Adcetris (brentuksymab vedotin) we wskazaniu ziarniniak ..., Prezentacje z Radioterapia

Pobierz Adcetris (brentuksymab vedotin) we wskazaniu ziarniniak ... i więcej Prezentacje w PDF z Radioterapia tylko na Docsity!

Adcetris (brentuksymab vedotin)

we wskazaniu

ziarniniak grzybiasty (ICD-10: C84.0)

Opracowanie w sprawie zasadności

finansowania ze środków publicznych

nr OT.422. 102.

Data ukończenia: 4 grudnia 2019 r.

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Wydział Oceny Technologii Medycznych

KARTA NIEJAWNOŚCI

Dane zakreślone kolorem czarnym stanowią informacje publiczne podlegające wyłączeniu ze względu na tajemnicę

przedsiębiorcy (Takeda Pharma Sp. z o.o.).

Zakres wyłączenia jawności : dane objęte oświadczeniem (Takeda Pharma Sp. z o.o.) o zakresie tajemnicy

przedsiębiorcy.

Podstawa prawna wyłączenia jawności : art. 5 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. o dostępie do informacji

publicznej (Dz. U. z 2018 r., poz.1330 z późn. zm.) w zw. z art. 11 ust. 2 ustawy z dnia 16 kwietnia 1993 r. o zwalczaniu

nieuczciwej konkurencji (Dz. U. z 2018 r., poz. 419 z późn. zm.).

Organ dokonujący wyłączenia jawności : Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji.

Podmiot w interesie którego dokonano wyłączenia jawności : (Takeda Pharma Sp. z o.o.).

pcALCL pierwotny skórny chłoniak anaplastyczny z dużych^ komórek^ -^ (ang. primary cutaneous Anaplastic

Large Cell Lymphoma)

PD choroba postępująca (ang.progressive disease)

PFS przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival)

PICO schemat: Populacja, Interwencja, Komparator, Efekty zdrowot Comparator, Outcome) ne (ang. Population, Intervention,

PKB produkt krajowy brutto

PLRG Polska Grupa Badawcza Chłoniaków

PR odpowiedź częściowa (ang. partial response)

PTD Polskie Towarzystwo Dermatologiczne

PTOK Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej

RCT kontrolowane badanie kliniczne z randomizacją(ang.randomized controlled trial)

Rozporządzenie ws.

analizy

weryfikacyjnej

rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 18 grudnia 2013 r. w sprawie sposobu i procedur przygotowania

analizy weryfikacyjnej Agencji Oceny Technologii Medycznych oraz wysokości opłaty za tę analizę (Dz.

U. z 2014 r., poz. 4)

Rozporządzenie ws.

wymagań

minimalnych

rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagań, jakie

muszą spełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny

zbytu oraz podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia

żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu

(Dz. U. z 2012 r., poz. 388)

RP/RK Rada Przejrzystości/Rada Konsultacyjna

RSS instrument podziału ryzyka (ang. risk schering scheme)

RTX rytuksymab

Technologia

Technologia medyczna w rozumieniu art. 5 pkt 42 b ustawy o świadczeniach lub środek spożywczy

specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny w rozumieniu art.2 pkt 21 i 28 ustawy

o refundacji

UCZ urzędowa cena zbytu

UE Unia Europejska

Ustawa o refundacji Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków spożyw żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2017 r., poz. 1844)czych specjalnego przeznaczenia

Ustawa o

świadczeniach

Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ześrodków

publicznych (Dz. U. z 2018 r., poz. 1510)

Spis treści

• Wykaz wybranych skrótów
• Spis treści
• 1. Podstawowe informacje o zleceniu
• 2. Podsumowanie
• 3. Przedmiot i historia zlecenia
• 4. Problem decyzyjny
  • 4.1 Problem zdrowotny..............................................................................................................................
  • 4.2 Technologia wnioskowana
    • 4.2.1 Charakterystyka wnioskowanej technologii
    • 4.2.2 Status rejestracyjny wnioskowanej technologii
• 5. Istotność stanu klinicznego
• 6. Skuteczność kliniczna i praktyczna
  • 6.1 Przegląd Agencji
    • 6.1.1 Opis metodyki przeglądu
    • 6.1. 2 Opis badań włączonych do przeglądu
    • 6.1.3 Ograniczenia i jakość badań
  • 6.2 Wyniki badań włączonych do przeglądu
    • 6.2.1 Analiza skuteczności
    • 6.2.2 Bezpieczeństwo stosowania
    • 6.2.3 Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa
• 7. Relacja korzyści zdrowotnych do ryzyka stosowania
• 8. Konkurencyjność cenowa
  • i świadczeniobiorców 9. Wpływ na wydatki podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych
  • stosowania 10. Istnienie alternatywnej technologii medycznej oraz jej efektywność kliniczna i bezpieczeństwo
• 11. Piśmiennictwo
• 12. Załączniki......................................................................................................................................................
  • 13.1 Strategie wyszukiwania publikacji

2. Podsumowanie

Problem decyzyjny

Celem niniejszego opracowania jest ocena zasadności finansowania ze środków publicznych produktu

leczniczego Adcetris (brentuksymab vedotin), proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, fiolka à 50 mg,

we wskazaniu ziarniniak grzybiasty (ICD-10: C84.0). Zlecenie wystosowano w oparciu o art. 47 f ust. 1 ustawy

o świadczeniach. Produkt leczniczy Adcetris był oceniany w Agencji w omawianym wskazaniu uzyskując

pozytywną rekomendację Prezesa AOTMiT oraz pozytywne stanowisko Rady Przejrzystości.

