Pobierz 14.1 Skutki działania promieniowania jonizującego i więcej Schematy w PDF z Fizyka tylko na Docsity! 1 ROZDZIAŁ XIV. DZIAŁANIE PROMIENIOWANIA JONIZUJĄCEGO NA ORGANIZMY. RYZYKO ZWIĄZANE Z PROMIENIOWANIEM1 14.1 Skutki działania promieniowania jonizującego Skutek biologiczny promieniowania jonizującego zaleŜy w sposób naturalny od wielkości dawki i rodzaju promieniowania. Ponadto jednak zaleŜy on od: • warunków napromienienia, a więc - mocy dawki, - sposobu frakcjonowania, - masy napromienianych tkanek, - rodzaju napromienianych narządów (w szczególności krytycznych), a takŜe - natlenowania tkanek • cech biologicznych ustroju. Wpływ wymienionych czynników opisujemy kolejno niŜej, bez odwoływania się jeszcze do działania promieniowania jonizującego na komórkę, które omówimy w następnym paragrafie. Moc dawki: Tempo absorbowania energii promieniowania jonizującego ma istotny wpływ na skutki biologiczne z tego względu, Ŝe organizm reperuje uszkodzenia komórki w skończonym czasie. Przy duŜych mocach dawek tempo tworzenia uszkodzeń jest odpowiednio duŜe, a więc moŜliwość efektywnej reperacji uszkodzeń zmniejsza się. Frakcjonowanie dawki: Organizm łatwiej toleruje dawkę rozłoŜoną na kilka frakcji, podawanych w odpowiednich odstępach czasu. Jest to naturalną konsekwencją niezbędnego czasu potrzebnego na naprawę uszkodzeń radiacyjnych. Istotność masy tkanek: Napromienianie duŜej masy tkanek przynosi wyraźniejsze ogólnoustrojowe efekty niŜ skupienie całej energii promieniowania na izolowanej części ciała; • MoŜliwym efektem pozytywnym jest zwiększenie odporności organizmu; • MoŜliwym efektem negatywnym jest tworzenie się w organizmie substancji szkodliwych (np. histaminy) w ilości proporcjonalnej do masy tkanek. Narządy krytyczne: Osłonięcie lub napromienienie narządów krytycznych (a więc w danej procedurze najbardziej naraŜonych na negatywne skutki napromienienia) ma zasadnicze znaczenie dla zwiększenia lub zmniejszenia szansy przeŜycia napromieniowanego osobnika. Natlenowanie tkanek: Bogate unaczynienie, to lepsze zaopatrzenie w tlen i zwiększenie promienioczułości. W centrum guza nowotworowego zawartość tlenu jest na ogół niŜsza, co pociąga za sobą 1 W rozdziale tym wykorzystano częściowo prace L.Dobrzyński, W.Trojanowski, Raport Nr 15, Dział Szkolenia i Doradztwa IPJ, Świerk (2002) oraz L.Dobrzyński, Postępy Techniki Jądrowej, 3 (2001)14; podziękowania naleŜą się płk. prof. dr hab.n.med. Markowi Janiakowi za konsultację oraz Ŝyczliwe i szczegółowe skomentowanie tekstu rozdziału. 2 obniŜoną radioczułość (tzw. efekt tlenowy). Oznacza to, Ŝe przy napromienieniu dawka, która moŜe zabić zdrową komórkę, moŜe być zbyt niska dla zabicia komórki rakowej w centrum guza. Stąd teŜ w terapii nowotworów trzeba stosować specjalne metody zwiększania radioczułości komórek nowotworowych. Frakcjonowanie dawki jest jedną z nich, gdyŜ w kaŜdej kolejnej frakcji niszczone są komórki zewnętrzne, bogatsze w tlen. Stwarza to dla komórek uboŜszych w tlen moŜliwość zaabsorbowania większej porcji tlenu. Problem tlenowy jest mniejszy jeśli korzysta się z promieniowania o wysokim LET2. WraŜliwość na promieniowanie (radioczułość) jest zarówno osobnicza, jak gatunkowa. Obie są bardzo zróŜnicowane. Przedstawiciele niŜszych grup taksonomicznych są z reguły bardziej odporni. Typowe wielkości dawek, po których 50% populacji wymiera w ciągu 30 dni (oznacza się je3 LD50/30 lub 50 30LD ) dla róŜnych organizmów pokazuje rys. 14.1 i niezaleŜnie Tab. 14.1. Tab. 14.1 Typowe wartości dawek śmiertelnych dla róŜnych organizmów 14.2 Działanie promieniowania na komórkę Omawianie skutków działania promieniowania jonizującego na organizm warto zacząć od pobieŜnego przeglądu efektów wywoływanych przez promieniowanie wewnątrz komórki. MoŜemy tu obserwować: • Brak reakcji, • Przejściowe zmiany czynnościowe lub morfologiczne, • Zmiany trwałe oraz • Śmierć nekrotyczną komórki w wyniku uszkodzeń błony komórkowej lub apoptozy, a więc samobójczej śmierci komórki. Podstawowym mechanizmem tworzących się w komórce uszkodzeń jest powstanie pod wpływem promieniowania jonizującego wolnych rodników, a więc chemicznie agresywnych cząsteczek, które mogą uszkadzać DNA i inne makromolekuły (np. lipidy) waŜne dla Ŝycia komórki, patrz rys. 14.2. 2 Od ang. Linear Energy Transfer – liniowy przekaz energii: porcja energii przekazywana przez cząstkę naładowaną w bezpośredniej bliskości swego toru na jednostkę długości (-dElok/dx). Dla ilustracji: LET=0,2-2,0 keV/µm dla promieniowania γ, 2,0 dla promieniowania X (250 kVp), 4,7 dla protonów o energii 10 MeV, 12 dla neutronów o neutronów o energii 14 MeV, 166 dla cząstek α o energii 2,5 MeV i aŜ 1000 dla jonów Fe o energii 2 GeV. 3 LD – od ang. Lethal Dose – dawka śmiertelna Ssaki 2 – 14 Ryby 7 – 60 Skorupiaki 12 – 210 Rośliny wyŜsze 6 – 760 Mięczaki 6 – 760 Owady 18 – 2810 Pierwotniaki 95 – 5400 Glony, mchy, porosty 40 – 9800 Bakterie 60 – 9500 Wirusy 170 – 10000 5 Badania wpływu promieniowania na komórki ludzkie moŜna wykonać w laboratorium na odpowiednich kulturach tkankowych. Mając te kultury moŜna określić relację pomiędzy końcowym efektem biologicznym (np. śmiercią komórek) a dawką. ZaleŜności te prezentujemy w postaci krzywych dawka-efekt, przy czym interesuje nas szczególnie krzywa przeŜywalności, tj. liczba komórek, które przeŜywają konkretną dawkę. Rys. 14.3 MoŜliwe uszkodzenia DNA pod wpływem promieniowania [S – cukier (deoksyryboza), P – reszta fosforanowa, T – tymina, A – adenina, C – cytozyna, G – guanina] W opisanym typie badań naleŜy mieć świadomość, Ŝe róŜne komórki w tym samym czasie mogą znajdować się w róŜnych fazach cyklu komórkowego, a radioczułość jest róŜna w róŜnych fazach cyklu. Jak mówimy, komórki rozwijają się asynchronicznie. Naświetlając kulturę takich komórek dawką 5 Gy obserwuje się zahamowanie mitozy, tj. podziałów komórki, które zachodzą w czterech fazach: profazie, metafazie, anafazie i telofazie4. 4 Przed podziałem komórki musi podwoić się ilość DNA, podstawowego składnika chromosomów, w komórce. Dzieje się to w tzw. fazie S. Mitoza (albo faza M), trwająca w komórkach ssaków 1 do 2 godzin, polega na podziale komórki i rozpoczęcie przez nie kolejnego cyklu, na który składają się cztery wymienione wyŜej fazy: profaza, metafaza, anafaza i telofaza. Pomiędzy fazami M i S obserwujemy dwie fazy G1 (faza poprzedzająca syntezę DNA) i G2, które łącznie z fazą S tworzą interfazę. W trakcie interfazy następuje replikacja DNA. Tak więc sekwencja cyklu komórkowego jest następująca: M→G1→S→G2→M Uszkodzenie pary bazowej Klaster uszkodzeń (dwa uszkodzenia lub więcej) Zerwanie obu nici helisy Zerwanie pojedynczej nici 6 Komórki między dwoma kolejnymi podziałami znajdują się w tzw. interfazie. Tak więc blokada mitozy oznacza, Ŝe liczba komórek dzielących się (proliferujących) będzie się zmniejszać, zmniejszy się zatem tempo wzrostu komórek. Te z komórek, które przeŜyją duŜe dawki wykazują często nieprawidłowości (aberracje) chromosomalne. Przebieg cyklu komórkowego i zaleŜność przeŜywalności komórek znajdujących się w róŜnych fazach cyklu komórkowego od dawki pokazuje rys. 14.4. Rys. 14.4 Cykl komórkowy i krzywa przeŜywalności komórek ludzkich HeLa w róŜnych jego fazach Dawka [Gy] P rz eŜ yw al no ść G0 – faza „spoczynku” komórek zróŜnicowanych G1 – faza poprzedzająca syntezę DNA S – synteza DNA G2 – faza poprzedzająca mitozę M – mitoza 7 Uszkodzenia komórek nie są bynajmniej jedynie domeną promieniowania jonizującego. W ciele „umownego człowieka” w kaŜdej komórce tworzy się dziennie 106 spontanicznych uszkodzeń DNA (do tej sprawy jeszcze wrócimy), z których 10% stanowią uszkodzenia dwuniciowe. Uszkodzenia te powodowane są głównie przez agresywne wolne rodniki powstające w trakcie metabolizmu. Organizm musi umieć się bronić przed tak wielką falą uszkodzeń! Ten system obrony polega na indukcji ekspresji genów i sygnałów wewnątrzkomórkowych, które uruchamiają produkcję enzymów naprawiających uszkodzenia oraz inne procesy umoŜliwiające funkcjonowanie napromienionej komórki. Przy okazji warto zauwaŜyć, Ŝe obecny system ochrony radiologicznej dopuszcza dla ludności nie naraŜonej zawodowo roczną dawkę 1 mSv ponad tło naturalne. Dawka ta odpowiada 0,005 uszkodzeniom DNA/komórkę/dzień, a zatem liczbie uszkodzeń o wiele rzędów wielkości niŜszej niŜ ta, którą dostajemy w wyniku naturalnych przemian w organizmie. 14.3 Działanie promieniowania na zapłodnione jajo, zarodek i płód Około 6% dzieci przychodzi na świat z wadami wrodzonymi. Istnieje ogromna róŜnorodność czynników powodujących te wady. Są to czynniki: - fizyczne (promieniowanie jonizujące, temperatura, niedotlenienie itp.), - niedobory czynników odŜywczych w przebiegu ciąŜy, - inhibitory wzrostu i swoiste związki metaboliczne, - infekcyjne oraz - hormonalne Ponadto, • istnieją krytyczne okresy wraŜliwości tkanek i narządów, składające się na ogólną wraŜliwość zarodka, a takŜe • istnieje specyficzne działanie czynników teratogennych (powodujących defekty), które jednakŜe nie muszą być szkodliwe dla matki. Skutki napromieniowania zarodka lub płodu zaleŜą od wielkości dawki i okresu ciąŜy: w okresie wczesnej ciąŜy napromieniowanie duŜą dawką prowadzi najczęściej do śmierci zarodka, a w okresie organogenezy (do końca 6 tygodnia) do moŜliwego wystąpienia wad wrodzonych lub śmierci okołoporodowej. Napromieniowanie gonad rodziców (3,5-6 Sv dla jąder lub 2,5-6 Sv dla jajników) moŜe prowadzić do: • trwałej bezpłodności; • zwiększenia częstotliwości wad wrodzonych u potomstwa. • dla dawek mniejszych, ale większych od 150 mSv moŜe wystąpić przemijająca bezpłodność. Wbrew potocznym poglądom, napromienienie wcale nie prowadzi do zmian genetycznych u potomstwa. W szczególności, u potomstwa osób, które przeŜyły bombardowania w Hiroszimie i Nagasaki nie stwierdzono dotąd zaburzeń genetycznych (!). Na odwrót, wśród potomstwa osób, które otrzymały dawki poniŜej 0,5 Sv zaobserwowano zmniejszoną śmiertelność niemowląt, mniej aberracji chromosomalnych i zmian liczby chromosomów, a takŜe mniej mutacji białek krwi. U części potomstwa osób, które otrzymały większe dawki spotykano co najwyŜej opóźnienia rozwojowe. 