Tossicologia - PRINCIPI GENERALI, Schemi riassuntivi di Tossicologia. Università degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
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ilariaM15 gennaio 2011

Tossicologia - PRINCIPI GENERALI, Schemi riassuntivi di Tossicologia. Università degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro

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Appunti del corso di Tossicologia. PRINCIPI GENERALI di Tossicologia
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PRINCIPI GENERALI La TOSSICOLOGIA si occupa dello studio qualitativo e quantitativo degli effetti dei composti tossici/farmaci. SCOPI FONDAMENTALI DELLA TOSSICOLOGIA sono: • Descrizione dell’effetto tossico e del meccanismo d’azione (stima qualitativa della pericolosità) • Valutazione della probabilità dell’insorgenza di danni alla Salute a determinate esposizioni (stima quantitativa del rischio) FUNZIONE DEI TOSSICOLOGI: studio del meccanismo d’azione di sostanze tossiche che causano sia effetti immediati che ritardati contribuire alle conoscenze fisiologiche e farmacologiche tramite l’uso di sostanze tossiche I TOSSICOLOGI inoltre: Sono spesso coinvolti nello sviluppo di nuovi farmaci e pesticidi; Sviluppano antidoti in grado di prevenirei danni da avvelenamento da parte di sostanze tossiche; Stabiliscono quali sono i livelli massimi accettabili di sostanze tossiche nelle industrie Stabiliscono quali sono gli standard per la concentrazione di inquinanti ambientali La tossicologia è una scienza e un’arte allo stesso tempo I tossicologi devono infatti studiare gli effetti di una sostanza tossica in animali da laboratorio e dai risultati ottenuti prevedere quelli che saranno gli effetti sull’uomo

1975

VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA

STIMA DEL RISCHIO La tossicologia è antica quanto è antico l’uomo!!!! Casi di avvelenamento si incontrano con frequenza regolare nella storia dei popoli PAPIRO di EBER 1500 a.c. prime notizie sulla cicuta, aconito, oppio, piombo, rame, antimonio. Ippocrate 400 a.c. informò su tossicologia clinica Teofrasto (370-286 a.c.) De Historia Plantarum Discoride primo tentativo di classificazione dei veleni: animali vegetali e minerali Mitridate VI – mitridatismo capacità di acquisire una forma di immunizzazione verso i veleni assumendone dosi prima minime e poi via via crescenti…… L’avvelenamento si diffuse talmente tra i romani che nell’82 a.c. venne emanata la prima legge (legge Cornelia) che condannava l’avvelenamento e regolava l’uso dei veleni… Da qui la necessità dello studio del materiale autoptico

Orfila medico e scienziato spagnolo alla corte francese (1787-1853) fu il primo che usò l’analisi chimica e l’autopsia come prova legale di avvelenamento Magendie (1809) studiò per primo il meccanismo d’azione della stricnina e del veleno usato per le frecce Claude Bernard (1950) studiò il meccanismo d’azione del CO Alcuni fatti più di altri hanno stimolato lo sviluppo della tossicologia: • Metodi di analisi sempre più sofisticati • Anestetici e disinfettanti come etere, cloroformio, CO2 • Composti chimici organici, come benzene toluene e xilene • Sostanze radioattive • Vitamine – uso per la prima volta in larga scala degli animali da esperimento • Arsenico nella cura della sifilide (1920) • Proibizionismo - uso dei sostituti dell’alcool (metanolo, triortocresilfosfato) • Piombo tetraetile è stato usato per sostituire l’alcool causando drammatici effetti spastici Talvolta osservazioni casuali hanno portato alla scoperta di nuovi farmaci. La femminizzazione di animali trattati con 7-12-dimetilbenzantracene, ha portato alla scoperta del dietilstilbestrolo. Farmaco dalla forte azione estrogenasi è però poi rivelato come un potente e specifico cancerogeno La sulfanilamide, insolubile in acqua, è stata inizialmente somministrata in glicole etilenico, questo causò numerosi casi di blocco renale, a causa della trasformazione del glicole in acido ossalico che precipita nei tubuli renali Antiparassitati organofosforici inibitori delle colinesterasi sono stati responsabili di numerosi casi di avvelenamento Il 1950 è importante in quanto vede l’affermarsi del “Food and Drug administration” negli USA sotto la guida di un famoso tossicologo A. Lehman che coniò il detto: “Anche tu puoi essere tossicologo” estensione del detto di Paracelso: “Tutte le sostanze sono veleni, è la dose che differenzia un rimedio da un veleno” Il 1960 fu un altro anno tragico per la Tossicologia in seguito alla nascita di diverse migliaia di bambini malformati nati da madri che in gravidanza avevano assunto la “talidomide” un interessante analgesico ancora oggetto di studio per le sue qualità antiinfiammatorie, ma che ha una notevole azione teratogena. Questo ha dato impulso alla “teratogenesi” e spinto la formulazione di leggi più severe e un rigido controllo dei farmaci che possono essere somministrati in gravidanza