Problem zdrowotny

Ziarniniak grzybiasty należy do pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T, zaliczanych do nowotworów

z dojrzałych komórek T, będących chłoniakami nieziarniczymi (chłoniakimi nie-Hodgkina). Przebieg kliniczny

cechuje obecność nieswoistych wykwitów skórnych, które w miarę postępu choroby mogą tworzyć bardziej

rozlane nacieki i zmiany guzkowate, z powstającymi w ich obrębie owrzodzeniami. W obrazie histologicznym

zaczynają wówczas dominować limfocyty T o większej atypii komórkowej i większych rozmiarach, które tracą

stopniowo zdolność do naciekania struktur skórno-naskórkowych. Klinicznie przejawia się to uogólnieniem

procesu chłoniakowatego, w tym erytrodermią, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby

i śledziony, zajęciem szpiku i krwi obwodowej. Kariotyp wykazuje często złożone zaburzenia, bez zmian

typowych.

Skuteczność kliniczna i praktyczna

Odnaleziono 1 badanie RCT ALCANZA porównujące brentuksymab vedotin z beksarotenem lub metotreksatem

(BV vs BX/MTX) w populacji pacjentów z CTCL, w tym 97 (76%) z MF i 31 (24%) z pcALCL.

ALCANZA

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu ALCANZA, czyli długotrwałą odpowiedź na leczenie trwającą co

najmniej 4 miesiące (ORR4) uzyskał istotnie wyższy odsetek pacjentów w grupie BV w porównaniu od grupy

BX/MTX, tj. 56% vs 13% po 22,9 mies. obserwacji w ocenie niezależnej komisji oraz 61% vs 8% po 33,9 mies.

obserwacji badacza. Również odsetek całkowitych (CR) na leczenie uzyskało istotnie więcej pacjentów w grupie

BV w porównywaniu do BX/MTX po 22,9 mies. Obserwacji (16% vs 2%).

Ponadto wykazano statystycznie istotną różnicę pomiędzy grupami na korzyść BV odnośnie odsetka pacjentów

uzyskujących odpowiedź na leczenie, w tym także skórną odpowiedź na leczenie (73% vs 30%). Stosowanie BV

w porównaniu do BX/MTX wiązało się również z istotnym statystyczne wydłużeniem czasu do następnego

leczenia, w grupie pacjentów stosujących BV mediana TTNT była ponad 2-krotnie dłuższa niż mediana u

pacjentów stosujących BX/MTX (14,3 mies. vs 5,5 mies., p<0,001; okres obserwacji 22,9 mies.).

Stosowanie BV powodowało istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

(PFS) które było ponad 4-krotnie dłuższe niż u pacjentów stosujących BX/MTX, zarówno w ocenie badacza (15,

vs 3,6) jak i niezależnej komisji (16,7 vs 3,5).

Na podstawie wyników dla całego kwestionariusza Skindex-29 jak i jego podskali obejmującej ocenę objawów

choroby stwierdzono istotny statystycznie wpływ leczenia BV na poprawę jakości życia pacjentów z CTCL w

porównaniu do BX/MTX. U pacjentów leczonych BV w porównaniu z BX/MTX, wystąpiła także istotna klinicznie

poprawa oceny stanu zdrowia w zakresie objawów (minimalna istotna klinicznie różnica wynosi 12,3 pkt), z

różnicą względem grupy kontrolnej oszacowaną na - 18,9 pkt.

Bezpieczeństwo stosowania

ALCANZA

W grupie BV w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie wyższe było ryzyko wystąpienia AE związanych

z leczeniem (86% vs 71%) oraz AE prowadzących do zaprzestania terapii (24% vs 8%).

Neuropatia obwodowa wystąpiła wśród 67% pacjentów leczonych BV, tj. istotnie częściej niż w grupie BX/MTX,

w tym neuropatia obwodowa 3. stopnia u 9% pacjentów. Nie stwierdzono przypadków neuropatii obwodowej 4

stopnia. W momencie ostatniej oceny (mediana okresu obserwacji 22,9 mies.) u 82% pacjentów leczonych BV

ze stwierdzoną neuropatią obwodową zaobserwowano jej ustąpienie lub poprawę o ≥1. stopień. W grupie BV

w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie niższe było ryzyko wystąpienia hipertiriglicerydemii ogółem oraz

3. stopnia.

Spośród zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (raportowanych u ≥10 % pacjentów) w grupie BV

w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie wyższe było ryzyko wystąpienia: obwodowej neuropatii czuciowej,

nudności, biegunki, wymiotów, łysienia, zmniejszonego apetytu, duszności, świądu i hipertriglicerydemii.

Relacja korzyści zdrowotnych do ryzyka stosowania

Zgodnie z informacją na stronie EMA u pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym (CTCL)

zaobserwowano klinicznie znaczącą korzyść w porównaniu z leczeniem beksarotenem lub metotreksatem. EMA

zauważyła ponadto, że ogólny profil bezpieczeństwa Adcetris był do zaakceptowania, biorąc pod uwagę poważne

warunki, w których jest stosowany. Dlatego EMA uznała, że korzyści płynące ze stosowania Adcetris

przewyższają ryzyko i zaleciła jego dopuszczenie do stosowania w UE.

