Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Przygotuj się do egzaminów
Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Otrzymaj punkty, aby pobrać
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Społeczność
Odkryj najlepsze uniwersytety w twoim kraju, według użytkowników Docsity
Bezpłatne poradniki
Pobierz bezpłatnie nasze przewodniki na temat technik studiowania, metod panowania nad stresem, wskazówki do przygotowania do prac magisterskich opracowane przez wykładowców Docsity
Jest to heterogeniczny zespół objawów o różnych fenotypach. ... utrudnia to obserwacja, że pewne cytokiny prozapalne są niezbędne w procesie udanej.
Typologia: Streszczenia
1 / 72
Ta strona nie jest widoczna w podglądzie
Nie przegap ważnych części!
Składam serdeczne podziękowania Promotorowi Panu Prof. dr hab. n. med. Robertowi Jachowi za nieustanne wsparcie – zarówno merytoryczne jak i logistyczne, cenne wskazówki oraz zaufanie okazane w trakcie tworzenia pracy. Pragnę także podziękować Rodzinie, Koleżankom i Kolegom z Kliniki Endokrynologii Ginekologicznej CMUJ za motywację i wsparcie podczas prowadzonych prac.
Wykaz stosowanych skrótów. AMPK – kinaza białkowa aktywowana przez AMP ( AMP-activated protein kinase ) APC – komórki prezentujące antygen ( antygen presenting cells ) ART – techniki rozrodu wspomaganego ( assisted reproductive technologies ) AZF – ( azoospermia factor ) BMP – białko morfogenetyczne kości (bone morphogenetic protein ) CAT – aktywność katalazy ( catalase activity ) COX- 2 – cyklooksygenaza typu 2 ( cyclooxygenase - 2) DAO – oksydaza diaminowa ( diamin oxidse ) EDC – związki chemiczne zaburzające funkcję układu hormonalnego ( endocrine disrupting compounds) EGF – nabłonkowy czynnik wzrostu ( epidermal growth factor ) EHRF – zarodkowy czynnik uwalniający histaminę ( embryonic histamine-releasing factor ) ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embrology FSH – hormon folikulotropowy ( follicle-stimulating hormone ) GLUT – transporter glukozy ( glucose transporter ) GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów ( granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ) GnRH – hormon uwalniający gonadotropinę ( gonadotropin-releasing hormone ) GPCR – receptor sprzężony z białkiem G ( G-protein coupled receptor ) hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa ( human chorionic gonadotropin ) HEFA – Human Fertilisation and Embryology Authority HRF – czynnik uwalniający histaminę ( histamine-releasing factor ) HRF – czynnik zwiększający wydzielanie histaminy ( histamine-releasing factor ) IGF – insulinopodobny czynnik wzrostu ( insulin-like growth factor )
TGF – transformujący czynnik wzrostu ( transforming growth factor ) Treg – regulacyjne limfocyty T ( regulatory T-cells ) TTG – całkowite grupy tiolowe ( total thiol group ) uNK – maciczne komórki NK ( uterine NK ) VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego ( vascular endothelial growth factor ) WHO – Światowa Organizacja Zdrowia ( World Health Organisation )
mediatorów stanu zapalnego. U kobiet wywołują stany zapalne miednicy mniejszej oraz mogą ograniczać drożność jajowodów. Najczęstszym patogenem infekcyjnym prowadzącym do niepłodności jest Chlamydia trachomatis. Duże znaczenie dla powodzenia starań o ciążę ma ogólny stan zdrowia. Źle kontrolowana cukrzyca, celiakia, niedobór witaminy D, okresy zaostrzeń chorób układowych czy subkliniczna niedoczynność tarczycy mogą wydłużać czas starań o ciążę. Udowodniono wpływ szeregu modyfikowalnych czynników na płodność u obu płci. Jednym z najistotniejszych jest dieta. Zarówno restrykcje dietetyczne, zwłaszcza w połączeniu z