10 • Czas Ŝycia myszy napromienionych małymi dawkami wyraźnie wzrósł (rys. 14.7 i 14.8); Rys. 14.7 PrzeŜywalność7 myszy MRL-lpr/lpr napromienianych (137-Cs) przez 5 tygodni z mocą dawki 0,35 lub 1,2 mGy/godz w porównaniu z grupą kontrolną (z prezentacji Kazuo Sakai, Low Dose Radiation Research Centre, Central Research Institute of Electric Power Industry) Rys. 14.8 Wygląd myszy po 90 dniach: napromienionych (moc dawki 0,70 mGy/godz) i nie poddanych napromienieniu. U tych ostatnich efekt starzenia (choćby widok sierści) jest wyraźny. 7 Ina and Sakai, Radiat. Res. 161 (2004) 168 Okres napromieniania małymi dawkami P rz eŜ yw al n oś ć [% ] Wiek [dni] 0 mGy/hr (n=12) Napromienione Nie-napromienione 11 • Liczba raków skóry u myszy w funkcji czasu od podania rakotwórczego metylocholantrenu, jest znacznie mniejsza u myszy, które wcześniej zostały poddane wstępnemu napromienieniu (rys. 14.9); Rys. 14.9 Zapadalność na indukowanego metylocholantrenem (MC) raka skóry u myszy nienapromienianych i eksponowanych na promieniowanie gamma o małej mocy dawek od czasu wstrzyknięcia MC. • Generalnie rozwój nowotworów u myszy poddanych działaniu małych dawek promieniowania rentgenowskiego wskazuje na zmniejszającą się liczbę raków w stosunku do grupy kontrolnej, patrz Tabela 14.2; Tab. 14.2 Rozwój nowotworów u myszy poddanych działaniu małych dawek promieniowania rentgenowskiego8 Dawka [mGy] Rak płuc Lewis’a Czerniak B16 Kontrola 84,5 ± 13,9 125,8 ± 32,1 50 16,3 ± 4,5 44,2 ± 12,9 75 27,3 ± 8,8 25,0 ± 7,5 100 20,4 ± 4,4 47,0 ± 11,3 150 26,9 ± 4,5 54,4 ± 21,6 • U mieszkańców Nagasaki napromienionych dawką poniŜej 0,1 Sv (pamiętajmy jednak o duŜej mocy dawki!) stwierdzono zmniejszenie zapadalności na białaczki, raka płuc i raka jelita grubego (rys. 14.10); • Napromieniowanie całego ciała lub połowy ciała małymi dawkami przyniosło pozytywne skutki w eksperymentalnym leczeniu nowotworów. Spośród pacjentów chorych na białaczkę po 9 latach od kuracji z zastosowaniem chemioterapii przeŜyło 8 Ju et al., 1995 Czas [dni] Z ap ad al n oś ć n a ra k a [% ] 0 mGy/hr 12 50%, podczas gdy przeŜywalność leczonych małymi dawkami wyniosła 84% (rys. 14.26); Rys. 14.10 Ryzyko względne zapadalności na białaczkę wśród ofiar wybuchu jądrowego nad Hiroszimą i Nagasaki w 1945 r. (UNSCEAR, 2000) • W obszarach o podwyŜszonym (dziesięciokrotnie lub więcej) poziomie promieniowania naturalnego (patrz rozdz. XIII) nie obserwuje się zwiększenia zapadalności na choroby nowotworowe i inne; • W duŜych populacjach naświetlanych małymi dawkami zmniejsza się śmiertelność (nie tylko z powodu nowotworów), patrz tabela 14.3 zgonów spowodowanych nowotworami wśród pracowników przemysłu nuklearnego (Luckey, 1999); Tab. 14.3 Śmiertelność na 1000 pracowników przemysłu nuklearnego w porównaniu z grupą kontrolną. Grupa Dawka Ŝyciowa [cGy] Śmiertelność/1 000 Eksp/Kontr % Pracownicy lab. w Los Alamos 2 17,7/20,1 88 Pracownicy stoczni ≥1 19,4/29,8 65 Obserwatorzy wybuchów jądrowych w USA 1,3 22,0/26,5 83 Obserwatorzy wybuchów jądrowych w Kanadzie 1,3 33,4/38,1 88 Pracownicy fabryk w Oak Ridge 3,2 20,8/34,8 60 Pracownicy fabryk broni jądrowej w W.Brytanii 3,4 2,3/9,9 23 Pracownicy przem.nukl. w Kanadzie 2 20,3/23,7 86 DAWKA [Sv] R Y Z Y K O W Z G L Ę D N E W Z G L Ę D N E Śmiertelność Zapadalność 15 przypadki śmiertelnych nowotworów, z których 70 (głównie białaczek) miało powstać w wyniku napromienienia, stwierdzono w sumie zaledwie 7 przypadków, a więc 3% (!) oczekiwanych zgonów. RównieŜ w wypadku defektów płodowych, których spontaniczna częstotliwość na Tajwanie wynosi 23 na 1000 dzieci, zanotowano jedynie 1,5 przypadków na 1000 dzieci poniŜej 19. roku Ŝycia, urodzonych przez osoby „napromienione”. Ze spodziewanych 67 przypadków, z których 21 miało być wywołanych napromienieniem, stwierdzono w sumie tylko 3 przypadki. W grupie badanych osób nie zanotowano takŜe aberracji chromosomalnych, choć obserwowano drobne zmiany na poziomie komórkowym. Zmiany te jednak ewidentnie nie prowadzą do efektów szkodliwych dla zdrowia. W tej sytuacji zasadnym staje się pytanie postawione w tytule cytowanej pracy Chena i in., czy przypadkiem małe dawki promieniowania nie działają profilaktycznie. Do sprawy tej wrócimy w podrozdziale 14.10. Rys. 14.13 Śmiertelność z powodu nowotworów (na 100 000 osobo-lat) wśród rezydentów osiedla domów z promieniotwórczą stalą w porównaniu z grupą kontrolną w latach 1983 – 2001. Trend wzrostowy w grupie kontrolnej Tajwańczyków autorzy tłumaczą powiększającą się długością Ŝycia 14.5 Napromienianie duŜymi dawkami Jeśli promieniowanie wywołuje na poziomie komórkowym istotne zakłócenia w funkcjonowaniu komórki, włącznie z jej śmiercią, a efekty zmian w komórkach prowadzą do powaŜnych zmian w funkcjonowaniu narządów, wpływ promieniowania nazywa się deterministycznym. Wpływ ten obserwuje się dopiero po przekroczeniu pewnej dawki (progu) promieniowania i wzrasta on ze wzrostem dawki wyŜszej od progowej. Przekroczenie progu 0 20 40 60 80 100 120 140 160 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001 Morta lity of public Morta lity of irra dia te d re s ide nts G upa k ntrolna Mieszkańcy Ś m ie rt el n oś ć n a ra k a/ 1 00 0 00 o so b o- la t ROK 16 dawki powoduje bowiem śmierć tylu komórek danego narządu lub tkanek, Ŝe ich dalsze normalne funkcjonowanie przestaje być moŜliwe. PoniewaŜ efekty, o których mowa pojawiają się zazwyczaj wkrótce po napromieniowaniu, uŜycie nazwy skutki wczesne jest jak najbardziej uzasadnione. Typowymi są tu zmiany w liczbie limfocytów krwi, oparzenia skóry oraz ostra choroba popromienna. Na przestrzeni ostatnich 20 lat skutki zdrowotne promieniowania jonizującego dzielono w ochronie radiologicznej na deterministyczne i stochastyczne. Takie rozróŜnienie, będące konsekwencją przyjęcia załoŜenia, Ŝe skutek powinien być proporcjonalny do dawki (LNT) nie jest jednakŜe stosowane w medycynie. Jak się wydaje, znacznie racjonalniej jest mówić o skutkach wczesnych i późnych. Taki podział nie wyklucza prawdziwości hipotezy LNT, łatwiej trafia do wyobraźni, a jest równieŜ precyzyjniejszy. Wczesne zmiany w narządach po napromieniowaniu duŜą dawką obejmują (patrz takŜe Tabela 14.5): • ostre popromiennne zapalenie skóry, • wyłysienie, • niedobór limfocytów i zaburzenia odporności, • niedokrwistość, • niepłodność, • zmętnienie soczewki (w dalszym etapie przechodzące w zaćmę), • ostre zapalenie jelit, krwawienia i utratę płynów. Odległe (późne) skutki napromieniowania duŜymi dawkami, to • nowotwory złośliwe i białaczki, • skrócenie czasu Ŝycia, • inne (przewaŜnie „narządowe”, jak zaćma, czy bezpłodność). Dla duŜych dawek promieniowania (powyŜej około 1 Sv) występowanie śmiertelnych nowotworów wzrasta liniowo ze wzrostem dawki (na omawianym dalej rys.14.14 pokazujemy ten efekt u ofiar bombardowań jądrowych w Hiroszimie i Nagasaki). Jest to naturalne: mniejsze dawki uszkadzają tylko tkanki bardziej promienioczułe, większe – wszystkie lub większość tkanek. W wypadku naświetlenia duŜą dawką moŜe pojawić się ostra choroba popromienna. Jest ona zespołem zmian występujących po napromienieniu dawką większą od wspominanej juŜ 50 30LD - dawki, po której połowa populacji umiera w ciągu 30 dni, rys. 14.1. Typowe objawy zwiastujące, to nudności i wymioty, które zwykle ustępują na jakiś czas, po czym pojawiają się objawy rozwiniętej choroby charakterystyczne dla (patrz Tabela 14.6): - zespołu hematopoetycznego: destrukcja szpiku kostnego prowadząca do krwotoków tkankowych i załamania odporności organizmu; - zespołu jelitowego, kiedy to pojawia się dodatkowo ostre zapalenie jelit (brak łaknienia, senność, wysoka temperatura i biegunka prowadząca do odwodnienia organizmu); - zespołu mózgowo-naczyniowego, objawiające się pobudzeniami naprzemiennymi z apatią, utratą równowagi, zaburzeniami koordynacji ruchowej, spadkiem ciśnienia krwi, drgawkami i śmiercią na skutek obrzęku mózgu i wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. 