Konkurencyjność cenowa

Zgodnie ze złożonym wnioskiem koszt trzech miesiąccy terapii lekiem Adcetris (20 fiolek à 50 mg, dawkowanie

200 mg co trzy tygodnie, łącznie 5 podań) wyniesie zł brutto.

Na podstawie aktualnej listy refundacyjnej można oszacować, że koszt wnioskowanej terapii dla NFZ, tj. 20 fiolek

à 50 mg, wynosi 275 108,40 zł. Powyższe oszacowanie nie uwzględnia ewentualnych RSS. Koszt 3-miesięcznej

terapii lekiem Poteligeo (mogamulizumab) wynosi 701 218,90 zł. Należy jednak mieć na uwadze, że

w obliczeniach wykorzystano dane nt. kosztów leku w USA a rzeczywisty koszt leku w Polsce może się znacząco

różnić.

Wpływ na wydatki podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych

i świadczeniobiorców

Koszty 3-miesiecznej terapii lekiem Adcentris dla 38 pacjentów z perspektywy NFZ, oszacowane na podstawie

złożonego wniosku wynoszą. Te same koszty oszacowane na podstawie listy refundacyjnej wynoszą

10,45 mln zł. Koszt 3-miesięcznej terapii lekiem Poteligeo (mogamulizumab) wynosi 26,65 mln zł. Te same koszty

w horyzoncie rocznym wynoszą odpowiednio , 33,45 mln zł i 82,90 mln zł. Powyższe oszacowania

nie uwzględniają ewentualnych RSS. Należy mieć na uwadze, że w obliczeniach wykorzystano dane nt. kosztów

leku w USA a rzeczywisty koszt leku w Polsce może się znacząco różnić.

Istnienie alternatywnej technologii medycznej oraz jej efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

stosowania

Produkt leczniczy Poteligeo (mogamulizumab) jest zarejestrowany przez EMA we wnioskowanymw wskazaniu,

jednak nie jest zalecany przez NCCN w końcowym stadium zaawansowania choroby, na którym może znajdować

się pacjent wnioskujący o RDTL. W opinii analityków Agencji wybór komparatora wymagałby szczegółowych

informacji na temat pacjenta oraz konsultacji z ekspertami klinicznymi.

4. Problem decyzyjny 4.1 Problem zdrowotny

Definicja problemu zdrowotnego

C84.0 Ziarniniak grzybiasty

Ziarniniak grzybiasty należy do pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T, zaliczanych do nowotworów z

dojrzałych komórek T, będących chłoniakami nieziarniczymi (chłoniakimi nie-Hodgkina). Występuje głównie u

ludzi w starszym wieku. Obraz histologiczny skóry chorobowo zmienionej w ziarniniaku grzybiastym przedstawia

rozlane nacieki limfocytów T większych od prawidłowych, wnikających typowo do naskórka, z tworzeniem tzw.

mikroropni Pautriera. Przebieg kliniczny cechuje obecność nieswoistych wykwitów skórnych, które w miarę

postępu choroby mogą tworzyć bardziej rozlane nacieki i zmiany guzkowate, z powstającymi w ich obrębie

owrzodzeniami. W obrazie histologicznym zaczynają wówczas dominować limfocyty T o większej atypii

komórkowej i większych rozmiarach, które tracą stopniowo zdolność do naciekania struktur skórno-

naskórkowych. Klinicznie przejawia się to uogólnieniem procesu chłoniakowatego, w tym erytrodermią,

powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby i śledziony, zajęciem szpiku i krwi obwodowej.

Kariotyp wykazuje często złożone zaburzenia, bez zmian typowych.

Źródło: Szczeklik 2017

Epidemiologia

Częstość występowania chłoniaków nie-Hodgkina zależy od obszaru geograficznego i wynosi 2-18/100 000

mężczyzn oraz 1 - 11/100 000 kobiet. Chłoniaki nie-Hodgkina zajmują 6. miejsce wśród nowotworów pod

względem częstości występowania, a także śmiertelności spowodowanej chorobami nowotworowymi

u dorosłych. Zapadalność stale rośnie, choć przyczyna tego zjawiska nie jest do końca poznana. W Polsce

szacuje się, że występuje kilkanaście nowych przypadków zachorowań na 100 000 mieszkańców rocznie.

Pierwszy szczyt zachorowań przypada na 2. i 3. dekadę życia, a drugi na 6. i 7. dekadę życia. Większość

chłoniaków nie-Hodgkina to rozrosty limfocytów B (86%), rzadziej limfocytów T (12%) i komórek NK (2%).

Ziarniniak grzybiasty i jego wariant białaczkowy (zespół Sezary’ego) należą do najczęściej występujących

podtypów pierwotnych chłoniaków skórnych – heterogennej i rzadko spotykanej grupy chorób rozrostowych

układu chłonnego. Ich częstość występowania szacuje się na 2% wszystkich chłoniaków, z czego 75% wywodzi

się z komórek T.

Źródło: Gruber 2016, Polakiewicz-Gilowska 2010, Szczeklik 2017

Rokowanie

Ziarniniak grzybiasty należy do chłoniaków o wieloletnim przebiegu, a całkowite wyleczenie rzadko jest możliwe.