TOSSICOLOGIA Scienza che studia i meccanismi e la natura degli effetti tossici indotti da sostanze chimiche sugli organismi viventi e sui sistemi biologici in genere. Si occupa dello studio qualitativo e quantitativo degli effetti dei composti tossici.

AREE DELLA TOSSICOLOGIA DESCRITTIVA valutazione tossicologica sperimentale di sostanze esecuzione di test di tossicità su animali da esperimento l’estrapolazione dei risultati permette di ipotizzare il rischio per l’uomo e l’ambiente MOLECOLARE studio del meccanismo d’azione delle sostanze tossiche sviluppo di sostanze alternative con minore tossicità sviluppo di terapie razionali conoscenza dei meccanismi d’azione contribuisce ad aumentare le conoscenze di base della fisiologia e farmacologia NORMATIVA valuta se un farmaco o un composto chimico presenta un rischio sufficietmente basso per esser immesso nel mercato

Tossicologia meccanistica Tossicologia regolatoria

Tossicologia descrittiva

rischio

Rischio: la probabilita’ che un danno accada in una situazione d’uso

STANDARD TOSSICOLOGICI

Livelli e concentrazioni ammissibili di determinati tossici: • nell’ambiente • nei cibi • nell’acqua da bere • nei preparati in generale • nell’aria di ambienti industriali FDA Food and Drug administration

ALTRE AREE DELLA TOSSICOLOGIA • FORENSE aspetti medico legali degli effetti nocivi delle sostanze chimiche sull’uomo e sugli animali stabilisce le cause della morte di un soggetto e ne chiarisce le circostanze • CLINICA riguarda lo studio di terapie d’urgenza in clinica a seguito di intossicazione onde effettuare un trattamento immediato reazioni avverse ai farmaci farmacodipendenze • INDUSTRIALE • AMBIENTALE si occupa dell’impatto di sostanze tossiche sia sull’uomo che su pesci, animali, ecc. nell’ambiente in genere ecotossicologia studia l’effetto di un tossico in un sistema chiuso: ecosistema

Livello

Esposizione Tossicologia

tipo dose durata classe

I

Volontaria Elevata Breve Clinica

Involontaria accidentale

Elevata Breve Clinica

II Occupazionale assorbimento cutaneo, assorbimento inalatorio

Media Media Industriale Medicina del lavoro

III Cronica bassa Lunga Sperimentale Epidemiologica

L’uomo può essere sottoposto a differenti classi di agenti chimici agenti chimici industriali (sostanze di sintesi, intermedi, prodotti di degradazione) Fitofarmaci (insetticidi, erbicidi, fungicidi ecc.) Addittivi alimentari (antiossidanti, conservanti, aromatizzanti, edulcoranti)

Farmaci (ad uso umano e veterinario, presidi medico chirurgici) Cosmetici e prodotti per la casa Xenobiotici ambientali (metalli, idrocarburi policiclici aromatici-IPA, ecc) Eccipienti

CATEGORIE DI TOSSICI

TOSSINE: sostanze tossiche prodotte naturalmente TOSSICI: sostanze tossiche direttamente o indirettamente di origine antropogenica Il confine tra le due categorie non sempre è netto in quanto una tossina o un tossico possono essere anche la stessa entità: 2,3-7,8 tetraclorodibenzo-diossina - Processo sintetico - Combustione del legno

Per caratterizzare la pericolosità di un composto è necessario conoscere la natura dell’effetto tossico e i meccanismi d’azione.

La reversibilità o meno degli effetti causati dall’esposizione a un agente pericoloso è decisiva per la valutazione del rischio. In caso di effetti reversibili non si verificano situazioni di rischio per esposizioni al di sotto della dose soglia, mentre per composti ad azione irreversibile ogni esposizione, indipendentemente dalla sua entità, comporta un rischio.