17 Tabela 14.5 Typowe wczesne zmiany powstające w wyniku napromienienia. Tab. 14.6 Średni okres przeŜywalności ssaków po naświetleniu całego ciała duŜymi dawkami Zaćma Ostre zapalenie jelit, krwawienia, utrata płynów Zmętnienie soczewki Uszkodzenie komórek brodawek, krypt i gruczołów, owrzodzenia i martwica błony śluzowej Oko Przewód pokarmowy Niepłodność (najczęściej przejściowa) Zaburzenia spermatogenezy, uszkodzenia oocytów i pęcherzyków Jądra, jajniki Limfopenia, granulocytopenia, niedokrwistość, skaza krwotoczna Uszkodzenie komórek krwiotwórczych Szpik Limfopenia, zaburzenia odporności Uszkodzenie komórek limfatycznych Śledziona, węzły chłonne, grasica Ostre popromienne zapalenie skóry Przewlekłe popromienne zapalenie skóry Epilacja Rumień, odczyn pęcherzowy, owrzodzenie, martwica Zmiany linii papilarnych, suchość i ścienczenie skóry, rozszerzenie naczyń, przebarwienia, zaburzenia rogowacenia Wypadanie włosów Skóra Skutki kliniczne Rodzaj zmian Narząd Tygodnie Zespół hematopoetyczny (odpowiedzialny za Dni powstawanie i zespół jelitowy róŜnicowanie się ciałek krwi w szpiku Godziny kostnym) zespół mózgowo- naczyniowy Dawka 2 – 10 Gy 10 – 100 Gy powyŜej 100 Gy 20 D N NN xxx kb kb 05,0= − =−= (14.1) Wielkość znajdującą się po lewej stronie powyŜszego równania znamy z dokładnością wyznaczaną przez statystykę Poissona. Łatwo sprawdzić, Ŝe średni błąd kwadratowy wielkości x (przyjmujemy, Ŝe liczba N jest na tyle duŜa, Ŝe nie wpływa na ocenę błędu) wynosi N xx NN N 1 kb kbx + =+=σ (14.2) Dla uzyskania wiarygodności statystycznej wielkości róŜnicy zachorowalności w grupie badanej i kontrolnej uzyskana wartość xb - xk powinna co najmniej dwukrotnie przekraczać niepewność σx, my zaś przyjmiemy tu 3, jako taki czynnik, który nie powinien wzbudzić wątpliwości u większości eksperymentatorów. Oznacza to, Ŝe chcemy, aby 0,05D > 3 σx, co prowadzi do nierówności 2 kb )D05,0( xx 9N + > (14.3) Oznacza to dalej, Ŝe w przypadku dodatkowej dawki rocznej 1 mSv (roczna dawka graniczna dla ogółu ludności) w okresie 70 lat, a więc D = 0,07 Sv, przy typowej wartości xk = 0,2 powinniśmy oczekiwać xb = 0,2 + 0,05D = 0,2035 i aby stwierdzić, Ŝe ten współczynnik 0,05 jest prawdziwy naleŜy przebadać 296 449 osób naświetlanych przez 70 lat plus tyle samo w grupie kontrolnej i to w warunkach stabilnych (np. przy braku migracji ludności). Dla ilustracji podajemy w Tabeli 14.7, ile osób (w sumie) naleŜy przebadać, aby przy obecnej znajomości wpływu promieniowania jonizującego w obszarze niskich dawek i mocy dawek moŜna było wiązać powstanie choroby z ekspozycją na promieniowanie. Przyjęliśmy tu, Ŝe badane osoby były naświetlane przez okres 40 lat (i tylko 40 lat) róŜnymi dodatkowymi dawkami. Nie uwzględniliśmy jednak istotnego czynnika jakim jest zmiana prawdopodobieństwa zachorowania na raka wraz z wiekiem badanych osób (wzrost współczynnika xk z wiekiem, który pociąga konieczność zmiany liczebności badanych osób), natomiast zwracamy uwagę, Ŝe w kompleksowych badaniach naleŜy ten czynnik uwzględniać i to z wysokim priorytetem, co wymaga prowadzenia wieloletnich obserwacji. Łatwo więc zorientować się na podstawie Tabeli 14.7, jak trudno jest uzyskać w pełni wiarygodne wyniki w obszarze małych dawek. Wybór grupy kontrolnej nie moŜe być przypadkowy i opierać się tylko na liczbach badanych osób. Aby porównanie miało sens naleŜy spełnić szereg trudnych warunków, gdyŜ w grupie badanej i grupie kontrolnej powinniśmy mieć podobieństwa co do rozkładu wieku, rozkładu płci, predyspozycji genetycznych, naraŜeń na substancje mogące wywołać identyczne skutki chorobowe lub obniŜające siły odpornościowe organizmu, nawyków i innych warunków Ŝycia w obu grupach. 21 Mówiąc o chorobach wywoływanych promieniowaniem jonizującym, jesteśmy z reguły nastawieni na problem tworzenia się nowotworów. Sytuacja bynajmniej nie jest prosta z punktu widzenia zdobywania w pełni wiarygodnej informacji. Przede wszystkim naleŜy pamiętać, iŜ czas utajnienia choroby nowotworowej jest, jak juŜ mówiliśmy, na ogół długi, czasem 30-40 lat. Oznacza to, Ŝe naleŜy prowadzić wieloletnie obserwacje zarówno osób naraŜonych, jak i odpowiedniej grupy kontrolnej. Z drugiej strony, nie mamy moŜliwości odróŜnienia nowotworu wywołanego promieniowaniem od nowotworu wytworzonego z innych przyczyn. Tak więc moŜemy liczyć jedynie na wykazanie korelacji pomiędzy chorobą a konkretną przyczyną. JednakŜe stwierdzona korelacja moŜe być przypadkowa, gdy w badaniach nie uwzględniliśmy istotnych czynników zakłócających (np. palenia tytoniu), a nawet zastosowaliśmy nie najlepszą metodę analizy. Jak widać, prowadząc analizę badań musimy zachować ogromną ostroŜność, szczególnie wtedy, gdy wnioski w jakiś sposób przeczą dotychczasowej wiedzy, a w szczególności podstawom biologii. Tabela 14.7 Wymagana liczebność badanych (łączna w grupie naraŜonej i kontrolnej) w zaleŜności od sumarycznej dawki pochłoniętej w okresie 40 lat, obliczona w oparciu o LNT wg kryterium (14.3) Dawka łączna w okresie 40 lat [mSv] Średnia dawka roczna [mSv] Wymagana liczebność badanych 40 80 120 240 400 800 2000 1,0 2,0 3,0 6,0 10,0 20,0 50,0 1 809 000 454 500 200 300 51 500 18 090 4 545 900 14.7 Ryzyko Zajmijmy się teraz sprawą zdefiniowania ryzyka. Najprostszą definicją ilościową ryzyka R jest iloczyn prawdopodobieństwa zajścia określonego zdarzenia P przez czynnik skutku C, tj. R = PxC (14.4) Skutek moŜna próbować określić w przedziale od zera do jedności, przy czym C = 1 oznacza zejście śmiertelne. W epidemiologii nowotworów wywołanych napromieniowaniem ograniczamy się wyłącznie do tego ostatniego przypadku, a więc R = P, przy czym stosuje się dwa pojęcia ryzyka: ryzyka bezwzględnego oraz ryzyka względnego. Z praktycznego punktu widzenia oznacza to, Ŝe albo podajemy róŜnicę całkowitej liczby zaobserwowanych nowotworów (O)19 i spodziewanych (E)20 w określonej populacji ludzi21, albo obliczamy ryzyko względne (ang. relative risk) RR, zdefiniowane jako 19 Od angielskiego observed 20 Od angielskiego expected 21 liczby te podajemy na ogół odniesione do 100 przypadków; typowa wartość E = 20/100 = 0,2 22 RR = O/E (14.5) Jak powiedzieliśmy, chodzi o nowotwory, które spowodowały zejścia śmiertelne. Często teŜ oblicza się tzw. dodatkowe (nadmiarowe) ryzyko względne (ang. excess relative risk), tj. wielkość ERR = (O – E)/E (14.6) Wielkość tę odnosimy do jednostkowej wartości równowaŜnika dawki np. 1 Sv. Jak juŜ wspomnieliśmy, wartością podawaną przez ICRP jest ERR = 0,05/Sv. Często wielkość ryzyka odnosi się teŜ do liczby osobo-lat (PY)22 obserwacji i wtedy odpowiednie wartości dzieli się przez PY. Np. ryzyko bezwzględne będzie wtedy zdefiniowane jako (O – E)/PY. W literaturze wielkość tę nazywa się czasem „bezwzględnym dodatkowym ryzykiem” (ang. absolute excess risk). Dzieląc ERR przez PY otrzymamy inną definicję względnego ryzyka dodatkowego. Istnienie róŜnych definicji utrudnia porównywanie danych. Z zebranego dotąd materiału wynika, Ŝe przy naświetlaniu całego ciała jednorazową (w czasie rzędu kilku minut lub krócej) dawką 1 Gy, względne ryzyko powstania śmiertelnego guza nowotworowego wynosi RR =1,4, a więc względne ryzyko nadmiarowe wynosi 0,4, co oznacza wzrost o 40% ponad normalną częstotliwość zgonów z powodu nowotworów. Biorąc pod uwagę, Ŝe „naturalne” ryzyko śmierci z powodu nowotworu wynosi 20-25%, podana liczba oznacza, Ŝe w odniesieniu do typowej długości Ŝycia 70 lat, tego typu naświetlenie (dawką 1 Gy) stwarza około 10.-procentowe ryzyko zgonu na jedną z odmian guza litego (w istocie rzeczy jest ono róŜne dla kobiet i męŜczyzn; obecnie uwaŜa się, Ŝe liczba ta jest bliŜsza 11)23, będące skutkiem napromieniowania. Inaczej mówiąc, moŜna przewidywać, Ŝe na 10 000 osób naświetlonych jednorazową dawką 0,01 Gy u 10 - 11 z nich rozwinie się śmiertelna choroba nowotworowa jako skutek ekspozycji na promieniowanie. Jest rzeczą oczywistą, Ŝe parametry uŜyte do oceny ryzyka mogą zaleŜeć od wielu czynników: od dawki, mocy dawki, wieku, w którym nastąpiło napromienienie, od czasu, który upłynął od napromienienia, od płci, miejsca pobytu itp. W istocie więc rzetelna analiza ryzyka jest wieloparametryczną, co oznacza konieczność naboru stosunkowo duŜej liczby danych i bardzo ostroŜnej analizy wartości i niepewności dopasowywanych parametrów modelowych. 14.8 Opis matematyczny ryzyka Jest regułą, Ŝe obserwując pewne zaleŜności między znanymi nam wielkościami (np. pomiędzy liczbą zgonów, a otrzymaną dawką) staramy się je opisać funkcją zawierającą parametry, których liczba zaleŜy od stopnia złoŜoności badanego zjawiska i uŜytej do opisu funkcji. Poszukiwane parametry dopasowujemy stosując np. metodę najmniejszych kwadratów, tj. szukamy takich wartości parametrów, które zminimalizują funkcję 22 Od angielskiego person-years 23 liczba ta otrzymana została na podstawie badań ofiar bombardowań Hiroszimy i Nagasaki i dotyczy skutków ostrego napromieniowania dawką w granicach 0,01 – 2,5 Sv. W istocie moŜe być ona róŜna dla róŜnych grup ludności. Niestety jest ona takŜe obciąŜona wiarygodnością załoŜeń modelowych co do zmiany współczynnika ryzyka z wiekiem, w którym nastąpiło napromieniowanie danej osoby. Biorąc pod uwagę, iŜ kaŜda odmiana raka powinna być rozpatrywana oddzielnie, podane wyŜej 11% naleŜy traktować jako bardzo zgrubną i jedynie orientacyjną wartość średnią. 25 14.9.1. Ocalałe ofiary bombardowań atomowych w Japonii W wyniku zdetonowania bomb badana grupa ludzi była naraŜona na niemal natychmiastowe promieniowanie. W przebadanej grupie 86 572 osób w tzw. Life Span Study w latach 1950 - 1990 zanotowano25 7 578 zgonów z powodów nowotworów, włączając w to 249 przypadków białaczek. Z porównania z grupą kontrolną moŜna wnosić, Ŝe 334 zgony moŜna przypisać działaniu promieniowania jądrowego. W tym samym czasie, 87 z obserwowanych 249 przypadków zachorowań na białaczki moŜna przypisać efektom napromieniowania. Z rozpatrywanej grupy w roku 1991 Ŝyło jeszcze 38 000 osób, a więc 44% badanej populacji. Jak widać, zgony spowodowane promieniowaniem, to zaledwie 1% wszystkich zgonów, co wyraźnie kłóci się z dość powszechnym odczuciem, które w skrajnym przypadku utoŜsamia napromienienie z nieuchronnością zainicjowania śmiertelnych zmian nowotworowych. Istnieje szereg czynników utrudniających bezpośrednie zbadanie wpływu samego promieniowania zarówno w wyniku bezpośredniego bombardowania, jak i opadu promieniotwórczego po wybuchach. Niezbyt dobrze znane są same dawki, jak i moce dawek, a wkład od promieniowania neutronowego daje się ocenić tylko z grubym błędem. Grupę kontrolną stanowią ludzie, którzy znajdowali się w obszarze bombardowań, a więc naraŜeni na resztkowy choćby opad promieniotwórczy. Dawki otrzymane przez tę grupę szacuje się na 0.5 cGy (5 mGy). Rys. 14.14 Dodatkowe ryzyko względne powstawania śmiertelnych guzów nowotworowych w funkcji dawki dla ocalałych po bombardowaniach w Hiroszimie i Nagasaki. Podane na rysunku błędy odpowiadają jednemu średniemu odchyleniu kwadratowemu26. 