Tecnica Farmaceutica per esame di stato, Esami di Chimica Farmaceutica. Università degli Studi di Ferrara
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Tecnica Farmaceutica per esame di stato, Esami di Chimica Farmaceutica. Università degli Studi di Ferrara

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Preparati per uso dermatologico: nella pelle si distinguono, dall’esterno verso l’interno, l’epidermide strato corneo, granuloso, spinoso, germinativo), il derma e il tessuto adiposo sottocutaneo, che ha funzioni di accumulo, protettive e di isolamento. Nel caso di un farmaco disciolto in un veicolo, il passaggio attraverso lo stato corneo, considerato una semplice membrana, è rappresentato dalla relazione:dQ/dT=KCvDsA/h, dove dQ/dt è la quantità di farmaco che compare dall’altro lato della membrana; K è il coefficiente di ripartizione barriera/ veicolo; Ds è il coefficiente di diffusione del farmaco; h è lo spessore della membrana (strato corneo), la cui superficie è A. C v è la concentrazione del farmaco disciolto nel veicolo. POMATE I preparati usati a scopo dermatologico hanno diverse caratteristiche fisiche (soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri), anche se le forme tipiche per uso dermatologico sono le pomate, caratterizzate dalla consistenza semisolida, che dipende dalla struttura tridimensionale di questa FF ed è collegata ad una particolare caratteristica reologica: la plasticità. La plasticità e il basso punto di rammollimento condizionano la spalmabilità delle pomate e la loro aderenza sulla pelle, dalla quale possono essere asportate solo con il lavaggio o con un panno. La consistenza semisolida è ottenuta utilizzando da sole dopo aggiunta di acqua o di altri ingredienti, sostanze di varia natura chimica, indicate generalmente come “eccipienti”. Dal carattere idrofilo o lipofilo dell’eccipiente dipende la facilità di allontanarli dalla pelle, il grado di idratazione dello strato corneo, la capacità di assorbire gli umori. In linea di max gli eccipienti lipofili formano sulla pelle un film che impedisce la “perspiratio insensibilis” e quindi l’idratazione dello strato corneo; quelli idrofili non hanno in genere questa qualità, che però può essere modificata parzialmente con l’aggiunta di sostanze filmogene o di tensioattivi.

Eccipienti lipofili: •a) non incorporano acqua: 1. Grassi: quelli naturali, animali o vegetali, sono costituiti da esteri della glicerina con acidi monocarbossilici da 10 a 18 C. nelle pomate e nelle creme gli oli vegetali e minerali sono sostituiti da trigliceridi semisintetici liquidi. 2. Vaseline naturali e artificiali: si ottengono i prodotti ottenuti dala rettificazione de petrolio, attraverso trattamenti di frazionamento e purificazione. Sono miscugli di n-paraffine, paraffine ramificate e idrocarburi idroaromatici, di consistenza fluida semisolida e solida. Secondo l’entità dei trattamento di purificazione , si hanno varie qualità di vaseline: le + note sono la gialla e la bianca. Quest’ultima è quella riportata dalla F.U.IX, che la descrive come “massa semisolida bianca, filante, leggermente fluorescente alla luce naturale”, con un punto di rammollimento tra 38 e 56°C. la buona qualità della vaselina è valutata, empiricamente, dalla sua duttilità )vaselina filante), dovuta al contenuto in componenti microcristallini. Il principale vantaggio è l’inerzia chimica, che la rende compatibile con molti composti e stabile agli agenti atmosferici. Come i siliconi, però, non è un buon solvente. Un tipo di vaselina artificiale (Plastibase®) è ottenuta sciogliendo a 130°C nella paraffina liquida il 5% di polietilene e raffreddando rapidamente. 3. Siliconi: prodotti sintetici formati da una catena di atomi di Si e O alternati e nella quale, oltre ai legami Si-O, ci sono legami Si-C, in particolare con gruppi metili, fenili, vinili. Sono quindi degli organopolisilossani, caratterizzati da elevata stabilità chimica e fisica. Al gruppo dei siliconi appartiene il Dimeticone(F.U.IX), dotato di proprietà tensioattive che lo rendono adatto all’uso come antischiuma. I siliconi mescolati a vaseline o altri prodotti lipofili, formano sulla pelle film resistenti ad azione protettiva.

4. Miristato di isopropile: CH3(CH2)12COOCH(CH3)2, è un liquido inodore, incolore, miscibile con quasi tutti gli oli e idrocarburi, dotato di elevata capacità di spandimento. •b) possono incorporare acqua: sono quelli che la letteratura anglo-americana definisce “adsorption bases”; hanno la proprietà di incorporare una certa quantità d’acqua e di soluzioni acquose di farmaci, formando emulsioni A/O, la cui stabilità dipende dalla struttura tridimensionale della fase lipofila. Tanto + solida è questa struttura, tanto + acqua può essere incorporata. Questa capacità può essere indicata come “n. d’acqua” (= quantità max di acqua in gh incorporata manualmente, che 100 g di eccipiente anidro possono trattenere per un determinato tempo (di solito 12 h) ad una determinata T (15-20°C). il NA e il contenuto d’acqua(CA) espresso in % non hanno lo stesso valore perché il NA è riferito all’eccipiente anidro, e CA alla pomata già idratata.[ NA=100 CA/100 - CA].

•1. lanolina (F.U.IX): è un prodotto anidro ottenuto dall’untume della lana, escreto dalle ghiandole sebacee della pelle delle pecore. Il nome “grasso di lana” usato comunemente è improprio, perché la sua composizione corrisponde +ttosto a quella delle cere. A causa dell’elevata viscosità e tenacità viene quasi sempre usata dopo opportuna idratazione. La lanolina idrata della F.U.IX contiene dal 22.5 al 27.5 % di acqua. •2. Alcooli della lanolina: sono ottenuti per idrolisi alcalina della lanolina e separazione della frazione contenente il colesterolo e gli altri alcool sterolici e triterpenici. Il tenore in colesterolo non deve essere < del 30%. •3. Lanovaseline: nella pratica di farmacia si ricorre spesso a miscele in rapporti vari di lanolina e vaselina. In alcuni casi la necessità è determinata dall’esigenza tecnica di incorporare fino al 50 % circa di acqua. ■ c) eccipienti idrofili:

•1. polietilenglicoli (F.U.IX): sono ottimi solventi per molti composti, per cui possono influire negativamente sul processo di ripartizione tra eccipiente e strato corneo. Formano sulla pelle film non occlusivi, in grado di assorbire l’acqua che giunge dagli strati + profondi della pelle o dalle ghiandole sudoripare. •2. Idrocolloidi: vari composti macromolecolari, organici e inorganici. Tra gli inorganici ricordiamo la bentonite, tra quelli organici l’amido, i derivati della cellulosa, il carbossipolimetilene (Carbopol®), la gelatina. Le caratteristiche favorevoli degli idrogeli sono la buona tollerabilità e la facile asportazione con acqua. Tra i lati (-) a facilità dell’inquinamento microbico, che richiede l’aggiunta di conservanti. •3. Bentonite (F.U. IX, supplemento 1991): è un silicato di alluminio idrato, può contenere Mg, Ca, simile per composizione chimica al caolino ma diverso nella struttura del reticolo cristallino. Questo è a 3 strati, tra i quali possono interporsi le molecole d’acqua, dando luogo al fenomeno del rigonfiamento. È impiegata come stabilizzante di sospensioni e emulsioni O/ A, oppure come eccipiente per pomate. L’idrogelo tissotropico ottenuto con la bentonite ha carica (-) e quindi le sue proprietà sono notevolmente influenzate dalla presenza di elettroliti. •4. Carbossipolimetilene (II suppl. 1991): è il Carbopol®, polimero sintetico ottenuto dalla polimerizzazione dell’acido acrilico in presenza di 0.75-2% p/p di allilsaccarosio allo scopo di ottenere una struttura reticolata. Il contenuto di gruppi carbossilici deve essere compreso fra tra 56.0 e 68.0 %. È usato come agente di viscosità, disperdente e gelificante e trova impiego, tra l’altro, in creme e geli per uso dermatologoico. Basi per pomate. La F.U.IX distingue i diversi tipi di pomate:

UNGUENTI CREME GELI PASTE UNGUENTI: sono caratterizzati da un eccipiente a fase unica, nel quale si disperdono sostanze

liquide o solide. Unguenti idrofobi® normalmente possono assorbire solo piccole quantità d’acqua (es. di eccipienti + comuni: vaselina, grassi animali, cere, oli di silicone, ecc .). Unguenti assorbenti acqua® possono assorbire > quantità di acqua, gli eccipienti + comu i sono i precedenti nei quali sono incorporati lanolna, alcooli della lanolina, esteri del sorbitano, ecc.