Classificazione degli effetti tossici

• Organo bersaglio: fegato, rene, sistema ematopoietico, sistema immunitario ecc. • Uso: fitofarmaci, solvente, additivo alimentare • Fonte: tossine naturali, sostanze di sintesi • Effetto: mutazione, cancro, danno epatico, renale ecc. • Stato fisico: gas polveri, liquidi ecc • Etichettatura: esplosivi, infiammabili • Struttura chimica: amine aromatiche, benzene ecc • Potenziale tossicità:estremamente tossico, molto tossico, poco tossico E’ chiaro che una singola classificazione non sarà mai sufficiente a caratterizzare una sostanza, per cui è necessaria una combinazione di classificazioni, che spesso caratterizza l’etichetta di una sostanza

DEFINIZIONE DI DIVERSI TOSSICI

Asfissianti: prevengono l’arrivo dell’ossigeno ai vari tessuti - monossido di carbonio • Allergeni/sensibilizzanti: causano reazioni allergiche che possono anche essere fatali (anafilassi) - isocianati, organofosfati, metalli pesanti • Carcinogeni: causano tumori - benzene • Teratogeni: tossine che possono danneggiare il feto - diossine • Mutageni: tossine che possono interferire o danneggiare il materiale genetico Fattori che condizionano gli effetti tossici  Fattori dell’ospite Differenze intra e interspecie glicol etilenico (acido ossalico): gatto>ratto>coniglio anilina (o-aminofenolo): gatto>cane>ratto>criceto acetilatori lenti e rapidi Sesso: barbiturici piu’ potenti nelle femmine che nel maschio di ratto Eta’: neonati (piombo e DDT) ed anziani  Fattori ambientali Temperatura ( colchicina e digitale tossiche ratto>rana)

Caratteristiche dell’esposizione

Durata dell’esposizione I tossicologi suddividono generalmente l’esposizione a sostanze chimiche negli animali da esperimento in 4 categorie ACUTA somministrazione singola esposizione per meno di 24 h inalatoria circa 4 h

Caratteristiche dell’esposizione

• Una sostanza per causare degli effetti tossici deve raggiungere un determinato sito d’azione, in concentrazione sufficiente e deve essere presente a tale concentrazione per un determinato periodo di tempo, sufficientemente lungo

Esposizione Dose al bersaglio Interazione con il bersaglio

Interazione con il bersaglio Effetto tossico

Tossicocinetica

Tossicodinamica

Fattori che possono in vario modo influenzare la tossicità:

Via di somministrazione Durata esposizione Frequenza esposizione

Principali vie di penetrazione delle sostanze tossiche nell’organismo:

Gastro intestinale Polmoni (inalazione) Pelle (topicamente)

SUBACUTA SUBCRONICA somministrazioni ripetute CRONICA La via di somministrazione è solitamente quella orale e la sostanza da esaminare viene somministrata con il cibo Durata dell’esposizione Acuta < 24hr solitamente 1 esposizione Subacuta 1 mese dosi ripetute Subcronica 1-3 mesi dosi ripetute Cronica > 3 mesi dosi ripetute Nel tempo la concentrazione della sostanza tossica può: - aumentare - essere ridistribuita - sopraffare i meccanismi di riparazione/rimozione Il tipo di tossicità per molte sostanze dipende dal tipo di esposizione BENZENE: esposizione acuta depressione SNC esposizione cronica leucemia Una sostanza può essere letale anche dopo una singola somministrazione, se ha una vita molto lunga; può invece non esserlo affatto, se la velocità di eliminazione è maggiore della frequenza di somministrazione Manifestazione di un effetto tossico

1. Accumulo di sostanza (assorbimento eccede la biotrasformazione e l’eliminazione)

1. Produzione di effetti tossici irreversibili

1. Frequenza di somministrazione elevata (il sistema non riesce a recuperare) EMIVITA tempo necessario per rimuovere il 50% della sostanza dal circolo sistemico

I fattori che influenzano la risposta ai tossici Proprietà chimico-fisiche Dose esterna Via di esposizione Tempo di esposizione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Bersaglio Dose interna Bioaccumulo Escrezione Suscettibilità individuale