intensywną aktywnością fizyczną, jak i otyłość mogą w niekorzystny sposób wpływać na pracę układu hormonalnego mężczyzn i kobiet. Inne czynniki wydłużające czas starań o ciążę to ekspozycja na stres, palenie papierosów oraz marihuany (1). W niepłodności kobiecej najczęstszą przyczyną jest przedwczesna niewydolność jajników ( premature ovarian insufficiency , POI), która dotyka około 1% kobiet. Definiuje się ją jako ustanie miesiączkowania przed 40. rokiem życia, któremu towarzyszy wzrost poziomu FSH stwierdzony dwukrotnie w odstępie co najmniej miesiąca. Przyczyny POI mogą być genetyczne, środowiskowe, infekcyjne (np. po przebytym zakażeniu wirusem świnki), związane z chorobami autoimmunologicznymi czy będące następstwem terapii przeciwnowotworowej lub operacji. Kolejną przyczyną niepłodności kobiecej jest zespół policystycznych jajników. Jest to heterogeniczny zespół objawów o różnych fenotypach. Zgodnie z kryteriami rotterdamskimi składają się nań: zaburzenia owulacji, kliniczne lub biochemiczne cechy hiperandrogenizmu oraz obraz jajników w badaniu ultrasonograficznym. Coraz bardziej powszechnym schorzeniem staje się endometrioza, czyli obecność komórek endometrium poza jamą macicy. Jej wpływ na płodność wynika z obecności przewlekłego stanu zapalnego w obrębie miednicy mniejszej, zmian anatomicznych na skutek powstawania zrostów oraz zaburzeń immunologicznych. Znaczenie dla płodności mogą mieć także struktury patologiczne w obrębie mięśnia lub jamy macicy. Mięśniaki macicy o lokalizacji modelującej jamę macicy oraz polipy endometrialne mogą obniżać wskaźnik implantacji (5). W niepłodności męskiej największą rolę odgrywają dysfunkcja jąder. Może być ona wrodzona: anorchia, dysgenezja gonad, wnętrostwo, mutacje genetyczne – zespół Klinefeltera, mikrodelecje w regionie AZF ( azoospermia factor ); nabyta: pourazowa, jatrogenna, na skutek żylaków powrózka nasiennego lub chorób układowych; bądź idiopatyczna. Inne przyczyny to zaburzenia ejakulacji np. na skutek zamknięcia drogi wypływu nasienia (wrodzone, pozapalne) czy genetycznie uwarunkowany brak
nasieniowodów. Według WHO wraz w upływem lat obserwowany jest spadek jakości nasienia w populacji. Znalazło to wyraz w obniżeniu wartości referencyjnych badania nasienia opublikowanych w 2010r. w porównaniu z wartościami z 1999r. Związki chemiczne zaburzające funkcję układu hormonalnego ( endocrine disrupting compounds, EDC) mogą także upośledzać płodność. Badania na zwierzętach wykazały szczególnie niekorzystny wpływ bisfenolu A, ftalanów oraz ich estrów, pestycydu atrazyny oraz insektycydu DDT/DDE w mechanizmie obniżenia ilości oocytów, zaburzeń owulacji, mejozy, implantacji, obniżenia parametrów nasienia, występowania zaburzeń anatomicznych czy zwiększenia częstości raka jądra. Niekorzystnie na płodność wpływa także bliskie pokrewieństwo rodziców (1). U około 20-30% par nie udaje się ustalić czynnika powodującego niepłodność po zastosowaniu rutynowych badań diagnostycznych. Narzędzia jakimi dysponujemy wciąż są bowiem niedoskonałe oraz nacechowane ograniczeniami. Wśród potencjalnych przyczyn niepłodności nieokreślonej wymienia się w szczególności: nieprawidłowości genetyczne komórek rozrodczych i zarodków, nieprawidłowości funkcjonalne komórek rozrodczych i zarodków, zaburzenia genetyczne partnerów niepodlegające detekcji na obecnym poziomie dostępnej rutynowo diagnostyki genetycznej, problemy z zapłodnieniem na poziomie komórkowym, zaburzenia funkcji oraz dyskretne anomalie anatomiczne jajowodów (pomimo zachowanej drożności) zaburzające transport komórek rozrodczych oraz zarodków, zaburzenia implantacji oraz nieprawidłowości immunologiczne. Niestety diagnostyka powyższych nieprawidłowości albo jest kosztowna, albo ma charakter eksperymentalny i nie może być rekomendowana pacjentom w rutynowym postępowaniu w ośrodkach wspomaganej prokreacji, stanowi ona natomiast przedmiot badań naukowych. Rozpoznanie niepłodności nieokreślonej według niektórych ekspertów nie może być postawione bez przeprowadzenia diagnostyki, której zakres trudno określić ze względu na subiektywne poglądy i doświadczenia własne lekarzy (2). 