CREME: sono formate da una fase lipofila ed una acquosa. Creme idrofobe® la fase esterna è quella lipofila e quindi contengono emulsionanti A/O, per es. esteri del sorbitano, monogliceridi.Creme idrofile® la fase esterna è idrofila, contengono emulsionanti O/A (saponi alcalini o di trietanolamina, polisorbati, ecc). per la preparazione di creme idrofile si usano miscele di tensioattivi e di alcooli grassi.

GELI: sono formati da liquidi trasformati in geli con appropriati gelificanti. Geli idrofobi® il liquido è formato da oli grassi, paraffina liquida, ecc. il gelificante è silice colloidale, saponi di Al, ecc. Geli idrofili® il liquidio è formato da acqua, glicerina, glicoli propilenici, ecc. il gelificante è amido, derivati della cellulosa, silicati di Al e MG, ecc.

PASTE: contengono grandi quantità di polveri, finemente disperse nell’eccipiente, che può essere lipofilo o acquoso. Anche se preparate con vaselina o altri eccipienti lipofili, le paste risultano poco untuose, perché buona parte della frazione liquida dell’eccipiente è adsorbita sulle particelle solide. La presenza delle polveri rende le paste opache, quindi adatte a proteggere la pelle dalle radiazioni solari. Alcune delle polveri contenute possono adsorbire prodotti chimici nocivi, o essudati caratteristici di alcune malattie della pelle. La paste hanno proprietà plastiche con un valore di scorrimento al di sopra del quale possiedono proprietà pseudoplastiche. In qualche caso (quando le particelle hanno uno strato solvatato solido ed esteso) hanno proprietà dilatanti, cioè la viscosità con l’dell’agitazione. Per soddisfare determinate esigenze terapeutiche spesso occorre utilizzare, assieme agli eccipienti, anche emulsionanti (A/O e O/A), emulsionanti secondari (alcool stearico, alcool cetostearilico), agenti indurenti (cetile palmitato, cera bianca), umettanti (glicole propilenico), conservanti, sostanze tampone. Su questi presupposti sono state formulate quelle che il F.N. definisce “basi per pomate”, classificate nei seguenti tipi:

■ 1. Unguenti base assorbenti acqua (cetomacrogol unguento, lanolina alcooli unguento, lanovaselina unguento, sodio laurilsolfato unguento anionico)

■ 2. Unguenti base idrofili (PEG unguento) ■ 3. Creme base idrfile (O/A): es. carbossipolimetilene crema, cetomacrogol crema, polisorbato

crema, sodiolaurilsolfato crema (anionica) ■ 4. Creme base lipofile (A/O): cetomacrogol crema grassa, lanolina alcooli crema, crema base

grassa (cold cream) ■ 5. Crema base anfifila (O/A-A/O): crema anfifilica non ionica ■ 6. Geli base idrofili: carbossipolimetilene gel, carbossipolimetilene gel idroalcolico.

EMULSIONI Sono formate da 2 liquidi, dei quali uno è disperso nell’altro in forma di goccioline: il liquido disperso costituisce la fase interna, o discontinua, l’altro la fase esterna, o continua. Poiché es. di prodotti non miscibili sono l’acqua e l’olio, si indica col termine “fase oleosa” qualsiasi sostanza che nei confronti dell’acqua si comporti come l’olio e “fase acquosa” qualsiasi sostanza che nei confronti dell’olio si comporti come l’acqua.

Quando l’acqua è la fase interna le emulsioni si dicono del tipo A/O (acqua in olio), nel caso inverso O/A. entro certi limiti le emulsioni hanno le caratteristiche della fase esterna e quindi un’emulsione O/A può essere diluita con acqua e una A/O è miscibile con l’olio. Se si verificano particolari condizioni, può avvenire la “inversione ” delle fasi, cioè il passaggio da un tipo di emulsione ad un altro. L’aspetto delle emulsioni è determinato dalle dimensioni della fase dispersa. Se le goccioline disperse hanno f 1nm-1mm (anziché come di solito 0.5-20mm) non si ha + rifrazione della luce, per cui non appaiono + bianche o opache come al solito, ma sono trasparenti (microemulsioni). Le emulsioni O/A per uso orale attenuano il sapore sgradevole di alcuni oli e permettono la somministrazione di farmaci insolubili in acqua, sciogliendoli nella fase oleosa. Quelle per uso esterno sono facilmente asportabili con acqua. Un altro es. di O/A per uso esterno è dato dalla > parte dei latti detergenti (mustela®, Vichy®). Quelle A/O hanno sulla pelle un’azione occlusiva che favorisce la reidratazione dello strato corneo.lavoro necessario per la formazione di un’emulsione: W=g×S, dove g è la tensione superficiale e S è la superficie totale. L’aggiunta di un tensioattivo (es. Tween) che ¯ la tensione superficiale facilita la formazione di un’emulsione, anche se per mantenere a lungo il sistema nello stadio disperso si deve formare intorno ai globuli della fase dispersa un film stabile e flessibile, che ne impedisca la coalescenza. Poiché raramente un TA solo ha queste caratteristiche. Per stabilizzrle si usano i cosiddetti emulsionanti secondari. I colloidi idrofili: composti macromolecolari di natura proteica (gelatina e caseina) o polisaccaridica (gomma arabica, alginati), sono stati i primi emulsionanti usati in farmacia. La loro azione è molto modesta.

Instabilità fisica delle emulsioni: a) creaming; b) flocculazione; c) coalescenza e rottura (breaking, cracking). Prodotti impiegati nella preparazione delle emulsioni: si possono dividere in 2 gruppi: 1) tensioattivi (anionici, cationici, anfionici, non ionici); 2) sostanze ad azione stabilizzante.

Tensioattivi anionici: ■ 1. Saponi alcalini: tipo di O/A abbastanza stabile, impartiscono pH 9-10. In ambiente

acido®rottura perché si formano acidi grassi liberi. ■ 2. Saponi alcalino-terrosi: emulsioni A/O. i + usati nella pratica dermatologica sono i saponi di

calcio. Le emulsioni di questo tipo sono preparate mescolando una soluzione di idrossido di calcio con un olio in = porzioni o in eccesso.

■ 3. Saponi di ammine organiche: O/A. la + usata è la trietanolammina. ■ 4. Esteri solfonici: O/A. solfati di oli (come mezzi bagnanti), solfati di alcool superiori. Usati n

sostituzione dei saponi, dei quali sono (-) alcalini. Le emulsioni preparate con laurilsolfato sodico, però, sono poco stabili. Esso (o il corrispondente sale di trietanoolammina) è usato in paste dentifricie, shampoos.

■ 5. Arilalchilsolfonati: sono usati come detergenti, tra i + comuni il dodecilbenzensolfonato sodico

■ 6. Alchilsolfonati: il diottilsolfosuccinato sodico (docusato sodico) trova impiego oltre che come disperdente e umettante anche nel trattamento della stipsi cronica.

Tensioattivi cationici: quasi tutti sali di ammonio 4°,il,loro uso > è come batteriostatici o battericidi, + che come emulsionanti. Es. cloruro di benzalconio e cetrimide.

Tensioattivi anfionici: contengono sia gruppi anionici che cationici, appartengono a questo gruppo vari composti naturali, come le lecitine e la caseina (O/A e A/O), la gelatina (O/A). es. di emulsioni: latte, burro, maionese.

Tensioattivi non ionici: hanno il vantaggio di essere stabili sia in ambiente acido che basico. Si dividono in:

■ 1. TA non ionici lipofili: A/O: es. alcoli polivalenti parzialmente esterificati con acidi grassi: monostearato del glicole etilenico, di gliceride (FU IX). La parte lipofila è prevalente su quella idrofila e pertanto non sono dei buoni emulsionanti. Ci sono anche gli esteri del sorbitano: sono gli Span®, ottenuti per parziale esterificazione con vari acidi grassi delle anidridi derivate dal sorbitolo e da analoghi alcool.