Spettro effetti indesiderati • Reazioni allergiche dovuta a precedente esposizione sensibilizzazione è funzione della dose (pollini)

reazione immunologica • Idiosincrasia alterata risposta su base genetica succinilcolina-pseudocolinesterasi at. nitriti-NADH-metaemoglobina-reduttasi • Tossicità immediata e ritardata effetti cancerogeni • Reversibilità e irreversibilità capacità rigenerative tessuto • Tossicità locale o sistemica effetto di I contatto bersaglio effetto su organo bersaglio Interazioni tra sostanze tossiche Possiamo avere alterazioni dovute all’interazione tra tossici - Assorbimento - Legame con specifiche proteine - Biotrasformazione - Escrezione La risposta dell’organismo a combinazioni di diverse sostanze può essere aumentata o diminuita a causa degli effetti tossici indotti nel sito d’azione Gli effetti prodotti da due sostanze presenti contempora- neamente nello stesso organismo possono essere uguali, maggiori o minori della somma delle loro risposte individuali Interazioni tra sostanze tossiche Additivo somma singoli effetti 1 + 1 = 2 Sinergico > somma singoli effetti 1 + 1 = 10 Potenziamento > somma singoli effetti 0 + 1 = 10 Antagonismo < somma singoli effetti 1 + (-1) = 0 4 + 6 = 8 4 + 0 = 1 Effetto additivo: 1 + 1 = 2 somministrazione contemporanea di 2 organofosforici (inibitori delle colinesterasi) Effetto sinergico: 1 + 1 = 10 CCl4 (epatotossico) + etanolo se ingeriti insieme abbiamo un grave danno epatico molto superiore rispetto a quello causato dai 2 singoli agenti Effetto di potenziamento: 0 + 1 = 10 l’isopropanolo (che da solo non ha alcun effetto tossico su tessuti o sistemi) potenzia l’effetto del CCl4 (epatotossico)

2 sostanze interferiscono una con l’altra

Tolleranza: stato di diminuita risposta del sistema dovuto a precedente esposizione - diminuita quantità di sostanza al sito d’azione (< assorbimento > eliminazione) - ridotta reattività del tessuto Eventuali alterazioni a livello cellulare sono poco note FARMACO Sostanza capace di determinare variazioni funzionali in un organismo vivente OMS: qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modificare od esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve Anche le sostanza impiegate a fini diagnostici fanno parte dei principi terapeutici Un principio terapeutico viene somministrato al paziente, internamente o esternamente, e la forma in cui viene somministrato viene definita come forma di somministrazione o confezione farmaceutica Cosa e’ un veleno? “Tutte le sostanze sono dei veleni; non ne esiste una che non sia un veleno. La giusta dose differenzia un veleno da un rimedio”In altre parole: la tossicita’ e’ funzione della concentrazione

T = f [C]

antagonismo

funzionale chimico farmacocinetico recettoriale

effetti contrari su stessa funzione

Reazione-prodotto meno tossico

Una modifica la farmacocinetica

dell’altra

L’effetto è minore della loro somma o una annulla l’altra

Il manifestarsi di un effetto tossico e la sua intensità dipendono dalla dose DOSE Per dose si intende quella quantità di sostanza a cui si è esposti per un tempo determinato. La dose è espressa come mg x kg di peso corporeo x giorno Differenza tra la quantità a cui si è esposti e quella effettivamente assorbita La quantita’ di sostanza chimica che entra nell’organismo Si considera di solito come mg di sostanza chimica/Kg di peso corporeo= mg/Kg La dose e’ dipendente da:

• la concentrazione ambientale • le proprieta’ del tossico • la frequenza di esposizione • la lunghezza di esposizione • la via di esposizione

Concentrazioni (altra maniera di esprimerle in tossicologia) pph. Parte per centinaia - e’ la percentuale. Se hai 100 oggetti di cui il 5% e’ verde (e il resto e’

rosa), allora 5 dei cento oggetti sono verdi . • ppt. Parte per migliaia, grammo per Kg. Se hai 1000 oggetti di cui 5ppt sono verdi, allora 5 dei

mille oggetti sono verdi e il resto e’ rosa. • ppm. Parte per milione, mg per Kg. Se hai un milione di oggetti di cui 5ppm sono verdi, allora

5 di questo milione di oggetti sono verdi e il resto rosa. • ppb. Parte per miliardo, mg per Kg. Se hai un bilione di oggetti e 5ppb sono verdi, allora 5 del

bilione di oggetti sono verdi e il resto rosa. Cosa e’ una risposta? Relazione dose risposta: relazione tra le caratteristiche dell’esposizione e lo spettro degli effetti tossici • Cambiamento dallo stato normale a livello molecolare, cellulare, di organo, organismo • Locale o sistemica • Reversibile o Irreversibile • Immediata o Ritardata • Graduale o quantale