25 D.A.Pierce, Y.Shimizu, D.L.Preston, M.Vaeth, K.Mabuchi, Studies of the mortality of atomic bomb survivors, Report 12, Part I. Cancer: 1950-1990, Radiat,. Res. 146 (1996) 1-27 26 M.E.Schillaci, Radiation and Risk: A Hard Look at the Data, Los Alamos Science 23 (1995) 91-115 Nachylenie=0,45/Sv 26 Nie zawsze dobrze znane są patologie chorób i przyczyny śmierci osób w tej grupie. Z tego względu, pomimo stosunkowo duŜej liczby przebadanych, wyniki badań ofiar bombardowań nie dostarczają pewnych danych dotyczących relacji pomiędzy efektem napromieniowania, a otrzymaną dawką. Jest swoistą anomalią, Ŝe "gołe" dane fundacji Radiation Effects Research Foundations (RERF), zajmującej się badaniem ofiar bombardowań, nie są dostępne publicznie. Próby przejęcia przez amerykański Departament Energii kontroli nad Centrum Radiobiologii Człowieka skończyły się niemoŜnością opublikowania wyników dziesięcioletnich badań (1978-87) nad stanem zdrowia pracowników stoczni jądrowych, które to badania pochłonęły 10 milionów dolarów i wedle opinii Muckerheide'a27 wyraźnie zaprzeczały tezie LNT. Z danych Kondo z RERF, przytoczonych ostatnio przez Radiation, Science and Health Inc.28, wiemy, iŜ spośród 75000 osób, obserwowanych w Japonii przez 40 lat, do 1985 roku zmarło 21000 osób, wśród których stwierdzono 500 nowotworów więcej niŜ oczekiwano dla "grupy kontrolnej". JednakŜe w grupie, która otrzymała dawkę powyŜej 2 Gy stwierdzono 600 nowotworów więcej, natomiast w grupie naświetlonej dawką mniejszą od ok. 200 mGy - o 100 nowotworów mniej. Niewątpliwie, wyniki badań wskazują, Ŝe w zakresie od ok. 50 mSv do 2500 mSv nadmiarowe ryzyko względne powstania guzów nowotworowych moŜna uznać za wzrastające liniowo z dawką, a współczynnik określający to ryzyko wynosi ok. 0,45/Sv (patrz rys. 14.14). I chociaŜ przez dwa punkty na wykresie, dla dawek poniŜej 200 mSv, moŜna przeprowadzić prostą wskazującą nawet na zerowe ryzyko, wnioskowanie o innym czynniku ryzyka w obszarze małych dawek jedynie na podstawie tego wykresu nie wytrzymuje krytyki w świetle najprostszych kryteriów statystycznej wiarygodności. UŜyty przez Schillaciego25 argument, iŜ dla tych dwóch punktów, w granicach dwóch standardowych odchyleń kwadratowych, uznanych za przedział 95%. ufności, nie stwierdza się wpływu promieniowania na powstawanie guzów nowotworowych, naleŜałoby konsekwentnie rozszerzyć na pozostałe cztery punkty na wykresie, co poddałoby równieŜ w silną wątpliwość wiarygodność podanego wyŜej współczynnika ryzyka 0,45/Sv. Rzeczony wykres nie zawiera istotnego w matematycznej analizie danych wielkości błędu określenia samej dawki, oznaczanego na rysunkach poziomą kreską. Przedstawione na rysunku punkty postawiono w środku przedziałów (nie zawsze identycznych) dawek zaabsorbowanych przez badanych. Patrząc na wyniki oczyma fizyka lub matematyka moŜna jedynie stwierdzić, Ŝe gdyby nie fakt, iŜ punkt zerowy z definicji daje jednoznacznie określone nadmiarowe ryzyko równe zeru, omawiany współczynnik byłby znany z błędem porównywalnym z samą wartością współczynnika. Jedynie dzięki "usztywnieniu" punktu zerowego moŜna mówić, Ŝe hipoteza liniowa jest w świetle tych danych najbardziej wiarygodna; nie moŜna jednak zapominać, Ŝe błąd omawianego współczynnika jest znaczący i wynosi ok. 75% wartości najbardziej prawdopodobnej. Przeprowadzona niedawno29 ostroŜna analiza tych danych, uwzględniająca niepewność wielkości dawki, w szczególności pochodzącej od neutronów, a takŜe dopuszczająca moŜliwość istnienia progu, powyŜej którego zaczynają objawiać się negatywne dla zdrowia skutki, pokazała, Ŝe taki model z progiem nie jest w niczym gorszy od modelu liniowej zaleŜności efektu od dawki w wypadku guzów nowotworowych i dobrze sprawdza się w wypadku białaczek. 27 J.Muckerhide, It’s Time to Tell the Truth About the Health Benefits of Low-Dose Radiation, 21st Century, Summer (2000) 43-55 28 http://cnts.wpi.edu/RSH (2000) 29 G.S.Baker, D.G.Hoel, Corrections in the atomic bomb data to examine low dose risk, Health Phys. 85 (2003) 709-720 27 Pomimo wszystkich niepewności, wydaje się, Ŝe na podstawie danych z Hiroszimy i Nagasaki moŜna zupełnie dobrze ocenić ryzyko wywołania choroby nowotworowej w wyniku ostrego napromieniowania. Podany wyŜej współczynnik 0,45/Sv oznacza, Ŝe przy typowym odsetku zachorowań na śmiertelne nowotwory w grupie kontrolnej (ok. 24%), bezwzględne ryzyko zachorowania w wyniku naświetlań wynosi ok. 11%. Jak juŜ mówiliśmy, liczba ta zaleŜy od płci (ryzyko zachorowań u męŜczyzn wynosi ok. 9% podczas gdy u kobiet - 13%), wieku i rodzaju nowotworu. Natomiast w wypadku białaczek ryzyko jest niemal dziesięciokrotnie niŜsze (1%) i po około 20 latach od naświetlenia wydaje się systematycznie zmniejszać. RównieŜ w wypadku guzów litych podana liczba 11% moŜe ulec obniŜeni wraz z czasem, który upłynął od momentu napromieniowania i to nawet trzykrotnie. Podkreślmy, Ŝe oceny te dotyczą ostrego napromieniowania. W obszarze małych dawek i mocy dawek oszacowanie ryzyka prowadzi do liczb około dwukrotnie mniejszych, patrz rys. 14.5. PoniŜej omówimy badania dotyczące głównie tego obszaru. Wśród ofiar Nagasaki, napromieniona grupa wskazuje na dłuŜszą przeŜywalność, jeśli za podstawę weźmie się ludzi w wieku powyŜej 55 lat. Tabela 14.9 pokazuje stwierdzoną roczną śmiertelność kobiet w Nagasaki (na 100 tysięcy) w latach 1970-1976. Badane kobiety zostały w czasie wybuchu napromienione niewielką dawką. Z tabeli wynika, Ŝe w grupie kobiet napromieniowanych, badanych po przekroczeniu przez nich 50 lat, śmiertelność znacząco spadła. Podany przykład ilustruje tezę, iŜ promieniowanie w małych dawkach moŜe mieć dla organizmu skutek dobroczynny (efekt hormezy radiacyjnej). Zetknęliśmy się z tym zjawiskiem wcześniej, gdy omawialiśmy przypadek promieniotwórczej stali w domach na Tajwanie. Tabela 14.9 Roczna śmiertelność kobiet w Nagasaki (na 100 000) badana w latach 1970-1976. Wiek kobiet dotyczy okresu, w którym przeprowadzono badania Dawka [mSv] Wiek [lata] < 5 > 10 Grupa kontrolna (nienapromieniona) 30 – 39 87 78 103 40 – 49 224 218 223 50 – 59 569 428 510 60 – 69 1303 833 1516 70 – 79 4161 3243 5305 >80 12626 13158 19634 Do często uŜywanych przykładów dobroczynnych skutków promieniowania naleŜy zaleŜność śmiertelności ofiar Hiroszimy i Nagasaki od dawki dla przypadków zgonów z powodu białaczki, patrz rys. 14.10. Wykres przedstawia zaleŜność względnego ryzyka (RR) od dawki i zawiera 5 punktów, z których pierwsze trzy leŜą poniŜej prostej względnego ryzyka RR = 1. Punkty te są wyznaczone z niepewnością, w ramach której moŜna uznać je za nie odbiegające od RR = 1. Jakościowo biorąc, ogólny charakter zmian mógłby wskazywać na istnienie hormezy. Z matematycznego punktu widzenia jednakŜe, nie widać uzasadnienia dla opisu zaleŜności względnego ryzyka krzywą drugiego stopnia! Niewątpliwie najbardziej wiarygodną zaleŜnością (do wykazania metodami analizy bayesowskiej) jest zaleŜność liniowa. Sam test χ2 pokazuje, Ŝe przyjmując zaleŜność liniową otrzymuje się nieznacznie róŜny od zera współczynnik nachylenia prostej, przy czym unormowany do liczby punktów 30 14.9.2. NaraŜenia związane z procedurami medycznymi W porównaniu z pracownikami przemysłu jądrowego, lekarze i pacjenci związani z radiologią i medycyną nuklearną otrzymali znaczące dawki promieniowania. Praktykujący przed 1925 rokiem radiolodzy, łącznie z zatrudnionymi na frontach I Wojny Światowej, otrzymali bardzo wysokie dawki. Do osób tych naleŜała Maria Skłodowska-Curie, która jeździła "samochodami radiologicznymi" i wyuczyła zawodu setki radiologów. W tej grupie zawodowej stwierdzono zwiększoną zapadalność na nowotwory lite i białaczki. JednakŜe ci, którzy zaczynali pracę po roku 1921 podlegali ochronie radiologicznej i ocenia się, Ŝe otrzymali oni dawki ok. 5000 mSv. W tej grupie nie stwierdzono ponadnormatywnych zachorowań na raka lub białaczki31. Przeprowadzone w 1994 r. badania personelu armii amerykańskiej pokazały, Ŝe u 6500 techników, którzy otrzymali dawkę 500 mSv podczas dwuletniej pracy w czasie II Wojny Światowej, nie widać - po upływie 29 lat - wzrastającej liczby zachorowań w porównaniu z technikami medycznymi, farmaceutycznymi i laboratoryjnymi zatrudnionymi w armii. Podobnie, u 100 000 kobiet - techników radiologów zatrudnionych w armii od 1929 roku, nie stwierdzono podwyŜszonej zapadalności na raka piersi, bez względu na pracę w radioterapii, z radioizotopami, czy fluoroskopią. Nie stwierdzono teŜ, wbrew początkowym doniesieniom, aby lekarze-radiolodzy Ŝyli krócej niŜ inni lekarze. Rys. 14.17 Liczba śmiertelnych zachorowań na raka piersi w funkcji dawki. Linia ciągła-dopasowana zaleŜność; linią przerywano pokazano oczekiwania oparte o hipotezę liniową bezprogową (LNT). Badania wpływu niskich i średnich dawek (do 3000 mGy), otrzymanych podczas normalnych ekspozycji na promieniowanie rentgenowskie, nie wskazują na występowanie opóźnionych efektów szkodliwych. Jednocześnie, w przypadku wielokrotnych badań fluoroskopowych kobiet chorych na gruźlicę, dane dla dawek poniŜej 300 mGy wskazują na istotne 31 W istocie, śmiertelność wśród brytyjskich radiologów po roku 1920 była – w stosunku do wszystkich męŜczyzn w Anglii i Walii – o 24% niŜsza, a śmierć z powodu róŜnych rodzajów raków nawet o 37% [P.G.Doll, R.Smith, Mortality from all causes among British Radiologists, Br. J. Radiol. 