■ 2. TA non ionici idrofili: O/A. A) esteri ed eteri di glicoli polietilenici. Quelli a PM > 1000 sono solidi unguentacei o di aspetto ceroso, usati come eccipienti per unguenti e supposte (Carbowax®)altro es. polietilenglicolstearato (40), noto anche come Macrogol 2000 stearato, PEG-40-stearato, polyoxyl 40 stearato. B) polisorbati: Tween®; si ottengono dagli ewteri del sorbitano perv eterificazione dei gruppi ossidrilici liberi con ossido di etilene. Con l’introduzione dei gruppi ossietilenici le proprietà idrofile sono esaltate, sicché sono emulsionanti O/A:

Sostanze ad azione stabilizzante: la solidità del film interfacciale e la viscosità della fase esterna, così impediscono o almeno rallentano la coalescenza e il creaming. Sono quasi tutti colloidiidrofili, naturali, semisintetici o sintetici:

ORIG. NOME COMP CHIM.

naturale Gomma

arabica

Polisacc.

neutro naturale Gomma

adragante

Polisacc.

neutro naturale Alginati Polisacc.

acido naturale Gelatina Proteina

anfotera naturale Bentonite Silicato di

alluminio idrato naturale Silice

colloidale

Anidride silicica

Semi

sintetica

Meti-

Idrossietil

Polisacc.

neutro

cellulosa Sintetica PVP Polimero

neutro sintetica Polimeri

Carbossi

vinilici

Polimero

anionico

■ 1. Gomma arabica: è il prodotto essiccato della gomma che trasuda dal tronco e i rami

dell’Acacia senegal e altre specie. (FU IX). Le sue dispersioni hanno debole viscosità e modeste proprietà tensioattive. Per idrolisi® D-galattosio, L-ramnosio, L-arabinosio, acido D- glucuronico.

■ 2. Gomma adragante: Trasuda dall’Astragalus gummifer. Le dispersioni hanno un max di viscosità a pH 5.

•3. Acido alginico e alginati: estratto da alghe della famiglia Laminariaceae e Fucaceae. È un polimero dell’acido D-mannuronico . •4. Bentonite: vedi pomate •5. Silice colloidale anidra: polvere amorfa, leggera, bianca. Ottenuta per pirolisi dal tetracloruro di Silicio in presenza di H e O. Es. Aerosil® •6. Derivati della cellulosa: residui di glucosio 1-4 legami b glicosidici. Non è solubile in acqua, lo diventa se una parte dei suoi OH è metilata (¯ la F di attrazione fra le catene e l’acqua può penetrare). Le dispersioni acquose di metilcellulosa coagulano per riscaldamento.la metilcellulosa (FU IX)può essere ottenuta per parziale metilazione della cellulosa con cloruro di metile. ■ 7. Idrocolloidi sintetici: polivinilpirrolidone, o povidone (PVP), FU IX, Kollidon® e il

carbossipolimetilene sono largamente usati come addensanti, gelificanti e sospendenti. ■ 8. Antiossidanti: i + usati sono gli esteri propilico, ottilico e dodicilico dell’acido gallico, il

butilidrossianisolo (BHA), il butilidrossitoluene (BHT). ■ 9. Conservanti: Di solito le O/A sono + facilmente inquinate delle altre. Tra i + usati: esteri

dell’acido p-idrossibenzoico. + ■ 10. Umettanti: allo scopo di ridurre le evaporazioni dell’acqua. I + usati sono il glicerolo, il

glicole propilenico e il sorbitolo.

SOLUZIONI Per soluzioni in senso lato si intende una dispersione molecolare e/o ionica di 2 o + sostanze che sia omogenea in ogni suo punto. Ciò è possibile con ioni o molecole di dimensioni < 1×10-6. Il componente allo stato disperso è il soluto, mentre solvente è chiamato quello in cui avviene la dispersione. In genere il solvente è presente in quantità , anche se vi sono delle eccezioni: per es. lo sciroppo semplice è composto dal 65% p/p di saccarosio in soluzione acquosa. Le soluzioni di > interesse in farmacia sono quelle di solidi in liquidi. Un soluto si scioglie in un solvente quando le F di attrazione fra molecole o ioni del soluto sono < a quelle fra queste entità e le molecole del solvente. Queste F possono essere determinate da: ioni, dipoli permanenti, dipoli indotti. Le F di attrazione del tipo dip. perman.-dip. perman., dip

perman.-dip. iIndotto, dip. Indotto-dip. indotto sono indicate comunemente come F di van der Waals . le fF di attarzioni molto deboli che si formano invece fra molecole non polari sono note come F di London. Composti polari si scioglieranno in composti polari e così per quelli apolari (“similia similibus solvuntur”). La concentrazione delle soluzioni è data dalla FU in composizione centesimale. Per passare dal % p/p al % p/v basta moltiplicare il % p/p per il peso specifico della soluzione.

Aggiunta di TA alle soluzioni: l’aggiunta di TA permette di ottenere solyzioni trasparenti o leggermente opalescenti, termodinamicamente stabili pur impiegando il soluto in concentrazione > a quella corrispondente alla saturazione. Il fenomeno è chiamato “solubilizzazione micellare”: un composto apolare si scioglie all’interno delle micelle, mentre uno polare è adsorbito alla loro superficie. I composti a carattere anfolitico si ritiene si dispongano fra le micelle. Con i gruppi lipofili verso l’interno e quelli idrofili verso l’esterno. Fattori che influiscono sulla velocità di soluzione in vitro: ■ 1. Temperatura, infatti quando il processo di dissoluzione è controllato dalla diffusione (non

intervengono reazioni chimiche) la velocità di dissoluzione è descritta dalla equazione di Noyes- Whitney: dc/dt= KA (Cs-Ct). se il soluto è eliminato dal solvente a velocità >> di quella con cui passa in soluzione (“sink”) e il volume del solvente è tale che Ct non supera il 10%, allora ® dc/ dt= DAC/h. D (coefficiente di diffusione) e Cs di solito all’ di T.

■ 2. Agitazione ■ 3. Area superficiale ■ 4. Forma cristallina (esistono differenze di velocità di soluzione fra composti allo stadio amorfo

o cristallino, e anche fra polimorfi di una stessa sostanza. ■ 5. Presenza di TA: influiscono sulla tensione superficiale, possono o¯ la velocità di soluzione.

Acqua La FU prescrive per le FF di uso orale ed esterno e per la preparazione dei reattivi l’uso di acqua depurata ; per le preparazioni per uso parenterale acqua per preparazioni iniettabili. ■ L’acqua depurata: tra i requisiti non è previsto quello della purezza microbiologica. Essa può

essere ottenuta sottoponendo l’acqua potabile a distillazione, o ad un trattamento con resine a scambio ionico, o con altro procedimento appropriato, come per es. l’osmosi inversa.

L’acqua per preparazioni iniettabili: l’unico metodo per ottenerla indicato dalla FUIX è la distillazione, in quanto è quella che dà le > garanzie di purezza microbiologica e assenza di pirogeni.

Essiccamento di soluzioni Essiccamento per nebulizzazione (SPRAY-DRYNING)

È un metodo usato per l’essiccamento di soluzioni diluite op di sospensioni che vengono nebulizzate e spruzzate in un ambiente dove incontrano, in equicorrente o controcorrente, un flusso di aria calda. Poiché l’aria superficiale esposta allo scambio termico è grande e il tempo necessario per trasformare una gocciolina in una particella solida è breve. Il prodotto ottenuto ha forma quasi sferica, elevata densità apparente, buone proprietà di scorrimento e di comprimibilità, dimensioni uniformi e controllabili. Inoltre se un’emulsione è essiccata così, le particelle che si formano avranno all’interno la fase dispersa e all’esterno quella continua, quindi il sistema è usato per la microincapsulazione di varie sostanze. ■ Liofilizzazione: è una metodica di essiccamento mediante la quale, operando a basse T e

bassissima P, si ottiene l’allontanamento per sublimazione del solvente, normalmente acqua, da una soluzione previamente solidificata per congelamento.

Sostanze usate nella somministrazione di medicinali in soluzione:

■ 1. EDULCORANTI: saccarosio (molto solubile in acqua 2:1), che resta il + usato nonostante le sue proprietà cariogene, stabile tra pH 4 e 8. Viene spesso mescolato con alcooli come glicerolo e sorbitolo che ne ¯ la tendenza alla cristallizzazione. A volte si usa anche il glucosio liquido che oltre a dolcificare dà anche corpo alle preparazioni. Tra i dolcificanti sintetici, che devono essere autorizzati dalla legge, i + usati sono la saccarina (specie come sale sodico o calcico) e l’aspartame. I saccarinati sono solubili in acqua, stabili in un grande intervallo di pH e hanno potere dolcificante 300 volte circa > del saccarosio. L’aspartame è circa 160 olte + dolce del saccarosio ed è l’1-metil estere della N-L-a-aspartil-L-fenilalanina.

■ 2. AROMATIZZANTI: quelli + usati sono: a) succhi di frutta concentrati; b) idrolati o alcoolati; c) oli essenziali semplici, deterpenati o concentrati. Le ditte specializzate hanno anche indicazioni circa gli aromi + adatti per correggere determinati gusti.