Rokowanie zależy od fazy choroby, odmiany, rozległości zmian na skórze oraz zajęcia węzłów chłonnych i/lub

narządów wewnętrznych. U chorych w ograniczonym stadium rumieniowo-naciekowym, w którym zmiany zajmują

< 10% powierzchni skóry, 10 lat przeżywa 97–98%. W uogólnionym stadium rumieniowo-naciekowym, w którym

zmiany obejmują > 10% powierzchni skóry, 10-letnie przeżycie osiąga około 83% chorych. Natomiast tylko 42%

chorych w stadium guzowatym i 20% chorych z narządową postacią MF przeżywa 10 lat. Transformacja MF do

chłoniaka agresywnego wiąże się z pogorszeniem rokowania, a średni czas przeżycia chorych od momentu

transformacji wynosi 11–36 miesięcy.

Źródło: Gruber 2016, Polakiewicz-Gilowska, PTOK 2013

4.2 Technologia wnioskowana 4.2.1 Charakterystyka wnioskowanej technologii

Tabela 2. Charakterystyka ocenianego produktu leczniczego

Nazwa handlowa, postać i dawka – opakowanie – kod EAN Adcetris (brentuksymab vedotin), proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, fiolka à 50 mg, EAN: 5909991004545 Kod ATC L01XC1 2 Substancja czynna brentuksymab vedotin Wnioskowane wskazanie ziarniniak grzybiasty (ICD-10: C84.0) Dawkowanie (^) 200 mg dożylnie 1 raz na 3 tygodnie Droga podania dożylna Planowany okres terapii bądź liczba cykli leczenia^3 miesiące Mechanizm działania na podstawie ChPL Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ang. ant body drug conjugate, ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wyn ka z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć m krotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

Dodatkowe uwagi:

Zgodnie ze zleceniem MZ, wnioskowana terapia dotyczy pacjenta dorosłego, dotychczasowe leczenie: PUVA,

metotreksat i beksaroten, brachyradioterapia (na pojedyncze zmiany).

Źródło: ChPL Adcetris, zlecenie MZ 4.2.2 Status rejestracyjny wnioskowanej technologii

Tabela 3. Status rejestracyjny wnioskowanego produktu leczniczego

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 25.10.2012 r. (EMA) Zarejestrowane wskazania do stosowania Adcetris jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma ) CD30+ w IV stadium zaawansowania choroby w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD). Adcetris jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplant, ASCT). Adcetris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym CD30+:

1. po ASCT lub
2. po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. Adcetris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma , sALCL).  Adcetris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym CD30+ (ang. cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), u których stosowano uprzednio co najmniej 1 leczenie systemowe. Status leku sierocego TAK (chłoniak Hodgkina, chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, chłoniak skórny T-komórkowy) Warunki dopuszczenia do obrotu Podmiot odpowiedzialny zobowiązany jest do przekładania okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu. Źródło: ChPL Adcetris.

6. Skuteczność kliniczna i praktyczna 6.1 Przegląd Agencji 6.1.1 Opis metodyki przeglądu

W celu odnalezienia badań pierwotnych i wtórnych dotyczących zastosowania brentuksymabu vedotin w leczeniu

ziarniniaka grzybiastego dokonano przeszukiwania w bazach informacji medycznej The Cochrane Library ,

Embase via Ovid i Medline via PubMed. Przeszukiwano też referencje bibliograficzne w odnalezionych

publikacjach. Wyszukiwanie przeprowadzono dnia 26.11.201 9 r. Zastosowane strategie wyszukiwania zostały

przedstawione w rozdziale 13. Załączniki.

Poniżej przedstawiono kryteria włączenia publikacji do niniejszego opracowania:

Populacja : Osoby dorosłe (wiek ≥18 lat) z ziarniniakiem grzybiastym

Interwencja: brentuksymab vedotin (BV)

Komparator: nie ograniczono

Punkty końcowe : wykluczano badania, w których dostępne były jedynie wyniki badań laboratoryjnych

Typ badań :

 badania wtórne – przeglądy systematyczne RCT z metaanalizą lub bez,

 badania pierwotne – RCT, quasi - RCT, w sytuacji braku badań najwyższej jakości (RCT) włączano

badania kliniczno-kontrolne, badania obserwacyjne, wykluczano badania typu opis przypadku lub serii

przypadków

Inne: włączano badania opublikowane w jęz. polskim i angielskim, opublikowane w postaci pełnego tekstu

(wykluczano publikacje dostępne jedynie w formie abstraktu/posteru lub gdy nie był dostępny abstrakt)

Ograniczeniem niniejszego opracowania jest to, że wyszukiwania i selekcji abstraktów dokonała tylko jedna

osoba.

Odnaleziono 1 badanie RCT ALCANZA porównujące brentuksymab vedotin z beksarotenem lub metotreksatem

(BV vs BX/MTX) w populacji pacjentów z CTCL, w tym 97 (76%) z MF i 31 (24%) z pcALCL.

Poniżej na podstawie publikacji Prince 2017 oraz AWA.OT.4311.11.2019 przedstawiono wyniki badania

ALCANZA.

6.1.2 Opis badań włączonych do przeglądu

Tabela 4. Charakterystyka badań włączonych do przeglądu.