54(1981)187-194]. Jak moŜna ocenić z zebranej w tych badaniach statystyki, błąd względny obu podanych wielkości jest na poziomie 33%, a więc obie podane wyŜej liczby są statystycznie znaczące. 31 zmniejszenie zapadalności na raka piersi. Nie ulega wątpliwości, Ŝe dwa punkty poniŜej dawki 0,3 Gy wykazują mniejszą liczbę zgonów z powodu raka piersi. Na mocy tych samych argumentów, którymi posługiwaliśmy się przy analizie śmierci z powodu białaczek u ofiar w Japonii, krzywą pokazaną na rysunku 14.17 naleŜy tylko traktować jedynie jako orientacyjną, gdyŜ jakikolwiek model dopasowany tu metodą najmniejszych kwadratów będzie miał nadzwyczaj małą wiarygodność statystyczną. To raczej porównanie śmiertelności związanych z oboma nowotworami moŜe dać nam pewną wiarę, Ŝe naleŜy się rzeczywiście liczyć z istnieniem efektów hormetycznych w obszarze małych dawek promieniowania. Ze względu na statystykę danych nie wszystkie z nich moŜna uznać za w pełni przekonujące. W szczególności naleŜy tu pamiętać, Ŝe o ile badania wszystkich rodzajów nowotworów wywołanych napromieniowaniem nie zawsze dają się opisać we wiarygodny ze statystycznego punktu widzenia sposób, rozbicie tych badań na badania róŜnych rodzajów nowotworów (ok. 40) moŜe prowadzić do jeszcze większych niepewności. W Tabeli 14.10 podane są wyniki badań epidemiologicznych, co do których nie ma zastrzeŜeń, Ŝe ocena dawki mogła być błędna. Ryzyko podawane w tabeli otrzymane jest na podstawie badań ofiar ataków jądrowych w Japonii, a w nawiasach podany jest zakres liczb otrzymywanych w innych badaniach. W odniesieniu do małych dawek informacje są znacznie mniej pewne. Tabela 14.11 podaje swoisty ranking wartości zdobytych informacji. Tabela 14.10 Dane dotyczące ryzyka zachorowań na nowotwory pod wpływem silnych dawek, głównie na podstawie badań ofiar bombardowań Hiroszimy i Nagasaki Rodzaj nowotworu Ryzyko względne (ERR Gy-1) Ryzyko bezwzględne (10-4 PY Gy) Komentarz Białaczka (nie CLL) 4,37 (-0,6 ÷ 4,44) 2,73 (-0,7 ÷ 2,73) ZaleŜność od wieku, relacja liniowo- kwadratowa Rak piersi (kobiety) 1,6 (-0,4 ÷6,4) 6,7 (-1,75 ÷ 18) ZaleŜność liniowa, zaleŜność od wieku Rak tarczycy 1,2 (0,34) 1,6 (0,13) ZaleŜność liniowa, zaleŜność od wieku, niepewne ryzyko związane z jodem-131 i efektem screeningu Rak płuca 0,95 (-0,2 ÷ 1,0) 4,4 (-0,9 ÷ 6,3) ZaleŜność od płci (F>M)*), silny wpływ palenia Rak Ŝołądka 0,32 (0 ÷ 0,54) 4,8 (0 ÷ 4,68) ZaleŜność od płci (F>M)*) Rak jelita grubego 0,72 (0 ÷ 0,67) 1,8 (0 ÷ 3,04) Nie dot. odbytu Raki układu moczowego 1,0 (0,07 ÷ 0,76) 1,2 (0,12 ÷ 0,95) Nie dot. nerek *) F – kobiety, M - męŜczyźni 32 Tabela 14.11 Wartość informacji dotyczących tworzenia się nowotworów pod wpływem naświetlania małymi dawkami Informacja Rodzaje nowotworów Bardzo „mocna” Białaczka, raki piersi u kobiet, rak tarczycy, rak płuc Przekonująca Raki Ŝołądka, jajników, jelita grubego, mózgu Słaba, niespójna Rak wątroby, szpiczak mnogi, rak gruczołów chłonnych, białaczka róŜna od choroby Hodgkina (ziarnica złośliwa), raki nerek i przełyku Nie przekonująca CLL, raki trzustki, rak piersi u męŜczyzn, rak jelita cienkiego, choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa), raki gardła, krtani i prostaty, niektóre nowotwory u dzieci Wspomniane w Tabeli 14.10 niepewności związane mogą być z bardzo wieloma czynnikami komplikującymi zarówno interpretację jak i moŜliwość uogólniania danych. Sprawą podstawową, wokół której toczy się spór jest, czy moŜemy uwaŜać, Ŝe promieniowanie jonizujące, które powoduje śmierć komórek przy wysokich dawkach, moŜe wzmagać siły obronne organizmu przy dawkach niskich? Relacja dawka – efekt jest w ogóle relacją złoŜoną. Np. kobiety poddawane naświetlaniom w celu zniszczenia nowotworu szyjki macicy otrzymują stosunkowo duŜe dawki. Jak się okazuje, ryzyko zainicjowania białaczki w wyniku naświetlania rośnie (ok. dwukrotnie) do dawki ok. 4 Gy, po czym systematycznie spada aŜ do typowego poziomu 1.4 przy dawkach powyŜej ok. 14 Gy, patrz rys. 14.18! Interpretacja tego faktu polega na przyjęciu załoŜenia, iŜ przy bardzo wysokich dawkach mamy do czynienia ze śmiertelnym niszczeniem komórek lub uniemoŜliwieniem ich podziału. Podobny efekt obserwowano teŜ u ofiar bombardowań oraz pacjentów, którym podano wysokie dawki jodu 131I. Rys. 14.18 Ryzyko względne zainicjowania białaczki u kobiet z nowotworem szyjki macicy, poddanych radioterapii 35 0 gdy T ≤ 2 lata 132,3 gdy 2 < T ≤ 15 lat 10,8 gdy 15 < T ≤ 25 lat 0 gdy T > 25 lat Gdy w chwili ekspozycji badany człowiek miał ponad 20 lat, współczynniki w drugim i trzecim rzędzie zmieniają się drastycznie, odpowiednio na 10,7 i 5,1. Jak się wydaje powyŜszy przykład pokazuje na istotne słabości modelu. Po pierwsze, rozseparowanie funkcji dawki f(D) i funkcji ryzyka u lub v jest istotnym załoŜeniem, a magiczny, ponad dziesięciokrotny skok współczynnika w funkcji v równieŜ nie budzi zaufania. Taki właśnie przebieg parametrów wychodzi ze zgromadzonego materiału, a parametry te mogą dać jedynie orientację co do poziomu zagroŜenia. Jeszcze dziwniej sytuacja przedstawia się w przypadku modelu przyjmowanego dla raka piersi, w którym to modelu funkcja ryzyka dla kobiet naświetlonych w wieku poniŜej 15 lat ma postać exp{1,358 – 0,104ln(T/20) – 2,212ln 2 (T/20)} dla T ≥ 10 lat (14.14) a w przypadku kobiet naświetlonych w wieku powyŜej 15 lat, w eksponencie pojawia się dodatkowa zaleŜność od AE. Jak widać, modele te zawierają de facto 5 do 6 współczynników, silnie skorelowanych, których znaczenie statystyczne musi z natury być niezbyt wielkie. A przecieŜ ryzyko zaleŜy takŜe od mocy dawki, czynnika LET i innych, często nie łatwych do uchwycenia parametrów. 14.10.3 Od duŜych do małych dawek promieniowania UŜywanie danych dla osób naświetlonych wysokimi dawkami do przewidywań skutków dawek rzędu kilku czy kilkunastu miligrejów jest procedurą wielce wątpliwą. Dlatego teŜ nawet BEIR V35 dopuszcza model nazywany liniowo-kwadratowym (inaczej mówiąc – krzywą drugiego stopnia), jednakŜe bardzo wystrzega się - choć otwarcie nie neguje - ujemnego współczynnika przy wyrazie liniowym. Taki ujemny czynnik oznacza bowiem efekt hormetyczny. Podobnie nie neguje się juŜ faktu, iŜ obecny materiał doświadczalny nie wyklucza moŜliwości działania dawek dopiero powyŜej pewnego progu. Przyjmowanie w ochronie radiologicznej załoŜenia, iŜ dawka jest zawsze szkodliwa ma raczej charakter zachowawczy i prowadzi do przeszacowania wielkości ryzyka. Innym aspektem, który naleŜy mieć na uwadze jest fakt, iŜ bardzo niewiele jest danych dotyczących działania małych dawek, którym pacjent lub osoba przypadkowa moŜe być poddawana kilkakrotnie. Tutaj nawet nie próbuje się niczego modelować, bo po prostu brak właściwych danych na to nie pozwala. Niestety (lub na szczęście – zaleŜnie od punktu widzenia), małe są szanse na powiększenie materiału doświadczalnego w oparciu o naświetlania ludzi i jedyną szansę na polepszenie znajomości działania małych dawek na organizmy Ŝywe stwarzają moŜliwości badań na zwierzętach, roślinach i materiałach biologicznych, w tym kulturach komórkowych, a takŜe badania na duŜych populacjach ludzi Ŝyjących w na obszarach o podwyŜszonym poziomie promieniowania, na ludziach naraŜonych zawodowo na promieniowanie oraz na 35 Skrót BEIR związany jest z National Research Council’s Committee on the Biological Effects of Ionising Radiation, która to organizacja publikuje systematycznie swoje raporty na temt biologicznych skutków promieniowania jonizującego. Ostatni raport, BEIR VII, pochodzi z czerwca 2005 r. 36 pacjentach poddawanych zabiegom z uŜyciem promieniowania jonizującego. Odejście od hipotezy liniowej bezprogowej na rzecz opcji hormezy będzie miało doniosłe skutki dla całej „filozofii” ochrony radiologicznej. MoŜe przyczynić się takŜe do rozwoju terapii małymi dawkami promieniowania jonizującego. Hipoteza hormezy radiacyjnej znakomicie „wpasowuje” się w nasze rozumienie ewolucjonizmu i logikę naturalnego naprawiania uszkodzeń powstałych w organizmie przez siły obronne tego organizmu. Jest bowiem rzeczą oczywistą, Ŝe jeśli organizm umie reperować uszkodzenia (a robi to wyjątkowo sprawnie jeśli weźmie się pod uwagę miliony uszkodzeń DNA indukowanych codziennie przez czynniki termiczne i rodniki tlenowe), istnieje naturalna efektywność reperowania tych uszkodzeń o czym piszemy w podrozdziale 14.5. Efektywność ta musi dotyczyć zarówno liczby uszkodzonych komórek, jak i czasu danego komórkom na reperację. Tak więc przy duŜych mocach dawki organizm moŜe nie nadąŜyć z naprawianiem uszkodzeń. Podobnie, uszkodzenia wywołane silnie jonizującymi cząstkami alfa będą trudniejsze do zreperowania niŜ uszkodzenia pochodzące od naświetlania promieniami gamma, w wypadku których średnia gęstość wytwarzanych uszkodzeń jest niŜsza, a więc uszkodzone promieniowaniem gamma komórki