre nuovi vasi sanguigni. Dal capillare già esistente vengono generati nuovi vasi per gemmazione. Questo processo consiste in: 1) Digestione della membrana basale. della matrice extracellulare e della parete dei vasi preesistenti nel punto dove si deve formare il nuovo vaso. 2) Gemmazione e migrazione delle cellule endoteliali nello spazio liberato precedentemente. 3) Proliferazione delle cellule endoteliali con la formazione di estroflessioni del vaso che però non hanno il lume all’interno (chiamati gettoni solidi). 4) Differenziamento e maturazione dei gettoni cellulari in tubi capillari con formazione del lume. 5) I vasi neoformati immaturi presentano un’elevata permeabilità capillare. Questo processo avviene grazie al rilascio del VEGF prodotto dai macrofagi. In particolare, il VEGF può legarsi a due recettori: VGEF1 e VEGF2. Se il VEGF si lega al recettore 2 allora si ha la proliferazione delle cellule endoteliali, se invece il VEGF si lega metalloproteinasi che sono stimolate da fattori di crescita e inibite dal TGF-beta. TIMPs inibitori delle MMPs e quindi inducono la produzione di matrice extracellulare. Importante è il TGF-beta che stimola la produzione di tutte le molecole della matrice extracellulare e incrementa anche la produzione dei TIMPs che sono gli inibitori delle MMPs. MODALITA’ DI GUARIGIONE DELLE FERITE Le ferite possono guarire in 2 modi (cambia la quantità di tessuto andato perso e quindi la contrazione della ferita, i processi di guarigione invece rimangono uguali):  PRIMA INTENZIONE: primo caso esempio del taglio netto col coltello. In questo caso i due lembi della ferita sono vicini. Si ha il taglio e si forma il coagulo del sangue; la parte superiore del coagulo a contatto con l’aria si disidrata e si chiama escara, termine tecnico per crosta. Si attiva poi il processo infiammatorio con il reclutamento dei neutrofili e macrofagi. Si forma il tessuto di granulazione, arrivano i fibroblasti, il tessuto provvisorio viene rimodellato a seguito dell’azione delle MMPs. Diventa tessuto cicatriziale definitivo.  SECONDA INTENZIONE: danno che ha determinato una perdita di tessuto più estesa. In questo caso i due lembi della ferita sono distanti. La contrazione della ferita è più estesa. Accade la stessa cosa che nella guarigione a prima intenzione solo che la chiusura della ferita è maggiore. Si forma quindi una quantità di tessuto di granulazione molto più ampia perché deve ricoprire tutto il tessuto perso. Si ha una riepitelizzazione più prolungata e meno efficiente, si forma la cicatrice, e la deposizione del collagene è più cospicua. Inoltre la contrazione della ferita dovuta all’azione dei miofibroblasti è maggiore. COMPLICANZE Si può avere un’eccessiva produzione di matrice extracellulare, soprattutto del collagene, nella sede della ferita e si ha la formazione di una cicatrice ipertrofica. Nei casi più gravi può progredire e anare a colpire delle sedi circostanti come il caso del cheloide. Esistono anche delle patologie quindi difetti di riparazione del tessuto che possono essere genetici o dovuti a fattori sistemici a causati da infezioni. SINDROME DI EHLERS-DANLOS di tipo 1 Patologia genetica in cui i soggetti presentano delle mutazioni nei geni che codificano per alcuni tipi di collagene. Viene colpito un soggetto ogni 30.000, quindi è una malattia rara ma ha trasmissione autosomica dominante. Le sue caratteristiche sono: iperlassità articolare, cute iperelastica, fragolità tissutale. La diagnosi clinica può essere confermata da studi moleoclari: biopsia cutanea: analisi secrezione del collagene V sui fibroblasti. La terapia è sintomatica. Anomalie nella sintesi del collagene V, nel collagene fibrillare minore, costituito dall’associazione delle due catene alpha1 8V) e di una catena alpha 2(V). Mutazioni dei geni COL5A1 e COL5A2 che codificano per le catene alpha 1 e 2. Terapia sintomatica (analgesici, fisioterapia) EPIDERMOLISI BOLLOSA Gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da fragilità cutanea che causa la comparsa di bolle intraepidermiche e di erosioni che si formano sia spontaneamente che a seguito di traumi. È una malattia rara con mutazioni in diversi geni a seconda del sottotipo. Ha trasmissione autosomica dominante o recessiva a seconda del sottotipo. I sottotipi sono classificati in base alla localizzazione intraepidermica delle bolle: le bolle nello strato basale dell’epidermide e le bolle in sede sopra basale.