■ 3. CONSERVANTI: per proteggere dall’inquinamento microbico durante l’uso i medicamenti liquidi e semisolidi, quando essi costituiscono terreno favorevole allo sviluppo di microrganismi, si aggiungono, nella formulazione, dei conservanti. Con questo termine si indicano sostanze ad azione germicida o germistatica, dove la differenza dipende quasi sempre dalla concentrazione. Alcuni dei conservanti usati:

■ 1) acidi ed esteri: acido benzoico (bene per lieviti e muffe) acido sorbico (bene per lieviti e muffe) metil p-idrossibenzoato (Gram (+) e (-), muffe, lieviti) propil p-idrossibenzoato (Gram (+) ,(-) muffe, lieviti) •2) alcooli: alcool benzilico alcool feniletilico clorobutanolo •3) fenoli: clorocresolo cresolo fenolo •4) tensioattivi: benzalconio cloruro

SCIROPPI La FUIX definisce gli sciroppi “preparazioni liquide, dolci, che normalmente contengono un’alta % di zuccheri, e che possono presentarsi sotto forma di soluzioni, emulsioni, sospensioni”. Per usi particolari si preparano sciroppi in cui il saccarosio è sostituito interamente da altri zuccheri (es. glucosio, fruttosio), esitoli (sorbitolo). Lo sciroppo semplice è composto al 66.5% p/p di saccarosio ed ha una viscosità (201.5 mPa) dalla quale le moderne preparazioni sono molto lontane. La < concentrazione in saccarosio di queste, dettata da esigenza pratiche, dietetiche, economiche, ha reso necessario l’uso di conservanti, per impedire il proliferare dei microrganismi. La FUIX ne indica alcuni: acido benzoico, benzoato di sodio, p-idrossibenzoato di metile, o di propile o loro miscele (7:3), acido sorbico o il sorbato di K (0.10-0.15%).

ELISIR Sono presenti nel F.N. uniti agli sciroppi. Quello che li caratterizza è la presenza di alcool come cosolvente accanto all’acqua. Poiché elevate concentraioni di alcool possono dare effetti

farmacologici indesiderati, una parte dell’alcool è sostituito da glicerolo o glicole propilenico. Accanto alla formulazione si aggiungono anche dolcificanti come il saccarosio, sorbitolo, ecc. la diluizione dell’elisir con liquidi a bassa concentrazione può determinare la precipitazione di componenti attivi. Gli elisir sono usati come veicolo (es. elisir aromatico) o per l’effetto dei p.a. che contengono.

SOLUZIONI ALCOOLICHE Per alcool senza alcuna indicazione l’FUIX intende l’alcool etilico al 95% in volume. Peretanolo®alcool etilico assoluto. L’indicazione di % si intende in volume, ml per ml. L’alcool ha un buon potere solvente verso numerosi composti e alcuni componenti vegetali come resine, oli essenziali, alcaloidi, glicosidi. Non è un buon solvente per componenti vegetali terapeuticamente inerti come gomme, mucillagini, amido. Per questo motivo alcool e miscele di esso con l’acqua sono usati per l’estrazione di p.a. da droghe vegetali. Come solvente rispetto all’acqua ha il vantaggio che se il suo titolo non è troppo basso è impedita la crescita di microrganismi e sono rallentati i fenomeni idrolitici. I suoi effetti sul SNC, però, ne limitano l’impiego, almeno in concentrazioni elevate, all’uso esterno, impiego favorito dalla facilità con cui esso evapora. Nelle soluzioni alcoliche è importante conoscere il titolo alcolico e a questo argomento la FUIX dedica una monografia, il titolo alcolico di un liquido viene espresso con il n° di volumi di alcool contenuti in 100 vol. del liquido stesso, a 20°C. questo è il titolo volumetrico, lo stesso titolo può essere espresso come gravimetrico, in g di alcool in 100 g di liquido. OLEOLITI Gli oli comunemente usati in Italia come veicoli sono l’olio di olive, di mandorle dolci, di sesamo, di arachide. Gli oleoliti possono essere usati per uso esterno, orale e per via parenterale, ipodermica o intramuscolo. Gli oli appartengono al gruppo dei grassi, che comprende i grassi propriamente detti, di consistenza solida, e gli oli di consistenza liquida. Entrambi sono formati esenzialmente da gliceridi di acidi superiori, cioè esteri della glicerina con acidi grassi, rappresentati per lo + da acido palmitico[CH3(CH2)14COOH], stearico [CH3(CH2)16COOH] , oleico (come il palmitico, solo che ha un doppio legame cis tra C 9 e 10). I primi 2 hanno consistenza solida a temperatura ambiente, l’oleico invece è liquido. Pertanto i grassi in cui la % di oleico è alta sono liquidi e possono essere solidificati per idrogenazione. La stabilità delle soluzioni oleose è condizionata dal fatto che gli oli, ed i grassi in genere, irrancidiscono. Gli oli per uso farmaceutico, privi di acqua e purificati, non sono adatti alla vita e allo sviluppo dei microrganismi per cui la loro alterazione è dovuta essenzialmente alla reazione con l’O molecolare (autossidazione). GLICERITI La glicerina è miscibile sia con l’acqua che con l’alcool. In particolare è un eccellente solvente per tannini, fenolo ed acidi borico.

GOCCE La FUIX nella relativa monografia definisce le gocce “preparazioni liquide costituite da soluzioni o sospensioni acquose o oleose o da emulsioni destinate a essere somministrate a gocce per via orale, nasale e auricolare”. Le gocce nasali e auricolari sono chiamate anche instillazioni e i veicoli + usati sono acquosi, idroglicolici, glicerici e oleosi. Le instillazioni sono dispensate in contenitori muniti di dispositivi di erogazione e quelle nasali anche in contenitori datti alla nebulozzazione. Le gocce orali vengono dispensate in recipienti muniti di dispositivo che permette di contarle, o in recipienti accompagnati da un dispositivo separato.

TENSIOATTIVI Hanno delle caratteristiche strutturali che conferiscono loro la proprietà di concentrarsi all’interfaccia. Esse sono:

■ 1. gruppo lipofilo: catena idrocarburica, che conferisce solubilità nei solventi apolari. ■ 2. Gruppo idrofilo® solubilità nei solventi polari ■ 3. Adatto equilibrio fra proprietà lipofile ed idrofile.

Quando la superficie all’interfaccia è completamente occupata le molecole o gli ioni del TA si associano fra loro formando degli aggregati di dimensioni colloidali chiamati micelle.

Hanno diversi impieghi: come emulsionanti, mezzi bagnanti, solubilizzanti, risultano + adatti per uno scopo o un altro a seconda del rapporto fra gruppo idrofilo e lipofilo. Per i TA non ioniciil bilancio idrofilo-lipofilo= peso molecolare (PM) porzione idrofila /PM totale ×1/5 (calcolo in base alla composizione teorica, secondo Griffin).

Classificazione dei TA sintetici: •1. Anionici: Saponi alcalini (stearato di Na, K) Esteri solforici (laurilsolfato sodico)

Derivati solfonici (dodecilbenzensolfonato sodico)

•2. Cationici: composti di ammonio 4° (bromuro di tetradeciltrimetilammonio) Composti di piridinio (cloruro di cetilpiridinio)

■ 3. Anfolitici (N-dodecilalanina) ■ 4. Non ionici (glicerilmonostearato)

Estreri parziali di alcool polivalenti (poliossietilensorbitanmonostearato)

AEROSOL Nell’ambito dei sistemi colloidali, gli aerosol sono dispersioni di liquidi (nebbie) o solidi (fumi) in una fase gassosa. Le proprietà collegate con le dimensioni colloidali della fase dispersa (moti browniani) conferiscono al sistema una notevole stabilità. Nella FUIX il termine aerosol indica preparazioni racchiuse in contenitori in cui oltre ad un componente attivo, si trova un gas liquefatto o compresso. All’apertura di una valvola il contenuto è proiettato verso l’esterno e in funzione di alcune variabili assume forme diverse (goccioline, schiuma, massa filamentosa). Vantaggi: protezione del farmaco dagli agenti esterni, dall’inquinamento durante l’uso, con l’impiego di valvole dosatrici la quantità erogata può essere accuratamente definita, uniforme distribuzione sulla parte lesa, minima o nulla irritazione della parte lesa. I propellenti oltre a fornire l’impulso per espellere il prodotto, possono in qualche caso assieme alla valvola determinarne alcune caratteristiche fisiche. I propellenti usati sono gas liquefatti o compressi:

■ 1. Gas liquefatti: sono gas che passano allo stato liquido a P relativamente basse e a temperature non molto lontane da quelle ambiente, racchiusi nel contenitore, una parte si trasforma in vapore e la P all’interno finché si raggiunge un equilibrio. La P a questo punto è nota come P di vapore, ed è = in tutte le direzioni, indipendentemente dalla quantità presente.