znajdują się średnio dalej od siebie niŜ komórki uszkodzone promieniowaniem alfa. Istnieją dane eksperymentalne pokazujące, Ŝe w wypadku małych i duŜych dawek uruchamiane do obrony są róŜne grupy genów. Jak juŜ mówiliśmy, obserwowane skutki popromienne zaleŜą od mocy dawki, płci naświetlonego osobnika (kobiety są bardziej wraŜliwe, prawdopodobnie w wyniku działania odmiennych niŜ u męŜczyzn hormonów), jego wieku (np. silnie podwyŜszona wraŜliwość osób naświetlonych w młodości na zainicjowanie raka sutka, przy prawie braku wraŜliwości w wieku ponad 40 lat), takich czynników zakłócających jak palenie papierosów, warunki środowiskowe, tryb Ŝycia itp. ZaleŜność od wieku moŜe wiązać się z liczbą istniejących w organizmie uszkodzeń zanim pojawił się jeszcze kontakt z promieniowaniem. Jak wiadomo, osoby chore na nowotwory są bardziej podatne na promieniowanie, co moŜna tłumaczyć właśnie istnieniem w nich duŜej liczby podprogowych uszkodzeń lub osłabieniem funkcji obronnych. Napromieniowanie pozwala przekroczyć niezbędny próg w liczbie uszkodzeń. Do niejasnych zjawisk naleŜy fakt, iŜ - w przeciwieństwie do płodności - rak męskich organów, takich jak prostata czy jądra, okazuje się słabo skorelowany z działaniem promieniowania jonizującego (pomimo, Ŝe jak się wydaje, kaŜdy męŜczyzna Ŝyjący odpowiednio długo umarłby z duŜym prawdopodobieństwem na raka prostaty nawet gdyby w ogóle nie miał kontaktu z promieniowaniem jonizującym). W przeciwieństwie do raka prostaty, który jest dość powszechny, a jednocześnie wykazuje małą radioczułość, rak tarczycy, pojawiający się dość rzadko, jest stosunkowo łatwo inicjowany przez promieniowanie. Jednocześnie stosunkowo rzadki rak kości ma takŜe stosunkowo niewielką radioczułość. Jak widać, mamy do czynienia z całą gamą moŜliwości, niezbyt łatwych do wyjaśnienia. A przecieŜ naleŜy takŜe pamiętać, Ŝe zainicjowanie nowotworu nie oznacza jeszcze śmierci pacjenta, natomiast próba określenia warunków tworzenia się nowotworu prowadzącego do zgonu byłaby równoznaczna z rozwiązywaniem źle postawionego problemu, jako Ŝe skuteczność terapii nowotworów dynamicznie się zmienia. Z materiału przytoczonego wyŜej moŜna byłoby - błędnie - wnosić, Ŝe nasza wiedza o rakotwórczym działaniu promieniowania jonizującego jest wyjątkowo uboga. Tak w istocie nie jest. Pomimo wszystkich zastrzeŜeń dane otrzymane z badań ofiar ataków jądrowych potwierdzają się w wielu innych badaniach. Prognozowanie w przypadku innych czynników rakotwórczych, jak azbest, związki aromatyczne (benzen) czy PCV, wcale nie jest wiele łatwiejsze. Wbrew powszechnemu mniemaniu, promieniowanie jonizujące nie jest 37 czynnikiem silnie rakotwórczym. Nawet w oparciu o obecne standardy ochrony radiologicznej, bazujące na hipotezie LNT (liniowej bezprogowej zaleŜności dawka-skutek), przy typowej ekspozycji ok. 70 mSv dopuszczalnej w ciągu czasu Ŝycia przez normy ochrony radiologicznej, liczba oczekiwanych nowotworów wynosi 3,5 na kaŜde 1000 osób. Jednocześnie wiemy, Ŝe w takiej populacji 200 do 300 osób umrze na raka z przyczyn innych niŜ promieniowanie jonizujące. Wyjątkowo niskie progi dopuszczalnych dawek nie wynikają zatem z istotnie podwyŜszonego ryzyka, ale z przesłanek socjologiczno-psychologicznych. 14.10.4 Ryzyko a koszty ochrony Jest rzeczą oczywistą, Ŝe ochrona obywateli przed śmiertelnymi (i nie tylko) zagroŜeniami jest powinnością kaŜdego rządu. Niemniej jednak koszt ochrony musi stać w jakiejś sensownej proporcji do uzyskiwanych efektów. Łatwo wykazać, Ŝe w miarę powiększania bezpieczeństwa, niezbędne nakłady rosną. Działa tu w istocie prawo zmniejszającego się zysku. Okazuje się np., Ŝe jeśli koszt wyeliminowania 90% zanieczyszczeń ocenić na 1, koszt wyeliminowania kolejnych 9% jest 100-krotnie wyŜszy, a koszt wyeliminowania dalszych 0,9% moŜe być kolejne 100 razy większy. Zysk w postaci uratowania hipotetycznego Ŝycia przy tym ostatnim stadium oczyszczania zaleŜy od przyjęcia lub odrzucenia hipotezy liniowej (rozumowanie typu „skoro kaŜde, najdrobniejsze zanieczyszczenie moŜe zaowocować skutkiem śmiertelnym, a Ŝycie ludzkie jest przecieŜ bezcenne, więc ...”). Nawet jeśli przyjmiemy tę hipotezę, realny zysk w tym ostatnim przypadku staje się juŜ wątpliwy, gdyŜ podnoszenie kosztów oczyszczania wody musi zaowocować spadkiem jej zuŜycia, a więc obniŜeniem higieny. W rezultacie moŜna osiągnąć efekt odwrotny do zamierzonego. W USA koszt uratowanego 1 roku Ŝycia w wyniku działań zapobiegawczych lub rzucenia uŜywek (papierosy, alkohol) wynosi ok. 1 000 - 4 000 USD. Uratowanie związane z leczeniem chorób krąŜenia - 20 000 USD, a nowotworów - 50 000 USD. Działania prewencyjne dla uratowania 1 roku Ŝycia traconego wskutek wypadków drogowych kosztują około 40 000 do 80 000 USD, natomiast eliminowanie czynników toksycznych ze środowiska dla ratowania 1 roku Ŝycia wymaga juŜ kosztów 150 000 do 1 miliarda (!) dolarów. Koszt hipotetycznie uratowanego Ŝycia dzięki obecnym normom ochrony radiologicznej, to 2,5 miliarda USD! Pokazuje to dowodnie, jak wiele moŜe kosztować bardzo niewielki zysk zdrowotny. Pokazuje to teŜ o ile mniejsze są nakłady potrzebne na profilaktykę i leczenie przy identycznym zysku. A wraz z poprzednio rozpatrzoną informacją o efektach małych dawek pokazuje, jak łatwo dojść do absurdalnie wysokich kosztów. Wyjątkowo niekorzystną rolę grają tu czynniki społeczno - psychologiczno - polityczne, które prowadzą do zaklętego kręgu i spirali podwyŜszanych kosztów na ochronę przed przesadnie wyobraŜonym niebezpieczeństwem rys. 14.19 . Nie bez znaczenia są wtedy problemy wykorzystania strachu społeczeństw i polityków dla pozyskania znacznych funduszy na badania – niestety czasem „pseudonaukowe”36. Jeśli myślimy o ochronie radiologicznej w myśl zaleceń ICRP, przyjęty współczynnik ryzyka 5%/Sv oznacza, Ŝe dawka graniczna wynosząca 1 mSv/rok oznacza ograniczenie równowaŜne37: • wypaleniu 3 paczek papierosów, • jeździe na rowerze na dystansie 600 km, 36 Z.Jaworowski, „Radiation Risk and ethics”, Physics Today 52(9) (1999) 24-29 37 patrz paragraph 14.11 40 Rys. 14.20 Względne ryzyko zgonów nie nowotworowych w funkcji dawki Rys.14.21 Liczba dobowych uszkodzeń w kaŜdej komórce z naturalnych przyczyn oraz stosunek liczby tych uszkodzeń do uszkodzeń radiacyjnych spowodowanych dawką 1 mSv. 41 Niewątpliwie biologiczna rola promieniowania jonizującego zasługuje na wnikliwą uwagę, a ewentualne dobroczynne skutki promieniowania – na przebadanie w najrzetelniejszy sposób. Badania te naleŜy przeprowadzić w interesie nauk biologicznych i medycznych, a nie z punktu widzenia interesów obecnej ochrony radiologicznej i źródeł jej finansowania. Choć stwierdzenie Paracelsjusza nie jest kwestionowane w toksykologii, zastosowanie go do skutków promieniowania jonizującego budzi wciąŜ takie zdziwienie, Ŝe stało się przedmiotem rozwaŜań jednej z zaledwie dziewięciu „szalonych” hipotez w skądinąd uroczej ksiąŜce Roberta Ehrlicha40. Wydawałoby się, ze pierwszymi „powaŜnymi” propagatorami idei hormezy, rozumianej jako efekt pozytywnego działania małych dawek trucizn, byli homeopaci, którzy „od zawsze” opierali swoje metody lecznicze na nadzwyczaj małych dawkach związków mających leczyć z takiej czy innej choroby. W istocie rzeczy idea homeopatii była dość wcześnie podwaŜana, jako metoda lecznicza, a obecnie moŜna w zasadzie uznać, Ŝe została zdyskredytowana. Tak się jednak składa, Ŝe akurat przykład homeopatii jest klasycznym przykładem uporczywego głoszenia tez niemal nie podlegających weryfikacji doświadczalnej i w związku z tym nie będziemy się nią zajmować. Sprawa ta, jak i szereg innych aspektów historycznych, które wpłynęły na zahamowanie badań z zakresu hormezy, zostały omówione szczegółowo w wielu artykułach E.Calabrese’go i współautorów41. W Polsce wielkim propagatorem idei hormezy radiacyjnej jest Z.Jaworowski42, a na ten konkretny temat obszerne opracowanie opublikował, z inicjatywy polskiej delegacji, Komitet Naukowy Narodów Zjednoczonych ds. Skutków Promieniowania Atomowego (UNSCEAR)43. Zgodnie z szeroką definicją Calabresego i Baldwin44, hormeza jest zjawiskiem dualnej reakcji układu na dawkę, polegającym na stymulacji organizmu w zakresie małych dawek (np. promieniowania) i hamowania jego funkcji Ŝyciowych w obszarze duŜych dawek. Taką reakcję opisuje krzywa typu U (rys.14.22), gdy myślimy o takich zjawiskach, jak śmiertelność, czy zapadalność na choroby (np. nowotworowe). Krzywa przerywana na rysunku podaje reakcję organizmu nie poddanego działaniu rozpatrywanych dawek, a więc reakcjom, które obserwujemy w grupach kontrolnych. Gdyby punktem wyjścia był np. wzrost, czy długowieczność organizmu, krzywa ta, zamiast minimum, wykazywałaby maksimum. W obu wypadkach wyraźnie naleŜy jednak podkreślić, Ŝe opisywana reakcja jest zasadniczo odmienna od reakcji progowej, tj. reakcji zaczynającej się dopiero powyŜej pewnej minimalnej dawki. 40 Robert Ehrlich, Nine Crazy Ideas In Science Princeton University Press, 2001 41 E.J.Calabrese, „Paradigm lost, paradigm found: the re-emergence of hormesis as a fundamental dose response model In the toxicological sciences”, Environmental Pollution (2005); E.J.Calabrese, „Historical Blunders: How Toxicology Got the Dose-Response Relationship Half Right”, Cellular and Molecular Biology 51 (2005) 643-654; E.J.Calabrese, R.Blain, „The occurence of hormetic dose response in the toxicological literature, the hormesis database: an overview”, Toxicology and Applied Pharmacology 202 (2005) 289-301 42 Z.Jaworowski, „Radiation folly” w Environment and Health. Myths and Realities, K.Okonski and J.Morris, Eds., Int. Policy Press (2003) 68-86 43 Sources and Effects of Ionizing Radiation, Raport Komitetu Naukowego Narodów Zjednoczonych ds Skutków Promieniowania Atomowego - UNSCEAR , United Nations (1994) 44 E.J.Calabrese, L.A.Baldwin, “Defining hormesis”,Human Ex. Toxicol. 