Sostanza Recettori

(canali, proteine G, enzimi, DNA, etc)

Agonista

Risposta

Tutti i fenomeni biologici sono legati alla presenza di bersagli che posseggono o meno una affinita’ chimica per le sostanze

Qualsiasi molecola, endogena o esogena, che legandosi ad un recettore induce una risposta biologica

(D) (R)

(DR)

D + R DR k1

k2

farmaco

Farmaco attivo

Assorbimento, Distribuzione, metabolismo

Metabolismo, Escrezione,etc

R

risposta

cinetica

dinamica

SITI BERSAGLIO MOLECOLARI • Proteine:, insetticidi, monossido di carbonio • Coenzimi: CCl4 e NADPH • Lipidi: solventi organici, ioni mercurio • Acidi nucleici: agenti alchilanti Siti di attacco cellulare • Membrana cellulare (permeabilita’, fluidita’ e mobilita’) • Perossidazione lipidica (produzione di aldeide malonica e alcani) • Danneggiamento dei sistemi redox (stress ossidativo) • Inibizione della formazione di ATP: arresto del metabolismo • Inibizione della sintesi delle macromolecole • Omeostasi del calcio: CCl4, bromobenzene, acetaminofene, cadmio Curva dose-risposta ipotetica

Il legame tra sostanza e recettore aumenta all’aumentare della dose. L’effetto di una sostanza è proporzionale al numero dei recettori occupati e aumenta all’aumentare della dose L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati.

La curva dose-risposta

0

50

100

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

Risposta

[agonista]

~ iperbolica

Serve per quantificare un’azione tossica

Esiste una relazione tra la reazione tossica (la risposta) e la quantita’ di veleno ricevuta (la dose): - esiste sempre una dose al di sotto della quale non c’e’ risposta (o non e’ misurabile)= NOEL - una volta raggiunto il massimo effetto, ad un ulteriore aumento della dose non corrisponde un aumento della risposta Questa relazione e’ valida per tutte le risposte, ma non per le allergie.

1 10 100 1000 10000 dose

ef fe

tt o

effetto massimo

so gl

ia no effetto

RELAZIONE DOSE-RISPOSTA La dose-risposta correla le caratteristiche dell’esposizione ad una sostanza tossica e lo spettro degli effetti tossici ad essa correlati Per un senso appropriato della relazione dose-risposta si deve considerare che: • La risposta deve essere dovuta al farmaco/tossico somministrato (studio retrospettivo) • Il metodo di rilevazione di un fenomeno che si pensa sia causato da una sostanza tossica deve essere inequivocabilmente certo • Un tossico può avere distinti meccanismi di tossicità e distinte curve dose risposta (carcinogeno genotossico sul fegato e azioni SNC) • Qualunque sia il metodo di valutazione di un effetto, la dose risposta per un determinato tossico è una caratteristica peculiare di esso La dose risposta è alla base della tossicologia e può essere: graduale: risposta di un individuo a dosi crescenti di una sostanza tossica quintale: esprime differenze nella risposta di una popolazione di individui (% di soggetti che mostra un determinato effetto) Il concetto di dose risposta si basa sulla dipendenza della tossicità di una sostanza e quindi dalla dose. Ma il concetto va rielaborato in quanto non è la dose in senso stretto che provoca un effetto.

La tossicità di una sostanza è infatti dipendente dalla concentrazione della sostanza a livello del sito d’azione nell’organo bersaglio. Possiamo quindi dire che: • L’assorbimento è talmente basso che la sostanza non raggiunge mai concentrazioni tossiche a

livello del sito d’azione • La sostanza si concentra preferibilmente in un organo dove non causa effetti tossici. In tal modo

la quantità di sostanza disponibile nel sito d’azione è più bassa di quella prevista sulla base della quantità somministrata

• La biotrasformazione della sostanza può dar luogo alla formazione di metaboliti più o meno tossici, influenzando così la concentrazione nel sito d’azione

• La maggiore eliminazione determinerà la diminuzione della concentrazione a livello del sito d’azione e quindi una riduzione della tossicità

• Una sostanza ce si distribuisce preferibilmente negli adipociti avrà una lenta velocità di eliminazione, i livelli plasmatici che questa sostanza avrà, precluderanno una rapida clearence renale o una rapida eliminazione per altre vie

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