Vantaggi: P all’interno costante durante tutto il periodo dell’uso perché la P di vapore, alterata da una temporanea apertura della valvola, è subito ristabilita dall’evaporazione di propellente liquido. Il rapporto di espansione è molto elevato (per alcuni 240). Svantaggi: con della T si ha un forte di P, per cui le confezioni vanno tenute lontano da fonti di calore e mai a T>50°C. Si tratta di clorofluorocarburi (CFC) , quasi sempre derivati alogenati del metano o dell’etano, o idrocarburi (propano, isobutano, n-butano). In commercio : Freon®, Arcton®, seguiti da un n°, la nomenclatura è: 3° cifra®atomi F; 2° cifra®atomi di H +1; 1° cifra®atomi di C – 1(per i derivati del metano questa cifra non c’è).

■ 2. Gas compressi: non sono tossici, né infiammabili e le variazioni di T influiscono poco sulla P. La P all’interno ¯ in funzione della quantità di prodotto espulsa, per questa ragione il loro impiego riguarda di + le formulazioni ad uso alimentare e cosmetico. Es.: CO2, N2O (protossido di N), N2.

All’interno del contenitore la formulazione può essere un sistema bifasico (soluzione del p.a. nel propellente o in miscela propellente-solvente (1° fase), in equilibrio con una fase gassosa costituita da propellente); o trifasico, con farmaco (1° fase) sospeso o emulsionato nel propellente liquido (2° fase), a sua volta in equilibrio con i propri vapori(3° fase). Le emulsioni si prestano all’ottenimento di schiume, adatte per una migliore localizzazione dei p.a. sulla pelle o in cavità naturali dell’organismo. Se il propellente si trova nella fase interna (es. emulsione O/A, all’apertura della valvola l’evaporazione del propellente provocherà numerose bollicine, che, stabilizzate dai TA, formano schiuma. Se il propellente è nella fase esterna (A/O) la sua evaporazione provocherà uno spruzzo grossolano di liquido acquoso o una schiuma che rapidamente scompare.

PREPARAZIONI PER INALAZIONE Il III supplemento 1994 della FUIX le definisce come preparazioni liquide o solide, contenenti uno o + p.a. attivi e destinate alla somministrazione nella parte inferiore del tratto respir4atorio, per esplicarvi un’azione locale o sistemica. non devono esercitare alcun effetto indesiderato sulle funzioni della mucosa del tratto respiratorio e delle ciglia. Le preparazioni per inalazione devono essere nebulizzate in forma di aerosol e si somministrano generalmente mediante uno dei seguenti dispositivi: nebulizzatori, inalatori-dosatori pressurizzati e inalatori per polvere secca. Per raggiungere gli alveoli la grandezza ideale delle particelle è 0.5-10mm: infatti quelle di dimensioni inferiori a queste sono soggette a moto browniani e diffondono dalla nuvola aerosolica verso le pareti delle vie aerifere, venendo emesse con l’espirazione. Con diametro >, invece, le particelle finiscono col depositarsi nelle vie aerifere superiori, principalmente a causa dell’impatto dovuto al momento di inerzia.

SUPPOSTE E OVULI I “suppositori” sono formati da dosi singole di un o + medicamenti, miscelati con eccipienti che danno alla preparazione (di peso generalmente compreso fra 1 e 3 g) forma e consistenza tale da permetterne l’introduzione nel retto. Qui l’eccipiente cede il medicamento dopo fusione, dissoluzione, o dispersione nelle secrezioni presenti. L’impiego dei suppositori ha 3 finalità: svolgere azione locale, specie nel trattamento delle emorroidi, o + raramente nella terapia di infezioni batteriche; stimolare la defecazione attraverso un’azione in parte meccanica in parte dovuta ad una leggera irritazione<; ottenere un’azione sistemica, come conseguenza della diffusione del farmaco attraverso le cellule epiteliali della mucosa rettale e di qui nei vasi sanguigni e linfatici. Si può ricorrere ad essi come alternativa alla somministrazione orale di farmaci irritanti per la mucosa gastrica o inattivati dal pH e dagli enzimi digestivi. Somministrati

per questa via, i farmaci sfuggono in parte al chimismo della cellula epatica. Infatti, il sangue delle vene emorroidali inferiori e medie attraverso le vene iliache giunge nella vena cava inferiore e non passa attraverso il fegato, mentre quello delle vene emorroidali superiori, attraverso la vena mesenterica inferiore e la vena porta, giunge al fegato.

Bisogna comunque tenere presente che fra la vena emorroidale media e quella superiore esistono diverse anastomosi, per cui è difficile valutare a priori la frazione esatta di medicamento che evita il metabolismo epatico. L’assorbimento dal retto avviene comunque anche per via linfatica, e pare che questa via sia la favorita per i composti a PM elevato.

Eccipienti per supposte: Burro di cacao: è ottenuto per pressione a caldo dei semi torrefatti del Theobroma cacao. La

sua composizione differisce da quella degli oli e dei semi grassi + comuni in quanto i tipi di gliceridi presenti sono pochi e due di questi formano + del 75% del totale (in %: oleodipalmitina 3.7, trigliceridi saturi 2.6, oleopalmitostearina 22.2, oleodistearina 22.2, ecc). I grassi, in quanto miscele, non presentano un punto di fusione preciso, ma subiscono un graduale rammollimento. È necessario, allora, per un grasso definire 2 temperature: quella alla quale il grasso inizia a scorrere (punto di scorrimento) e quella alla quale è perfettamente limpido (punto di limpidità). Per il burro di cacao, il punto di scorrimento è fissato dalla FU fra 30-35°C. Attualmente il suo uso è un po’ in disuso a causa di due caratteristiche negative: il fenomeno del polimorfismo e le proprietà idrofobe.

Gliceridi semisintetici solidi: sono miscele di mono, di e trigliceridi, di acidi grassi saturi da C10 a C18 e formano per lo + masse bianche friabili, untuose al tatto. Per l’assenza quasi completa di acidi con doppi legami hanno notevole stabilità e per la presenza di mono e digliceridi è facilitata l’incorporazione di acqua. Es. in commercio: Estarinum®, Witepsol®. ■ Eccipienti idrosolubili : non fondono a temperatura rettale ma si disgregano per dissoluzione o

dispersione nel muco rettale. ■ Glicoli polietilenici: un’elevata % di PEG ad alto PM può prolungare il tempo di dissoluzione

e quindi di cessione di pa. Sono noti i casi di incompatibilità con vari farmaci e sono igroscopici; per quest’ultimo fenomeno attraggono acqua nel retto dando dolore. In commercio:Carbowax®, Suppogen®, Cremolan®.

Eccipienti di glico-gelatina e glico-stearato: hanno importanza limitata perché igroscopici e terreno adatto allo sviluppo microbico. La prima è usata ancora per gli ovuli. Le supposte di glicerina solidificata con stearato di Na sono leggermente irritanti e usate come evacuanti.

Eccipienti idrodisperdibili: hanno come componenti fondamentali TA non ionici in grado di autoemulsionanti formando emulsioni O/A. questa proprietà accelera la disaggregazione della FF nell’ampolla rettale e favorisce l’assorbimento di farmaci poco solubili. Tra i + usati: Tween® 61, Span®, Arlacel®, esteri poliossietilenici di acidi grassi: Myrij®.

Requisiti eccipienti: mancanza di azione irritante per le mucose, compatibilità con i pa, stabilità chimica e fisica. GRANULATI Sono ottenuti da miscele omogenee di polveri con vari metodi di granulazione, per mezzo dei quali particelle di polveri vengono aggregate in tanti granelli, anch’essi omogenei, ma di > dimensioni. Possono essere o FF (Citrosodina®, Citropiperazina®) o uno stadio intermedio, per ottenere, dalle polveri, compresse o capsule. Oltre al pa:

Leganti: amido (mucill. 5-10%), amido gelatinizzato (sol. 5-10%), cellulosa microcristallina (legante a secco), gelatina (mucill. 2-10%), PVP (sol 5-20%, può essere usato in sol. Acquosa, alcoolica o idroalcolica), metilcellulosa (sol. 2-10%), CMC sodica (sol. 2-10%), saccarosio sol. (10-20%), gomma arabica (mucill. 5-10%, dà granuli molto duri), PVA (sol. 2-20%), glicoli polietilenici (sol. 10-30%), polietilenglicole 6000 (legante a secco).

Disgreganti: amido (5-20%), amido modificato fisicamente (5-15%), cellulosa microcristallina (5-20%), crospovidone (1-5%), croscarmellosio (1-4%), CMC calcica (2-5%), bentonite (5-15% ).