21 (2002) 91-97 42 Rys. 14.22 Krzywa dawka - efekt typu U wskazująca na efekt hormezy (z lewej) oraz reakcja z progiem (z prawej). Punkt NOAEL oznacza dawkę, poniŜej której nie obserwuje się negatywnych skutków45 Kolejnym, waŜnym parametrem opisującym reakcję hormetyczną jest czas, gdyŜ kaŜda reakcja organizmu wymaga czasu. MoŜna tu sobie wyobrazić dwa scenariusze: pierwszy, gdy reakcją na małe dawki jest natychmiastowe stymulowanie organizmu do podjęcia obrony i drugi, gdy zaburzenie równowagi wywołuje stopniowo reakcję obronną, a organizm mobilizuje swe siły obronne w pewnym nadmiarze, jakby w przewidywaniu większego zagroŜenia niŜ jest. W obu wypadkach mówimy często, Ŝe mamy do czynienia z reakcją (odpowiedzią) adaptacyjną do stresu. W literaturze moŜna znaleźć liczne przykłady reakcji organizmu wg. pierwszego, jak i drugiego scenariusza, natomiast charakterystyczną rzeczą jest, Ŝe w stosunku do wyników kontrolnych maksymalny efekt stymulacyjny jest z reguły niewielki – do ok. 60% poziomu grupy kontrolnej, a więc biorąc pod uwagę, Ŝe efekty jako takie są niewielkie, ich pomiar z odpowiednią wiarygodnością statystyczną musi być trudny. Jeśli dołączymy do tego fakt, Ŝe sprawdzenie drugiego scenariusza wymaga przeprowadzenia uciąŜliwych pomiarów takŜe w funkcji czasu, widać, Ŝe podjęcie takich badań stanowi dla badacza nie lada wyzwanie. Właśnie te dwie przyczyny powodują, Ŝe liczba prac spełniających kryteria niezbędne do interpretacji ich wyników, jako wskazujących na istnienie lub brak hormezy, stanowi w toksykologii zaledwie 1-2% prac poświęconych problemowi małych dawek. Oddzielnym problemem jest ustalenie obszaru dawek, w którym obserwuje się efekty hormetyczne. Na rys.14.22 obszar ten ograniczony jest punktami przecięcia linii ciągłej z linią przerywaną. Punkt z prawej strony oznacza w zasadzie dawkę, poniŜej której nie obserwuje się negatywnych skutków jej działania. To, co dzieje się poniŜej lewego punktu przecięcia jest w znacznej mierze spekulacją, gdyŜ ta najniŜsza dawka, dająca zerowe skutki, stanowi z reguły 5 -10% i tak stosunkowo niskiej dawki NOAEL. Zdobycie rzetelnych informacji w tym obszarze jest bardzo trudne i rzadkie w literaturze i raczej zakłada się, Ŝe poniŜej tej dolnej dawki nie obserwuje się skutków jej działania. Niemniej jednak, przekładając ten typ krzywej na język praktyki, oznacza to, Ŝe pewna minimalna dawka jest wręcz niezbędna dla Ŝycia. W istocie, są eksperymenty 45 od ang. No Observed Adverse Effect Level Dawka E fe k t Dawka E fe k t NOAEL 45 liniowo liczby uszkodzeń i nasilenia odpowiedzi układu immunologicznego pokazane są na rys. 14.23. Biorąc pod uwagę oba efekty, wypadkowa krzywa efekt-dawka moŜe wykazywać efekt hormezy, patrz rys. 14.24. Rys. 14.23 Dwa czynniki wpływające na ostateczny przebieg zaleŜności dawka-efekt Rys. 14.24 W obszarze małych dawek uszkodzenia DNA są skutecznie neutralizowane przez reakcje naprawcze i immunologiczne organizmu. W wyniku moŜna uzyskać efekt hormetyczny (linia ciągła) Dawka (Gy) Uszkodzenia DNA Zapobieganie uszkodzeniom DNA 0 0,2 0,4 0,6 E fe k t Indukcja uszkodzeń DNA Aktywacja procesów obronnych Efekt wypadkowy Dawka [Gy] 46 Pomimo logiki powyŜszego opisu, wciąŜ waŜnymi pytaniami, na które nauka musi znaleźć odpowiedź są: • jakiej wielkości jest dawka progowa i moc dawki, przy których aktywują się w organizmach mechanizmy obronne? • Jak długo komórki utrzymują swoje zdolności radioochronne? • Co dzieje się z układem obronnym w wypadku kolejnych naświetlań? • Przy jakich dawkach i mocach dawek efekty szkodliwe dla organizmu zaczynają przewaŜać nad odpowiedzią adaptacyjną? Uczeni zajmujący się problemem małych dawek próbują wypracować matematyczny model reakcji organizmu, wychodząc z najbardziej elementarnego procesu jonizacji atomu w komórce („uderzenia” w komórkę). Schemat zaproponowany w ramach tzw. podejścia mikrodozymetrycznego przez Feinendegena i in.49 jest następujący. Niech Pind oznacza prawdopodobieństwo zainicjowania raka przypadające na jednostkę dawki D, bez względu na mechanizmy ochronne. Niech dalej Pspo jest prawdopodobieństwem spontanicznego, a więc niezaleŜnego od promieniowania, pojawiania się raka w rozpatrywanym czasie, a Pprot – prawdopodobieństwo wystąpienia ochronnej reakcji układu immunologicznego. Reakcja ta niech będzie opisana funkcją f(D,tp), gdzie D oznacza dawkę, a tp czas od chwili napromienienia. Ryzyko rozwoju raka moŜna więc opisać równaniem: R(D,tp) = {Pind - Pprotf(D,tp)[Pspo + Pind]}D (14.15) Równanie to stanowi podstawę rozwaŜań i, jak się moŜna łatwo domyśleć, w zaleŜności od przyjętego kształtu funkcji f(D,tp) oraz wartości prawdopodobieństw kształt R(D,tp) będzie się zmieniał – linia ciągła na rys. 14.24 przedstawia tylko jedno z moŜliwych zachowań50. PowyŜsze równanie musi takŜe uwzględniać wielkość mocy dawki, jako Ŝe następujące szybko po sobie „uderzenia” w komórkę mogą w znaczący sposób zakłócić pracę układu immunologicznego i w szczególności osłabić odpowiedź adaptacyjną. W kaŜdym razie rozwój nowotworu jest procesem znacznie bardziej złoŜonym niŜ zakładany przez prostą liniową teorię wiąŜącą pierwotne uszkodzeniem DNA ze skutkiem w postaci śmiertelnej choroby nowotworowej. Tak jak organizm jest tworem bardzo złoŜonym i zarządzanym w hierarchiczny sposób (od atomów, przez cząsteczki i komórki do tkanek i narządów), podobnie i powstawanie raka jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym, począwszy od wielokrotnych zmian (mutacji) DNA do kolejno coraz wyŜszych poziomów struktury biologicznej nowotworu. Na kaŜdym etapie rozwijające się uszkodzenia napotykają róŜne bariery fizjologiczne, których działanie znacząco zakłóca uproszczony obraz liniowej reakcji organizmu. 49 L.E.Feinendegen, M.K.Loken, J.Booz, H.Muehlensiepen, C.A.Sondhaus, V.P.Bond, Cellular mechanism of protection and repair induced by radiation exposure and their consequences for cell system responses, Stem Cells 13, suppl. 1 (1995) 7-20; L.E.Feinendegen, Relative implications of protective responses versus damage induction at low-dose and low dose-rate exposures, using the microdosimetric approach, Rad. Prot. Dosim. 104 (2003), 337-346; L.E.Feinendegen, M.Pollycove, C.A.Sondhaus, Response to low doses of ionizing radiation in biological systems, Nonlinearity in Biol. Toxico. Med. 2 (2004) 143-171 50 przykładem publikacji, w której rozpatruje się konkretny model zachowań jest praca B.E.Leonard, Adaptive response and human benefit: Part I. A microdosymetry dose-dependent model, Int. J. Radiat. Biol. 83 (2007) 115-131 47 Jednym z najdziwniejszych odkryć ostatnich lat jest to, Ŝe ekspozycja na małe dawki promieniowania uruchamia funkcje innego układu genów, niŜ napromienianie duŜymi dawkami51. W cytowanych badaniach prowadzono obserwacje myszy, które wstępnie eksponowano na małą dawkę, 0,1 Gy, by w 4 godziny później dostarczyć dawkę duŜą – 2 Gy. Wbrew spodziewanym efektom, mała dawka wcale nie wywołała reakcji mniejszej liczby genów. Były to jednak inne geny niŜ te, które aktywowała duŜa dawka. Tak więc odpowiedź przy małych dawkach nie jest po prostu zmniejszoną odpowiedzią organizmu na naświetlanie duŜą dawką. Mała dawka wstępna (ang. priming dose) pozwalała myszom znacznie lepiej znieść duŜą dawkę. Badania wykazały teŜ, Ŝe napromienienie kolonii pewnych komórek ludzkich dawką wstępną 0,05 Gy, a następnie po 6 godzinach duŜą dawką prowadzi do zmniejszenia aberracji chromosomalnych o 20% do 50% w stosunku do liczby aberracji występujących po jednorazowym naświetlaniu duŜą dawką. Dalsze badania mikroskopowe wykazały, Ŝe w wypadku duŜych dawek produkowane są dwa białka, których ilość w wypadku małych dawek jest znacząco mniejsza. Rys. 14.25 Tomogram przegrody nosowej przed i po leczeniu małymi dawkami promieniowania γ. Strzałką zaznaczono umiejscowienie raka. Znaczenie dawki wstępnej, działającej jak swoista szczepionka, było juŜ wspomniane wcześniej na przykładzie eksperymentalnych terapii małymi dawkami. W terapiach tych stosuje się naświetlanie całego ciała lub jego połowy, np. dawką 0,1 Gy aplikowaną 3 razy w tygodniu przez 5 tygodni lub 0,15 Gy aplikowaną 2 razy w tygodniu przez 5 tygodni, co w obu wypadkach daje łączną dawkę 1,5 Gy. Skutek takiej terapii przedstawiony jest na rys. 14.25 i 14.26. Na pierwszym z nich pokazane są zdjęcia52 przegród nosowych przed podjęciem terapii i po terapii małymi dawkami podawanymi na połowę ciała (dolną!, a nie górną jak moglibyśmy się w pierwszej chwili spodziewać): rak widoczny w prawej przegrodzie nosowej zniknął. Na drugim rysunku pokazana jest przeŜywalność pacjentów 51 A. Heller, Low-Dose Radiation Effects, S&TR, Lawrence Livermore National Laboratory (2003) 13-19 52 Y.Takai i in., Low Dose Irradiation and Biological Defense Mechanisms, Kyoto, July 12-16, 1992, Elsevier (1992) 113 50 • 12 km jeździe na rowerze, • 3 km jeździe na motocyklu, • wypaleniu jednego papierosa, • spędzeniu dwóch tygodni w jednym pokoju z palaczem, • wdychaniu zanieczyszczonego powietrza przez okres 3-10 dni, • wypiciu pół litra