Badanie Metodyka Populacja Punkty końcowe ALCANZA Źródło finansowania: Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Seattle Genetics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc Badanie:

• wieloośrodkowe,
• otwarte,
• randomizowane,
• dwuramienne,
• hipoteza: superiority ,
• okres obserwacji: mediana 22, mies. (33,9 mies. w publikacji Horowitz 2017)
• interwencje: Grupa BV: brentuksymab vedotin dożylnie w dawce 1,8 mg/kg raz na 3 tygodnie, Grupa BX/MTX: beksaroten doustnie w dawce 300 mg/m^2 raz dziennie; lub metotreksat doustnie w dawce 5–50 mg raz na tydzień. Inne:
• analizę przeprowadzono zgodnie ze zmodyf kowaną intencją leczenia (populacja mITT), z uwzględnieniem wszystkich zrandomizowanych pacjentów z obecnością ekspresji CD30;
• większość punktów końcowych badania (w tym pierwszorzędowy punkt końcowy ORR4, i PFS) oceniała niezależa komisja, w ramach której trzech niezależnych ekspertów (dermatolog, radiolog, patolog/patomorfolog) dokonywało oceny na podstawie otrzymanych materiałów/próbek. Kryteria włączenia:  Uprzednio leczeni dorośli pacjenci (≥18 roku życia). z CTCL: pacjenci z MF uprzednio leczeni ≥1 terapią systemową lub pacjenci z pcALCL uprzednio leczeni ≥1 terapią systemową lub radioterapią.  Histologicznie stwierdzona obecność CD30+ (gdy ≥1 próbka w pcALCL i ≥2 próbki pobrana za pomocą biopsji zawierała ≥10% komórek złośliwych CD30 lub infiltrację limfoidalną potwierdzoną przez centralną komisję).  Stopień sprawności ECOG 0–2.  Pacjenci w wieku rozrodczym stosujący skuteczne metody antykoncepcji.  Odpowiedni dostęp żylny (wymagane pobieranie próbek krwi od pacjentów).  Kliniczne wartości laboratoryjne na 4 dni przed randomizacją: bilirubina całkowita <1,5 x ULN; AlAT lub AspAT <3 x ULN, wartość AlAT/AspAT może wynosić  >5 x ULN jeśli wzrost może być racjonalnie przypisany obecności choroby przerzutowej w wątrobie; klirens kreatyniny lub obliczony klirens kreatyniny >40 ml/min.  Radiologicznie lub klinicznie mierzalna lub podlegająca ocenie choroba.  Pacjenci po 3-tygodniowym okresie washout (z wyjątkiem 12-tygodniowego okresu washout w przypadku celowanej terapii immunologicznej opartej na przeciwciałach lub terapii immunoglobulinami lub innymi przeciwciałami monoklonalnymi), chyba że nie jest to wymagane w opinii badacza. Liczba pacjentów Grupa BV: 64 Grupa BX/MTX: 64 Pierwszorzędowy: - ORR4 - długotrwała odpowiedź na leczenie, zdefiniowana jako obiektywna ogólna odpowiedź trwająca (od pierwszego do ostatniego pomiaru, w którym uzyskano odpowiedź trwającą co najmniej 4 miesiące Pozostałe (wybrane): - odpowiedź na leczenie (ORR, odpowiedź całkowita - CR, skórna odpowiedź wg kryteriów mSWAT), - PFS - przeżycie wolne od progresji, - EFS - czas wolny od zdarzeń, - DoR – czas trwania odpowiedzi na leczenie - TTNT - czas do następnego leczenia, - bezpieczeństwo terapii - jakość życia 6.1.3 Ograniczenia i jakość badań

W poniższej tabeli przedstawiono szczegółową ocenę ryzyka błędu systematycznego we włączonym badaniu.

Tabela 5. Ocena ryzyka błędu systematycznego włączonego badania wg Cochrane Badanie Rodzaj błędu Metoda randomizacji Ukrycie kodu randomizacji Zaślepienie badaczy i pacjentów Zaślepienie oceny efektów Niekompletne dane nt. efektów Selektywne raportowanie Inne czynniki ALCANZA niskie ryzyko niskie ryzyko niskie ryzyko niskie ryzyko niskie ryzyko niskie ryzyko niskie ryzyko

Źródło: AWA.4311.11.

Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] RD/NNT [95% CI] Obiektywna odpowiedź na leczenie trwająca ≥4 mies. (ORR4) 24/48 (50%)^ 5/49^ (10%)^ 4,90 [2,04; 11,78]^

3 [2; 5]

Obiektywna odpowiedź na leczenie (ORR) 31/48 (65%)^ 8/49 (16%)^ 3,96 [2,03; 7,71]^

3 [2; 4]

Całkowita odpowiedź na leczenie (CR) 5/48 (10%) 0/49 (0%) 11,22 [0,64; 197,60]^ 10 [6; 87] Częściowa odpowiedź na leczenie (PR) 26/48 (54%)a^ 8/49 (16%)a^ 3,32 [1,67; 6,58] 3 [2; 5] Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. a) obliczenia własne. Tabela 8. Skórna odpowiedź na leczenie wg kryteriów mSWAT w ocenie badacza, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALCL (ALCANZA) Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] RD/NNT [95% CI]^ Wartość p Całkowita skórna odpowiedź na leczenie (ORR odpowiedź skórna) 47/64 (73%)^ 19/64 (30%)^ 2,47 [1,65; 3,71]^ 3 [2; 4]^ bd Całkowita odpowiedź na leczenie (CR odpowiedź skórna) 17/64 (27%)^ 1/64 (2%)^

17,00 [2,33;