•1. Granulazione a umido: i + comuni metodi a umido sono: impasto e granulazione attraverso reti; impasto e granulazione in mescolatori-granulatori ad alta velocità; in letto fluido; sferonizzazione; per nebulizzazione (detta anche atomizzazione o spray-drying). •2. Granulazione a secco: si eliminano con questo procedimento calore e umidità (per pa labili). Il miscuglio di plveri (+ leganti a secco: cellulosa microcristallina, lattosio spray-dryied, ecc) è solitamente spinto da un sistema a coclea (che serve anche a deaerarla) e fatto passare attraverso 2 cilindri che ruotano in senso inverso e lo trasformano in strato sottile, poi frantumato e setacciato. ■ Granulati per somministrazione orale: possono essere a dose multipla o unitaria. Sono

generalmente somministrati con acqua, anche se in qualche caso possono essere ingoiati tali o masticati.

Granulati effervescenti: in dose multipla o singola, contengono sostanze acide, carbonati o bicarbonati, che in presenza di acqua reagiscono rapidamente liberando CO2.

Gr. per la preparazione di medicamenti liquidi per somministrazione orale: sono a dose multipla, destinati alla preparazione di sospensioni o soluzioni.

Gr. Rivestiti: la superficie è coperta da uno o + strati di miscele diverse: resine naturali o sintetiche, gomme, zuccheri, coloranti autorizzati, qualche volta aromatizzanti.

Gr. Gastroresistenti: resistono all’azione del succo gastrico, liberando i pa nel lume intestinale. Si preparano impregnandoli in materiale gastroresistente (es. Cellulosa acetoftalato, glutine).

Gr. a cessione regolata. COMPRESSE Sono preparazioni solide, ottenute compattando, mediante apposite macchine, volumi uguali di particelle e contenenti ciascuna dosi singole di una o + sostanze attive. Requisiti favorevoli per i produttori (rappresenta il 70% delle FF): stabilità > preparazioni liquide, possibilità di produzione su larga scala, versatilità di impiego. Favorevoli per il paziente: accurato e uniforme dosaggio, semplicità di assunzione e facilità di trasporto, velocità di rilascio del pa controllabile secondo le esigenze farmacologiche. Esistono anche cp non destinate alla somministrazione orale: impianti (innesto s.c.) o cp vaginali.

Requisiti: uguale peso, diametro, aspetto. Uguale contenuto p.a.; resistenza meccanica; rapida disgregazione; perché questi requisiti siano soddisfatti la polvere deve avere: buona fluidità, comprimibilità, scarsa adesione alle pareti dei punzoni, buona disgregabilità. Il peso delle cp varia, generalmente, fra 50 e 800mg, ed una aliquota, anche elevata, solitamente è composta da eccipienti:

Leganti: sono le sostanze impiegate nella granulazione ad umido, per tenere le particelle unite, ma favoriscono anche la comprimibilità del granulato. Tra i + usati: mucillagine d’amido, PVP, mucillagine di gelatina (per il particolare gusto è preferita nei granulati da sciogliere lentamente in bocca). Nel corso della granulazione le particelle vengono rivestite di un sottile

film di legante, che quindi controlla la velocità di cessione del p.a.. le cp preparate con leganti idrosolubili comegelatina idrolizzata o PVP si sciolgono rapidamente, mentre si ha una lenta ed incompleta disgregazione e quindi rallentata cessione del p.a., con salda d’amido e metilidrossietilcellulosa.

disaggreganti: favoriscono la disgregazione, controbilanciando l’azione dei leganti. per alcuni l’azione è spiegata con la capacità di assorbire acqua e rigonfiare, per altri, fra cui l’amido, si ritiene che attraggano acqua per capillarità nell’interno della cp, provocandone la rottura.

glidanti o agenti di scorrimento: servono a far defluire uniformemente e rapidamente i granuli nelle matrici. se non avvenisse non ci sarebbero pesi uniformi. es. silice colloidale (0.1-0.5% p/p), talco.

diluenti: sono farmacologicamente e chimicamente inerti, sono aggiunti alle formulazioni per dare corpo alla cp. questa per ragioni tecniche non può avere peso < 50mg e pertanto risultan0o indispensabili nei farmaci a basso dosaggio. es: glucosio (igroscopico, i granuli ottenuti sono teneri e non perfettamente bianchi), lattosio spray-dried (buono scorrimento, Zeparox®),mannitolo (costoso, usato per le cp che devono sciogliersi rapidamente e quelle masticabili), saccarosio (igroscopico, può essere diluito con lattosio), amido (ha proprietà aggreganti e disaggreganti), calcio fosfato bibasico (dà granuli duri, assorbe poca umidità e perciò adatto a sostanze igroscopiche, Emcompress®), cellulosa microcristallina (ha proprietà disaggreganti e richiede meno lubrificante, Avicell® in commercio), deltosio-maltosio (Emdex®), saccarosio-destrine coprecipitati (Dipac®).

lubrificanti: devono facilitare la compressione del granulato e l’espulsione della cp. quelli + usati hanno carattere idrofobo e tra questi molto usati il talco, l’acido stearico, gli stearati di calcio e di magnesio. Formano un film sottile e deformabile. Per essere efficaci devono essere aggiunti solo prima della compressione e la quantità limitata allo stretto necessario. Esistono anche lubrificanti solubili in acqua, come il sodio laurilsolfato e i PEG 4000 e 6000, ma meno efficaci e preferiti per le cp effervescenti.

Altri additivi: coloranti (ossidi di ferro, lacche di alluminio, aggiunti alla fine della miscelazione delle polveri, la loro insolubilità evita il problema della migrazione del colore), aromatizzanti (quasi sempre oli essenziali termolabili), adsorbenti, tamponi.

Rivestimento delle cp con zucchero (CONFETTATURA): le cp sono ricoperte con uno strato uniforme di zucchero, che ne il peso dal 30 al 50%, facendo evaporare su di esse, in + fasi, per mezzo di recipienti rotantimintorno ad un asse (bassine), dei liquidi sciropposi.

Il processo di confettatura comprende: ■ 1. Applicazione di pellicola di isolamento (per proteggere dai liquidi acquosi delle fasi

successive: si usano polimeri naturali o sintetici, con proprietà filmogene, sciolti in solventi organici; tra le sostanze usate: gomma lacca, addizionata a volte con PVP, per evitare l’indurimento nel tempo, cellulosa acetoftalato (CAP), polivinilacetoftalato (PVAP);aumentando gli strati di CAP o PVAP®confetti gastroresistenti).

■ 2. Strati di copertura: per arrotondare; si usano soluzioni acquose concentrate di saccarosio contenenti gelatina e/o gomma arabica, alternate con una miscela di polveri.

■ 3. Lisciatura: si applica ripetutamente uno sciroppo di saccarosio, essiccando le cp dopo ogni applicazione.

■ 4. Colorazione: si preferisce usare pigmenti insolubili (biossido di titanio e ossidi di ferro per il problema della migrazione del colorante) e lacche di alluminio di coloranti idrosolubili.

■ 5. Lucidatura: si usano tamburi rotanti rivestiti di tela, su di essi si versa la soluzione calda di una miscela di cere in un solvente volatile, es. cera d’api, cera carnauba in CCl4, il tamburo ruota fino all’evaporazione del solvente®superficie dei confetti lucida.

Materiali per rivestimento con film: requisiti dei materiali filmogeni: assenza tosicità, che diano una soluzioone non trroppo viscosa, stabilità, solubilità a tutti i pH dell’intestino, compatibilità coi farmaci. Es. idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), metilidrossietilcellulosa (MHEC). Si usano anche:

■ 1. Plasticizzanti: glicole propilenico e glicoli polietilenici da 200 a 400, adatti anche per veicoli acquosi;

■ 2. Coloranti: lacche, pigmenti; ■ 3. Opacizzanti (biossido di titanio) ■ 4. Dolcificanti e aromatizzanti: saccarina, vanillina. ■ COMPRESSE GASTRORESISTENTI: si usano quando il medicamento è inattivato dal

succo gastrico (enzimi: pepsina, o antibiotici, eritromicina); se il farmaco irrita la parete gastrica (salicilato di sodio o acido acetilsalicilico), devono agire localmente sull’intestino (antisettici intestinali, vermifughi). La caratteristica dei materiali usati è di essere insolubili a bassi valori di pH e solubili a pH 5-6. Ciò è dovuto alla presenza nella molecola del polkimero, si una certa % di gruppi carbossilici. Es: cellulosa acetoftalkato (CAP), polivinilacetoftalato (PVAP), esteri parziali di copolimeri anidride maleica e composti etilenici, copolimeri acido metacrilico- esteri metacrilici (EUDRAGIT®*), idrossipropilmetilcellulosaftalato (HPMCP).