wina, • przepracowaniu 1-5 tygodni w fabryce, • 1-5 minutowej wspinaczce wysokogórskiej. Ryzyko niewątpliwie zaleŜy teŜ od miejsca pracy. Pracy przez rok w handlu towarzyszy mikroryzyko równe 10, w fabryce - do 100, w transporcie - 400, w kopalni węgla - 800, a na platformie wydobywczej na morzu - nawet 1800. Ryzyko jest nieodłączną częścią codziennych działań. Jesteśmy jednak tak bardzo przyzwyczajeni do większości czynników ryzyka, Ŝe zazwyczaj albo o nich nie pamiętamy albo po prostu akceptujemy dane ryzyko np. jeśli przyjemność palenia papierosa równowaŜy moŜliwość powstania raka płuca. Z tego względu warto rozpatrzyć coś, co moŜna nazwać ryzykiem akceptowalnym. Z definicji jest to pojęcie subiektywne, gdyŜ dla palaczy ryzyko związane z paleniem papierosów jest akceptowalne, dla innych - nie. Ludzie mogą nie chcieć Ŝyć blisko lotniska i widzieć samoloty lądujące ponad ich dachami, podczas gdy pasaŜerowie samolotu będą akceptować ryzyko związane z takim lądowaniem. Czasem ci, którzy Ŝyją stosunkowo daleko od elektrowni atomowej bardziej nie akceptują ryzyka posiadania tej elektrowni, niŜ mieszkający blisko niej (np. personel techniczny) i całkowicie akceptujący omawiane ryzyko. NaraŜenie na promieniowanie jonizujące pojawia się podczas stosowania niektórych procedur medycznych. NaleŜy jednak rozróŜniać dwie zasadniczo odmienne sytuacje. Gdy promieniowanie uŜyte jest dla celów diagnostycznych, ogranicza się dawkę do poziomu pozwalającego na dobrą obserwację badanych narządów. Tu stosowane dawki są względnie niewielkie. Natomiast w radioterapii jedynym celem lekarza jest zwalczenie nowotworu, a stosowane dawki mogą być bardzo wysokie, choć stosowane tylko lokalnie, aby nie zagraŜały zdrowym częściom organizmu. Pojawiające się w wyniku radioterapii komplikacje nie są rzadkie, są one jednak z reguły wyleczalne. Skoncentrujmy się zatem na procedurach diagnostycznych. Tabela 14.13 pokazuje wielkość mikroryzyka związanego ze stosowanym w tych badaniach promieniowaniem jonizującym. Jak wynika z tabeli, względnie wysokie ryzyko badań tomograficznych klatki piersiowej nie jest większe niŜ ryzyko związane z jednoroczną pracą w transporcie. Pamiętajmy, Ŝe około 20% zgonów następuje z powodu choroby nowotworowej, tak więc zwyczajne ryzyko zachorowania na śmiertelną odmianę nowotworu wynosi 200 000 jednostek mikroryzyka! Pomimo względnie niewielkiego ryzyka związanego z badaniami medycznymi, niektórzy tak się boją, Ŝe całkowicie niewinne badania tomograficzne techniką jądrowego rezonansu magnetycznego zdecydowano się nazwać "obrazowaniem rezonansem medycznym" - tylko aby uniknąć słowa "jądrowy". To specyficzne badanie nie ma nic wspólnego z promieniowaniem jądrowym, gdyŜ korzysta jedynie z fal radiowych: promieniowania elektromagnetycznego o nieporównywalnie mniejszej energii niŜ potrzebna do wywołania jonizacji. Istotne w końcu jest takŜe i to, Ŝe zanim lekarz podejmie decyzję o przeprowadzeniu badań wykorzystujących promieniowanie jądrowe, bierze pod uwagę inne moŜliwości. PoŜytki związane z zastosowaniem promieniowania jonizującego muszą bowiem przewaŜać nad ewentualnym, nawet niewielkim, ryzykiem. 51 Tab. 14. 13 Mikroryzyko związane z niektórymi procedurami diagnostycznymi Dla szeroko rozumianego społeczeństwa ryzyko obliczone na podstawie danych statystycznych nigdy nie jest do końca przekonujące. Społeczeństwo mniej interesują wartości średnie w skali świata niŜ kwestia lokalnego bezpieczeństwa. A w wypadku instalacji jądrowych i moŜliwych ataków terrorystycznych, Ŝadne z takich obliczeń nie moŜe być prawdziwie uŜyteczne. W normalnych warunkach moŜna tylko stwierdzić, Ŝe standardy bezpieczeństwa w technologii jądrowej powodują, Ŝe ryzyko jądrowe jest znacznie mniejsze niŜ ryzyko związane z innymi technologiami. W świetle wszystkich faktów przyjętych w tym rozdziale sugerowana przez ICRP norma dopuszczalnej dawki 1 mSv rocznie ponad tło naturalnego promieniowania jonizującego odpowiada ochronie przed doprawdy małym ryzykiem. Komisja ta zaleca stosowanie współczynnika ryzyka 5%/Sv. Przyjmijmy tę wartość. W takim razie, w populacji miliona mieszkańców napromienionych dawką 1 Sv oczekujemy 50000 nadmiarowych zgonów. Gdy dawkę zmniejszymy do poziomu „bezpiecznego” 1 mSv, liczba zgonów zostanie zredukowana do 50, a więc mamy do czynienia z 50. jednostkami mikroryzyka. Podkreślmy, Ŝe dla konsystencji rozumowania przyjmujemy w milczący sposób, Ŝe mamy do czynienia z dawką podaną w bardzo krótkim czasie, a nie rozłoŜoną jednorodnie przez cały rok, jako Ŝe hipoteza liniowa bezprogowa jest oparta na wynikach badań ofiar wybuchów jądrowych, które trwały około 10-8 s. Czemu jest równowaŜne te 50 jednostek mikroryzyka podawaliśmy w poprzednim paragrafie, w którym jednym z przykładów jest przejechanie samochodem 3250 km. Jeśli tak, to korzystanie z samochodów powinno być surowo wzbronione, gdyŜ kierowcy przejeŜdŜają średnio 10000 km rocznie. Z tego samego względu wyścigi kolarskie, jak np. Tour de France, powinno się uznać za niedopuszczalne wykorzystywanie kolarzy. Oczywiście nikt nawet nie myśli o takich restrykcjach. Najwidoczniej percepcja ryzyka nie jest kwestią jego rzeczywistej realności lecz subiektywnego odbioru. Istnieje szereg czynników ryzyka, na które się godzimy i nad którymi Badanie Typowe dawki efektywne(mSv) Ryzyko(jednostki mikroryzyka) Rentgenowskie badania kończyn 0,01 <0,5 Rentgenowskie prześwietlenie zęba 0,01 <0,05 Rentgenowskie prześwietlenie klatki piersiowej 0.02/film 1 Rentgenowskie prześwietlenie czaszki 0.07 3.5 Mammografia 1 50 Tomografia komputerowa głowy 2 100 Tomografia klatki piersiowej 8 400 Diagnostyka kości z uŜyciem 99mTc 4 - 8 200 - 400 Dynamiczne badania serca z uŜyciem 99mTc 6 330 Badania PET 1 - 9 50 – 450 Wlew doodbytniczy 14 - 23 700 - 1200 52 się nie zastanawiamy, i istnieją takie zagroŜenia, nawet wymyślone, których nie akceptujemy i jesteśmy gotowi je zwalczać, nawet gdy cena tej walki jest wysoka. Właśnie taką wysoką cenę płacimy za zwalczanie "niewidzialnego wroga" - promieniowania jonizującego. Ochrona radiologiczna przeciw rocznej dawce 1 mSv pociąga za sobą bynajmniej nie wymyślone, lecz rzeczywiste koszty. Jak podawaliśmy, ocenia się, Ŝe koszty tak uwarunkowanej ochrony powodują, Ŝe jedno hipotetycznie uratowane Ŝycie kosztuje amerykańskiego podatnika 2,5 miliarda dolarów! Ta szaleńczo tracona suma pieniędzy (ile moŜna byłoby uratować za nią rzeczywistych istnień ludzkich!) znakomicie by zmalała, gdyby dawkę graniczną zwiększyć o czynnik 10, tj. czynnik porównywalny z typowym zakresem naturalnego promieniowania na świecie. Kilka lat temu, Bernard L. Cohen z Uniwersytetu w Pittsburgu, USA, przeprowadził badania ankietowe wśród przypadkowo wybranych pracowników uniwersytetu i członków Towarzystwa Fizyki Medycznej. Wybór pracowników uniwersyteckich był sensowny, gdyŜ ci nie powinni obawiać się zwolnień z pracy, a często sami prowadzili badania naukowe. Anonimowo odpowiedziało 211 osób. Odpowiedzi pokazały, Ŝe obawy społeczne w stosunku do rzeczywistych zagroŜeń związanych z promieniowaniem jonizującym są • bez porównania mniejsze niŜ realne (zbyt małe poczucie strachu) w 2 przypadkach, • znacznie mniejsze niŜ realne w 9 przypadkach w przybliŜeniu realne w 8 przypadkach, • nieco ponad realne w 18 przypadkach, • znacznie większe niŜ rzeczywiste w 104 przypadkach, • bez porównania większe niŜ rzeczywiste w 70 przypadkach. Był to wynik zapytania o zdanie osób, co do których moŜna było oczekiwać krytyczności, dobrego treningu intelektualnego, a często duŜej wiedzy naukowej. Czego zatem moŜemy oczekiwać w przypadku laików? Ich opinia tworzy się głównie na podstawie informacji mediów, a większość z mediów wyolbrzymia ryzyko. Informacja o zagroŜeniach jest dalej przefiltrowywana przez osobistą niechęć do podejmowania ryzyka (i vice versa - dąŜenie do ryzykownych działań), jak równieŜ przez oczekiwane korzyści. Ten ostatni czynnik wyjaśnia, dlaczego ludzie często oceniają ryzyko związane z prześwietleniami rentgenowskimi na niŜsze niŜ jest ono w rzeczywistości. Sam problem ryzyka jest problemem trudnym, gdyŜ trudno je określić ilościowo - szczególnie w obszarze małych dawek, z którymi z reguły mamy do czynienia. Jest to problem trudny takŜe z tego względu, Ŝe najlepsza ilościowa ocena ryzyka nie wystarcza wobec problemu percepcji ryzyka ukształtowanej przez wybuchy bomb atomowych i awarię reaktora w Czarnobylu. W istocie rzeczy, lata traktowania promieniowania jonizującego jako "niewidzialnego wroga" spowodowały strach, który nie pozwala na racjonalne podejście do ryzyka takim, jakim ono jest. Choć, jak pokazywaliśmy, jest ono często znacznie niŜsze niŜ ryzyko związane z innymi czynnikami, wiele osób nie przyjmuje tej informacji i odmawia dyskusji na ten temat. Byłby to jedynie problem psychologiczny, gdyby nie wysoki koszt takich uprzedzeń. Zatrzymały bowiem one rozwój przyjaznej środowisku energetyki jądrowej, wymusiły nielogicznie wysokie koszty ochrony radiologicznej, spowodowały teŜ, Ŝe wielu pacjentów odmawia poddaniu się badaniom lub leczeniu promieniowaniem jonizującym, które ratuje Ŝycie. MoŜna Ŝywić nadzieję, Ŝe obecna opinia na temat promieniowania jądrowego z czasem poprawi się. Jeśli to zagadnienie będzie moŜna rozwaŜać jedynie w oparciu o przesłanki naukowe, bez wpływu czynników politycznych lub ekonomicznych, istnieje szansa, Ŝe promieniowanie jądrowe będzie traktowane na równi z innymi czynnikami ryzyka. Ryzyko