123,97] 4 [3; 8]^ bd Częściowa skórna odpowiedź na leczenie (PR odpowiedź skórna) 30/64 (47%)^ 18/64 (28%)^ 1,67 [1,04; 2,67]^ 6 [3; 44]^ bd Stabilna choroba (SDi) – odpowiedź skórna a^ 12/64 (19%) 32/64 (50%) 0,38 [0,21; 0,66] 4 [3; 7] bd Progresja choroby (PD) – odpowiedź skórna 2/64 (3%)^ 7/64 (11%)^ 0,29 [0,06; 1,32]^

RD = - 0,

[-0,17; 0,01] bd Dane pochodzą z raportu EMA 2017 dla produktu leczniczego Adcetris. Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. a) Traktowano jako negatywny punkt końcowy. Tabela 9. Czas trwania odpowiedzi na leczenie i czas do następnej terapii, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALC (ALCANZA) Punkt końcowy Mediana okresu obserwacji BV BX/MTX BV vs BX/MTX N Mediana [95% CI] N Mediana [95% CI] HR [95% CI] Wartość p Ocena niezależnej komisji DoRa 22,9 mies. 43 15,1 mies. [9,7; 25,5] 13 18,3 mies. [3,5; 18,4] bd bd DoR (skórna)b^ 47 20,6 mies. [14,1; 25,7] 19 18,3 mies. [3,5; 18,9] bd bd Ocena badacza TTNT 22,9 mies. bd 14,3 mies. [12,5; 20,4] bd 5,5 mies. [3,6; 7,2] 0,236 [0,145; 0,383] <0, TTNT 33,9 mies.** 64 14,2 mies. [bd] 64 6,1 mies. [bd] 0,335 [0,218; 0,515] <0, DoR – czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response ); DoR (skórna) – czas trwania odpowiedzi na leczenie – odpowiedź skórna (ang. duration of skin response ); TTNT – czas do następnego leczenia (ang. time to next treatment ) *Dane pochodzą z raportu EMA 2017 (OrphanReport) oraz EMA 2017 dla produktu leczniczego Adcetris. **Dane pochodzą z publikacji Horwitz 2017a. a) Wśród pacjentów z odpowiedzią na leczenie. b) Wśród pacjentów z odpowiedzią skórną na leczenie.

Redukcja wskaźnika mSWAT

Stosowanie BV w porównaniu z BX/MTX wiązało się z istotnym statystycznie zmniejszeniem nasilenia choroby

ocenianym wg kryteriów mSWAT, zarówno w zakresie redukcji wskaźnika mSWAT o 100% jak i redukcji

wskaźnika mSWAT o ≥50% w obu wnioskowanych wskazaniach.

Tabela 10. Redukcja wskaźnika mSWAT, BV vs BX/MTX w terapii MF (ALCANZA) Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] NNT [95% CI] MF Redukcja wskaźnika mSWAT o 100% 9/48 (19%) 1/49 (2%) 9,19 [1,21; 69,76] 6 [4; 21] Redukcja wskaźnika mSWAT o ≥50% (^) 37/48 (77%) 20/49 (41%) 1,89 [1,30; 2,74] 3 [2; 6]

Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] NNT [95% CI] Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. mSWAT (ang. modified Severity Weighted Assessment Tool ) – narzędzie oceny progresji, remisji zmian skórnych, i odpowiedzi na leczenie Rysunek 1. Redukcja wskaźnika mSWAT w populacji pacjentów z MF CD30+ i pcALCL CD30+ (ALCANZA)

Przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie wolne od zdarzeń

Stosowanie BV powodowało istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby

(PFS) które było ponad 4-krotnie dłuższe niż u pacjentów stosujących BX/MTX, zarówno w ocenie badacza jak

i niezależnej komisji.

Tabela 11. Przeżycie wolne od progresji, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALC (ALCANZA) Kryteria Mediana okresu obserwacji BV BX/MTX BV vs BX/MTX N Mediana [95% CI] N Mediana [95% CI] HR [95% CI] Wartość p Ocena niezależnej komisji EMAa 22,9 mies. 64 16,7 mies. [14,9; 22,8]* 64 3,5 mies. [2,4; 4,6]* 0,270 [0,169; 0,430] <0, FDAb^ 64 17,2 mies. [bd] 64 3,5 mies. [bd] 0,181 [0,101; 0,324] <0, Ocena badacza EMAa^ 19 mies.** 64 15,7 mies. [11,7; 17,2] 64 3,6 mies. [2,5; 4,5] 0,318 [0,205; 0,495] <0, FDAb^ 33,9 mies.*** 64 15,8 mies. [bd] 64 3,6 mies. [bd] 0,373 [0,245; 0,569] <0, *Dane dla [95% Cl] pochodzą z raportu EMA 2017 dla produktu leczniczego Adcetris. Mediana okresu obserwacji: 17,5 mies. (BV: 19, mies. Vs BX/MTX: 14,5 mies.). **Dane pochodzą z raportu EMA 2017 dla produktu leczniczego Adcetris. Mediana okresu obserwacji: 19,0 mies. (BV: 20,6 mies. vs BX/MTX: 17,1 mies.). ***Dane pochodzą z publikacji Horwitz 2017a. a) Według kryteriow EMA w ocenie PFS uwzględniano wszystkie zdarzenia pomimo ≥2 opuszczonych wizyt lub rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej. b) Według kryteriow FDA w ocenie PFS uwzględniano kryterium wrażliwości, ktore cenzurowało pacjentow w momencie ostatniej wizyty przed opuszczoną wizytą lub przed rozpoczęciem kolejnej terapii przeciwnowotworowej.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w jakości życia ocenianej z użyciem

kwestionariusza FACT-G.