*Eudragit®: esistono vari tipi: E®®solubile nel succo gastrico per protonizzazione la “E” sta per “end”, perché è usato per lo + per il rivestimento finale di cp o cps.. A pH >5 rigonfia e diventa permeabile all’acqua. L®®contiene 50% di acido libero, insolubile nel succo gastrico, solubile nel succo intestinale per deprotonizzazione a pH>6, la “L” sta per facilmente solubile (leichtloslich) S®®contiene 30% acido libero, si scioglie a pH >7, la “S” sta per difficilmente solubile (schwerloslich). CAPSULE Secondo la definizione FUIX, sono preparazioni solide, costituite da un involucro di consistenza dura o molle, di forma e capacità diverse, contenente una dose di medicamento che generalmente è somministrata in una volta sola. Gli involucri, anch’essi chiamati capsule, sono generalmente a base di gelatina o di altre sostanze, la cui consistenza può essere modificata per aggiunta, per es., diglicerolo o sorbitolo. Nella > parte dei casi sono destinate alla somministrazione orale e a differenza di cp o confetti, il tempo di disgregazione dell’involucro è breve e costante. ■ Gelatina: si trova in commercio come gel essiccato (xerogel), in forma di lamine, scaglie o

granuli o polveri di colore giallognolo. È una miscela di proteine idrodisperdibili (PM 60000-90000), ottenute per idrolisi parziale del collageno, il principale componente proteico della pelle, dei tendini, delle ossa e dei tessuti connettivi in genere. Per idrolisi completa del collageno si ottengono 18 aa, tra cui i + abbondanti Gly e acidi glutammico e aspartico. Gli aa solforati sono presenti in piccola %(1%). La gelatina si ottiene per idrolisi acida (gelatina tipo A), o alcalina (tipo B). le caratteristiche della gelatina (potere gelificante, viscosità, punto isoelettrico) sono influenzate dal materiale di partenza e dal metodo di lavorazione.

Altri componenti degli involucri: plastificanti (glicerolo, glicole propilenico e sorbitolo); coloranti (pigmenti e lacche di Al; biossido di titanio come opacizzante e ossidi di ferro per nero, giallo e rosso); conservanti (solo raramente).

Capsule amilacee: dette anche cialdini o cachets, ottenute da pasta azzima preparata con amido di frumento o farina finissima di cereali.

MICROCAPSULE: di solito le loro dimensioni non superano i 2mm. Per quelle < 1mm si usa il nome di nanocapsule. Vantaggi: protezione agenti atmosferici; trasformazione di un liquido in

una polvere liberamente scorrevole; superamento fenomeni di incompatibilità; cessione graduale del farmaco, preparazione forme ritardo.

Metodi di microincapsulazione: ■ 1. Coacervazione: la sostanza è emulsionata o sospesa in un sol colloidale del materiale di

rivestimento (e. gelatina), poi si fa avvenire la separazione della dispersione colloidale in 2 fasi liquide, una + ricca di solvente, l’altra di particelle colloidali. In questa situazione queste vengono adsorbite intorno ai nuclei da microincapsulare.

■ 2. In letto fluido: il materiale, sospeso per mezzo di una corrente d’aria che proviene dal basso, è spruzzato con una fine dispersione del materiale di rivestimento. Col metodo WURSTER la nebulizzazione è fatta dal basso, nella stessa direzione dell’aria; col metodo a letto fluido rotante (SPRAY COATER) il materiale è posto su un disco rotante e l’aria è introdotta nello spazio fra il disco e la parete del contenitore.

■ 3. In bassina ■ Materiali utilizzati per la microincapsulazione: ■ 1. Idrosolubili: gelatina, gomma arabica, PVP, carbossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa,

metilcellulosa, alcoolpolivinilico. ■ 2. Materiali insolubili in acqua: etilcelluloisa, polimetacrilato, cere e lipidi, paraffina,

spermaceti. ■ 3. Materiali gastroresostenti: gomma lacca, acetoftalato di cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa

ftalato. ■ Nanoincapsulazione: si ottengono particelle con dimensioni comprese fra 10 e alcune centinaia

di nm, che disperse in acqua formano rapidamente soluzioni colloidali. Sono adatte alla preparazione di forme iniettabili a rilascio modificato, usate anche per antigeni, anticorpi tossine. La soluzione acquosa del p.a. è dispersa in un liquido idrofobo (es.n-esano) e in agitazione continua si aggiunge un monomero filmogeno (es acidi acrilico e derivati), un catalizzatore (per la polimerizzazione) e un mezzo favorente una struttura reticolare.

Preparazioni per uso parenterale: Deve essere assicurata la sterilità, in quanto non è ammessa la presenza di contaminanti e pirogeni. La biodisponibilità del farmaco somministrato per questa via è praticamente completa, con rapida comparsa dell’effetto. Tipi di somministrazione parenterale:

Intramuscolo: è la + seguita, usata per iniettare nella massa muscolare del grande gluteo, oppure nel deltoide (parte superiore del braccio9, o nel vasto laterale (parte laterale della coscia) soluzioni acquose o oleose, sospensioni o emulsioni (O/A, ma anche A/O qualora si desideri ritardare l’azione di un farmaco idrosolubile). Il volume solitamente non è > 5ml.

Endovenosa: si usa quando si desidera una pronta risposta terapeutica o quando il farmaco è irritante per altri tessuti. Il volume non supera di solito i 20ml ed è formato da soluzioni acquose o idroalcoliche. Se il volume è > 50ml, le preparazioni rientrano nelle cosiddette “grande volume”.

Sottocutanea o ipodermica: si introducono nel tessuto adiposo sottostante al derma sino a 2ml di liquido. Le parti del corpo prescelte sono braccia e gambe. Nei confronti del tessuto muscolare quello s.c. è + innervato e meno vascolarizzato. Risulta quindi + sensibile a variazioni osmotiche o di pH, l’assorbimento è + lento e l’azione compare + tardi. È la via prescelta per l’insulina e i vaccini.

Intrarteriosa: serve a somministrare mezzi di contrasto per visualizzare arterie (arteriografia9 o altri organi o per localizzare l’azione degli antineoplastici.

Intratecale: detta anche intrarachidea, il farmaco si inietta nello spazio fra l’aracnoide e la pia madre spinale che contiene il liquido cefalorachidiano (iniezioni subaracnoidee), oppure nello

spazio cellulare adiposo tra la dura madre e la parte ossea (epidurali). Si usano: quando la BEE non permette al farmaco di raggiungere per altra via un’adeguata concentrazione nel liquido cefalorachidiano; per la somministrazione di anestetici locali o oppioidi.

Preparazioni per uso oftalmico: La somministrazione per via orale o parenterale permette solo ad alcuni farmaci di raggiungere i tessuti oculari, infatti l’ambiente intraoculare è protetto dalla barriera emato- oftalmica.

Princiapali classi di farmaci usati in oftalmologia:

Miotici: pilocarpina, carbacolo, ecotiofato usati per glaucoma. ■ Midriatici e cicloplegici: atropina, omatropina, scopolamina, tropicamide, ciclopentolato (per

iridocicliti, iriti) ■ Midriatici: fenilefrina, epinefrina (esame fondo occhio) ■ Anestetici locali: cocaina, procaina ■ Antinfiammatori: prednisolone acetato (per infiammazioni profonde del tratto

uveale),desametasonefluorometolone, medrisone, clobetasone butirrato. ■ Antinfettivi: penicillina G, gentamicina, tobramicina, cloramfenicolo, neomicina, polimixina,

solfacetamide, ofloxacin. ■ Altri: timololo, polimeri mucomimetici, nafazolina, acetilcisteina, disodio cromoglicato.

La FU richiede per queste preparazioni che sia i colliri che i contagocce, se dispensati separatamente, soddisfino il controllo di sterilità, inoltre indica che di jorma i colliri devono essere isotonici col liquido lacrimale, le prtoprietà osmotiche però possono variare entro certi limiti e precisamente corrispondere a concentrazioni di NaCl fra 6 e 27g/l, pertanto, in casi particolari, possono essere anche ipertonici. La tonicità del liquido lacrimale è quella del sangue, corrispondente ad una sol di NaCl allo 0.9% (Dt=0.52°), quando però si installano 1-2 gocce, la secrezione lacrimale compensa l’eventuale tonicità.

POMATE OFTALMICHE: sono preparazioni semisolide, sterili, destinate all’applicazione sui tessuti congiuntivali. Possono contenere antiossidanti, stabilizzanti e conservanti. I requisiti per gli eccipienti sono: buona spalmabilità e fluidità, sufficiente capacità di cessione , assenza di azione irritante; pochi eccipienti possiedono questo requisito: si usa per es. la vaselina bianca addizionata di paraffina per renderla + fluida. L’azione irritante di quasi tutte le emulsioni O/A ne esclude l’uso,. Geli idonei si ottengono con polimeri carbossivinilici, alcuni eteri cellulosici e con la carbossimetilcellulosa sodica. È richiesta la sterilità e non devono esserci particelle estranee inquinanti; raramente il prodotto finito può essere sottoposto ad un processo di sterilizzazione, ma si sterilizzano preventivamente i singoli componenti. Nella > parte dei casi il farmaco è incorporato nell’eccipiente come polvere micronizzata. Sono richiesti anche il controllo sterilità, la ricerca delle particelle estranee, il controllo delle dimensioni delle particelle.

FF A RILASCIO MODIFICATO Un sistema ideale di rilascio dovrebbe cedere il farmaco nel sito d’azione nella quantità e per il tempo necessario alle esigenze terapeutiche. Affinché una FF ceda il farmaco in modo da raggiungere una concentrazione sufficiente e costante, la velocità di cessione del sistema deve essere = nel tempo e quindi indipendente dalla quantità di farmaco residuo (cinetica ordine 0) e la veliocità di cessione deve essere = velocità di eliminazione.

Via orale: i sistemi di rilascio + comuni utilizzano i seguenti fenomeni: diffusione, dissoluzione, erosione, osmosi, scambio ionico.

•1. A diffusione: la velocità di cessione è determinata da quella di diffusione del farmaco attraverso un polimero insolubile in acqua. Esistono 2 tipi: A RISERVA, dove un nucleo di farmaco è circondato da una membrana polimerica, fatta di solito di metil o etilcellulosa, poliidrossimetacrilati, idrossipropilcellulosa, polivinilacetato. a matrice: il farmaco è disperso in modo omogeneo in una matrice di natura polimerica. •2. Dissoluzione: la cessione del farmaco può essere controllata dalla velocità di dissoluzione del materiale che lo avvolge (sistemi incapsulati) o che viene compresso assieme al farmaco (sistemi a matrice). •3. Erodibili: è un’omogenea dispersione del farmaco in una matrice polimerica erodibile. Hanno il vantaggio, una volta accertata l’assenza di tossicità del polimero degradato, di poter essere usati come IMPIANTO. •4. Osmotici: il rilascio del farmaco è controllato dalla P osmotica. Il sistema è nel complesso, simile ad una cp. Il nucleo è formato da farmaco, osmoticamente attivo. Il rivestimento è una membrana semipermeabile rigida, con un piccolo orifizio. La P osmotica che si determina all’interno della cp provoca l’0uscita attraverso l’orifizio, della soluzione contenente il farmaco. Es. di materiali usati per la membrana: alcool polivinilico, acetato di cellulosa, cloruro di polivinile.

•5. Resine a scambio ionico: il complesso farmaco-resina è in grado di cedere il farmaco scambiandolo con ioni di carica adatta lungo il tratto GI. ■ 6. FF per via parenterale: nelle iniezioni i.m. le modifiche per ottenere un rilascio modificato

riguardano per lo + il farmaco, a queste può essere associato un cambiamento del veicolo, da acquoso a oleoso, da soluzione a sospensione. Per quanto riguarda i farmaci, u metodo molto usato ultimamente riguarda la formazione di complessi con Ciclodesìtrine, olisaccaridi ciclici non riducenti, ottenute per degradazione enzimatica dall’amido parzialmente preidrolizzato con esse è possibile realizzare la cosiddetta incapsulazione molecolare del p.a.

•7. Per uso oftalmico: la ricerca è stata indirizzata verso sistemi di dosaggio in grado si assicurare nei fluidi e nei tessuti intraoculari livelli terapeutici costanti di farmaco. Requisiti: poco disturbo per il paziente, non interferenza con la visione, applicabilità a farmaci diversi, sterilità. Gli inserti a cessione controllata possono essere ERODIBILI (matrici polimeriche monolitiche che una volta poste nel sacco lacrimale subiscono un lento processo di erosione superficiale, concomitante al rilascio del farmaco; o NON ERODIBILI (OCUSERT®), utilizzati per es. nel trattamento del glaucoma con pilocarpina. Il sistema è composto da 2 membrane polimeriche (copolimero etilene/vinile acetato, che controllano la cessione del farmaco e nel cui interno si mantiene il gradiente di concentrazione necessario per il flusso del farmaco), che racchiudono un serbatoio (costituito da un film di pilocarpina base e di acido alginico che ne facilita la manifattura) e un anello di sostegno, formato dallo stesso copolimero delle membrane impregnato di biossido di titanio. L’Ocusert® inserito nel sacco congiuntivale libera la pilocarpina con diffusione passiva, all’inizio la cinetica è del 1° ordine, ma dopo qualche ora il gradiente di concentrazione del farmaco diviene costante e la cinetica è dell’ordine 0. La quantità di P. liberata è costante per 7gg, 20mg/ora per Pilo-20 Ocusert®, o 40 per il Pilo-40. •8. Sistemi intrauterini: l’es. + noto è Progestasert®, ideato per somministrare il progesterone nell’utero, con cessione lenta e controllata, ad azione anticoncezionale. Il farmaco, disperso in olio di silicone, è posto in un serbatoio a forma di T con le pareti di

copolimero etilene-acetato di vinile. Nel dosaggio + comune il sistema cede circa 65mg/die di progesterone, a velocità quasi costante per un anno. La velocità di cessione è controllata: dallo spessore e dalla superficie totale della membrana, dal coefficiente di diffusione del farmaco nello spessore della membrana, dalla differenza di concentrazione ai due lati della membrana. ■ 9. TTS (TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS): da poco meno dio un ventennio è

possibile, attraverso zone circoscritte della pelle, la somministrazione di farmaci ad azione sistemica, ottenendo livelli ematici costanti e ad azione duratura. Perché un farmaco possa essere inserito in un sistema transdermico deve avere alcuni requisiti favorevoli, fra cui potenza e coefficiente di ripartizione O/A, in genere i farmaci con dose giornaliera e.v. > 10mg sono poco adatti ad un TTS. Per quanto riguarda il coefficiente di ripartizione O/A, il farmaco deve avere buona solubilità sia in olio che in acqua, infatti deve attraversare prima uno strato lipofilo (corneo, circa 10% di acqua) e poi strati idrofili (sottostanti: circa 70% acqua). Secondo Chien la velocità di permeazione dQ/dt attraverso i vari strati della pelle può essere: dQ/dt=P s (Cd-Cr). dove Cd e Cr sono le conc del farmaco nella fase cedente (cioè superficie dello strato corneo), e nel recettore (sistema circolatorio), Ps è il coefficiente di permeabilità della pelle nei confronti del farmaco (Ps=KsDs/hs); Ks =coeff. di partizione del farmaco all’interfaccia TTS e strato corneo, Dsè la diffusività apparente del farmaco attraverso la pelle quando la diffusione è a regime, hs è lo spessore della pelle. Se questi valori sono mantenuti costanti, P s è costante. La nitroglicerina è molto utile nel trattamento dell’angina pectoris, somministrata per os, però, non raggiunge a dosi normali livelli ematici sufficienti perché è matabolizzata in larga misura dal fegato, come effetto del 1° passaggio. La somministrazione s.l. è risultata adatta solo al trattamento degli attacchi acuti, ma non per un effetto preventivo, in quanto anche per questa via l’azione dura pochi minuti. Le FF di 3° generazione sono stati gli unguenti (Nitrocor®) che contengono di norma il 2% di nitroglicerina e la durata d’azione è 3-4 h. le FF di 4° generazione sono i TTS che hanno portato la durata d’azione a 24 h (Nitroderm TTS®). Al momento attuale i TTS sono di 3 tipi:

■ TTS a 2 strati formato da un strato supporto sul quale è spalmato l’adesivo contenente il p.a. (adhesive device), è il 1° messo a punto e il controllo sul rilascio del farmaco è piuttosto modesto.

■ TTS formato da un supporto, da una matrice polimerica contenente il farmaco del quale controlla la diffusione e da uno strato adesivo (monolithic device)

■ TTS a riserva, nel quale il farmaco, per lo + in forma liquida o gel, è racchiuso in una sacca e separato dalla pelle da una membrana che ne controlla il rilascio (reservoir device).

Su tutti e tre i tipi è presente un foglio protettivo dalla parte dell’adesivo. Il + usato è quello a matrice polimerica. Il sistema a riserva è obbligatorio quando sono presenti volumi relativamente notevoli di solvente. Strati che compongono un sistema a riserva (dall’alto verso l’epidermide):

■ 1. Membrana esterna ■ 2. Serbatoio con il farmaco ■ 3. Membrana microporosa ■ 4. Strato adesivo con pellicola protettiva

Il compartimento riserva (serbatoio) contiene nel caso della nitroglicerina una sospensione omogenea, pastosa, formata da nitroglicerina, lattosio e un mezzo liquido viscoso, per es. un silicone fluido. Il serbatoio è chiuso verso l’esterno da un foglio impermeabile (es. laminato di alluminio e politene) e verso l’interno, dalla parte rivolta verso la pelle, dalla membrana microporosa che controlla la velocità di cessione.

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