Tabela 15. Średnia zmiana względem wartości początkowej wyników kwestionariusza FACT-G w ogólnej ocenie jakości życia, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALC Skala BV BX/MTX BV vs BX/MTX N Średnia (SD) N^ Średnia (SD)^ MD [95% CI] Wartość p FACT-G wynik ogólny* (^) 45 0,15 (16,388) 37 - 2,29 (17,171) 2,44 [-4,88; 9,76]a^ bd MD – średnia różnic (ang. mean difference ); SD – odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) *Dane dla średnich pochodzą z publikacji Prince 2017b, natomiast dane dotyczące liczebności pacjentów oraz SD z raportu clinicaltrials.gov dla badania ALCANZA (NCT01578499). Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. a) Obliczenia własne. FACT-G - Kwestionariusz składający się z 27 stwierdzeń obejmujący 4 podskale funkcjonowania (fizyczne, społeczne/rodzinne, emocjonalne, poznawcze), składające się na ogólny wynik; Ocena wg 5-stopniowej skali odpowiedzi: 0 (wcale) do 4 (bardzo mocno); maksymalny wynik to 100 pkt, poprawę oznacza wyn k rosnący.

Zaprzestanie terapii

Ryzyko zaprzestania terapii bez względu na przyczynę, a także z powodu progresji choroby było istotnie

statystycznie mniejsze w grupie BV niż w grupie BX/MTX. Pacjenci z grupy BV znamiennie statystycznie częściej

zaprzestawali leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów

leczonych BX/MTX. Wnioskodawca w AKL podkreśla, że ekspozycja na leczenie w grupie BV była prawie

3 - krotnie dłuższa od ekspozycji na leczenie w grupie BX/MTX (mediana okresu leczenia 8,8 mies. vs 2,5/3,

mies.).

Tabela 16. Zaprzestanie terapii, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALCL (ALCANZA) Przyczyna zaprzestania terapii n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] NNT/NNH [95%^ CI] Ogółem (^) 40/66 (61%) 60/65 (92%) 0,66 [0,53; 0,81] NNT = 4 [3; 6] Zdarzenia niepożądane 17/66 (26%)a^ 5/65 (8%) 3,35 [1,31; 8,54] NNH = 5 [3; 17] Progresja choroby 13/66 (20%) 40/65 (62%) 0,32 [0,19; 0,54] NNT = 3 [2; 4] Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. Mediana ekspozycji na leczenie BV vs MX/MTX: 8,8 mies. vs 2,5/3,7 mies. a) W publ kacji głównej podano wartość 16/66 (24%), z kolei w suplemencie skąd zaczerpnięto dane na temat wszystkich pozostałych przyczyn zaprzestania terapii podano wartość 17/66 (26%). Ponadto w tabeli w suplemencie (str. 19) także podano wartość 16.

Źródło: OT.4311.11.

6.2.2 Bezpieczeństwo stosowania

Zdarzenia niepożądane

W grupie BV w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie wyższe było ryzyko wystąpienia AE związanych

z leczeniem oraz AE prowadzących do zaprzestania terapii. Nie odnotowano znamiennych statystycznie różnic

pomiędzy grupami BV i BX/MTX odnośnie do ryzyka wystąpienia AE ogółem, AE ≥3. stopnia, w tym tych

związanych z leczeniem, SAE ogółem, w tym tych związanych z leczeniem, zgonów ogółem i w trakcie trwania

leczenia.

Ekspozycja na leczenie w grupie BV była prawie 3-krotnie dłuższa od ekspozycji na leczenie w grupie BX/MTX

(mediana okresu leczenia 8,8 mies. vs 2,5/3,7 mies.), a w toku badania ALCANZA nie wystąpiły nowe lub

niespodziewane zdarzenia niepożądane, które odbiegałyby od tych poznanych już w ramach wcześniejszych

badań klinicznych.

Tabela 17. Zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane ogółem, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALCL (ALCANZA) Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] NNT/NNH [95% CI] AE ogółem 63/66 (95%) 56/62 (90%) 1,06 [0,96; 1,16] 0,05 [-0,04; 0,14] AE ≥3. stopnia (^) 27/66 (41%) 29/62 (47%) 0,87 [0,59; 1,30] - 0,06 [-0,23; 0,11] AE związane z leczeniem 57/66 (86%) 44/62 (71%) 1,22 [1,01; 1,47] NNH = 6 [3; 72] AE ≥3. stopnia związane z leczeniem 19/66 (29%)^ 18/62 (29%)^ 0,99 [0,58; 1,71]^ - 0,002 [-0,16; 0,15] SAE ogołem 19/66 (29%) 18/62 (29%) 0,99 [0,58; 1,71] - 0,002 [-0,16; 0,15] SAE związane z leczeniem 9/66 (14%) 3/62 (5%) 2,82 [0,80; 9,93] 0,09 [-0,01; 0,19] AE prowadzące do zaprzestania terapii 16/66 (24%)a^ 5/62 (8%)a^ 3,01 [1,17; 7,71] NNH = 6 [3; 26] Zgon ogołem 16/66 (24%) 14/62 (23%) 1,07 [0,57; 2,01] 0,02 [-0,13; 0,16]

Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] NNT/NNH [95% CI] Zgon w trakcie leczenia 4/66 (6%)b^ 0/62 (0%) 8,46 [0,46; 154,02] 0,06 [-0,004; 0,13] Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies. Mediana ekspozycji na leczenie BV vs MX/MTX: 8,8 mies. vs 2,5/3,7 mies. a) W tym 9 pacjentów w grupie BV i 0 pacjentów w grupie BX/MTX zaprzestało terapii z powodu obwodowej neuropatii. b) Zgony związane z leczeniem (ang. on-treatment deaths ) definiowane jako zgony, które występują w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. Przyczyny zgonów u 4 pacjentów w ramieniu BV to: progresja choroby / chłoniak, posocznica, zespół dysfunkcji wielu narządów oraz zatorowość płucna. Zespół dysfunkcji wielu narządów został uznany przez badacza za związany z leczeniem BV (ang. drug-related death ), aczkolwiek wystąpił on u pacjenta, którego włączenie stanowiło złamanie protokołu (podwyższone wyniki testów czynności wątroby w momencie rozpoczęcia badania.

Neuropatia obwodowa wystąpiła wśród 67% pacjentów leczonych BV, tj. istotnie częściej niż w grupie BX/MTX,

w tym neuropatia obwodowa 3. stopnia u 9% pacjentów. Nie stwierdzono przypadków neuropatii obwodowej 4

stopnia. W momencie ostatniej oceny (mediana okresu obserwacji 22,9 mies.) u 82% pacjentów leczonych BV

ze stwierdzoną neuropatią obwodową zaobserwowano jej ustąpienie lub poprawę o ≥1. stopień. W grupie BV

w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie niższe było ryzyko wystąpienia hipertiriglicerydemii ogółem oraz

3. stopnia.

Tabela 18. Zdarzenia niepożądane specjalnego zainteresowania, BV vs BX/MTX w terapii MF i pcALCL (ALCANZA) Punkt końcowy n/N (%) BV vs BX/MTX BV BX/MTX RR [95% CI] RD/NNT/NNH [95% CI] Neuropatia obwodowa Ogółem* 44/66 (67%) 4/62 (6%) 10,33 [3,94; 27,07] NNH = 1 [1; 2]

1. stopnia 17/66 (26%) 1/62 (2%) **15,97 [2,19; 116,45] NNH = 4 [2; 7]

2. stopnia** 21/66 (32%) 3/62 (5%) **6,58 [2,06; 20,95] NNH = 3 [2; 6]
3. stopnia** 6/66 (9%) 0/62 (0%) 12,22 [0,70; 212, 55] **NNH = 11 [6; 59]
4. stopnia** 0/66 (0%) 0/62 (0%) ND ND Poprawa ogółem (ustąpienie lub poprawa o ≥1. stopień)a

(82%) bd^ ND^ ND Hipertriglicerydemia Ogółem (^) 1/66 (2%) 11/37 (30%) 0,05 [0,01; 0,38] NNT = 4 [3; 8]

1. stopnia 1/66 (2%) 1/37 (3%) 0,56 [0,04; 8,70] - 0,01 [-0,07; 0,05] 2. stopnia 0/66 (0%) 2/37 (5%) 0,11 [0,01; 2,30] - 0,05 [-0,14; 0,03] 3. stopnia 0/66 (0%) 5/37 (14%) **0,05 [0,003; 0,91] NNT = 8 [5; 47]

4. stopnia** 0/66 (0%) 3/37 (8%) 0,08 [0,004; 1,53] - 0,08 [-0,18; 0,02] ND – nie dotyczy; Mediana okresu obserwacji: 22,9 mies.; Mediana ekspozycji na leczenie BV vs MX/MTX: 8,8 mies. vs 2,5/3,7 mies. *Zdarzeniami niepożądanymi specjalnego zainteresowania były: neuropatia obwodowa (znana toksyczność u pacjentów leczonych BV) oraz hipertriglicerydemia (znana toksyczność u pacjentów leczonych BX). a) Poprawa ogółem oznacza ustąpienie (ang. resolution) lub poprawę o ≥1. stopień. Neuropatia obwodowa to znana toksyczność BV, która w przypadku 36/44 (82%) pacjentów ramienia BV ustąpiła lub zaobserwowano poprawę ≥1. stopnia w momencie ostatniego follow- up (mediana: 22,9 mies.).

Spośród zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (raportowanych u ≥10 % pacjentów) w grupie BV

w porównaniu z BX/MTX istotnie statystycznie wyższe było ryzyko wystąpienia: obwodowej neuropatii czuciowej,

nudności, biegunki, wymiotów, łysienia, zmniejszonego apetytu, duszności, świądu i hipertriglicerydemii.

Źródło: OT.4311.11.

6.2.3 Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego Adcetris

Bardzo częste (≥1/10) działania niepożądane obejmują: zakażenia i zarażenia pasożytnicze w postaci: zakażenie

oraz zakażenie górnych dróg oddechowych; zaburzenia krwi i układu chłonnego w postaci: neutropenia;

zaburzenia układu nerwowego w postaci: obwodowa neuropatia czuciowa oraz obwodowa neuropatia ruchowa;

zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia w postaci: kaszel oraz duszność; zaburzenia

żołądka i jelit w postaci: nudności, biegunka, wymioty, zaparcia oraz ból brzucha; zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej w postaci: wysypka oraz świąd; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej w postaci: ból