1.3. Przebieg procesu zapłodnienia. Zapłodnienie to złożony proces składający się z sekwencji wydarzeń, w wyniku którego następuje fuzja oocytu i plemnika a w efekcie stworzenie jednej diploidalnej komórki - zygoty. Z niej rozwinie się nowy, niezależny organizm. Do zapłodnienia dochodzi w bańce jajowodu. Trafia tam uwolniony w trakcie owulacji kompleks oocytu, składający się z trzech elementów: komórki jajowej zatrzymanej w
chromatyny w plemniku bądź wadliwego funkcjonowania wrzeciona podziałowego w trakcie mitozy (6). 1.4. Przebieg procesu implantacji. Po zapłodnieniu zygota rozpoczyna proces podziałów komórkowych przemieszczając się z jajowodu do jamy macicy, gdzie osiągając stadium blastocysty zagnieżdża się (implantuje) w błonie śluzowej jamy macicy (endometrium). Fizjologiczne i molekularne procesy rządzące tym procesem są złożone, lecz bardzo uporządkowane. Obejmują szereg interakcji fizycznych i fizjologicznych między trofoektodermą blastocysty i różnymi typami komórek endometrium, w tym nabłonkowymi i zrębowymi. Implantacja obejmuje trzy etapy: przyłożenie, przywiązanie i penetrację. Błędy pojawiające się na tym etapie mogą nie tylko całkowicie uniemożliwić zagnieżdżenie blastocysty, ale także wpływać na dalszy przebieg ciąży manifestując się takimi powikłaniami jak zaburzenia podziałów komórkowych zarodka, nieprawidłowa placentacja, wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrastania płodu, poronienie czy poród przedwczesny (12). W naturalnym cyklu szanse na uzyskanie ciąży wynoszą ok. 30%, a tylko 50-60% ciąż osiągnie zaawansowanie 20. tygodnia. Za 75% utraconych ciąż odpowiadają niepowodzenia implantacji. Pomimo znaczącego rozwoju procedur zapłodnienia pozaustrojowego ( in vitro fertilisation , IVF) i technologii transferu zarodka, dzięki którym możliwe było pokonanie wielu przyczyn niepłodności, ogólny wskaźnik uzyskanych dzięki tej metodzie ciąż pozostaje relatywnie niski, na poziomie około 30% na cykl, właśnie z uwagi na niepowodzenia implantacji (13). Do zagnieżdżenia może dojść w ściśle określonym momencie cyklu miesiączkowego, kiedy zdolność blastocysty do zagnieżdżenia nakłada się z gotowością do jej przyjęcia przez endometrium, tzw. receptywnością endometrium. Przedział czasowy w którym endometrium wykazuje tę właściwość zwany jest oknem implantacyjnym. Rozminięcie się w czasie tych dwóch faz skutkuje poronieniem. Nabywanie receptywności przez błonę śluzową macicy jest odzwierciedlone w zmianach komórkowych i ultrastrukturalnych. Komórki nabłonka tracą stopniowo polaryzację i formują mikroprotruzje zwane pinopodiami (12). Procesy są sterowane hormonalnie, przez estrogeny i progesteron pochodzenia jajnikowego. Ponadto znaczenie odgrywają lokalnie produkowane molekuły sygnalizacyjne, takie jak cytokiny, czynniki wzrostu, czynniki transkrypcyjne homeoboxu, mediatory lipidowe oddziałujące za pomocą sygnalizacji autokrynnej, parakrynnej i juxtakrynnej. W odpowiedzi na zagnieżdżenie się zarodka, otaczający zrąb macicy
przechodzi transformację molekularną zwaną decydualizacją, aby umożliwić wzrost zarodka i jego dalszą penetrację. Z uwagi na ograniczenia natury eksperymentalnej oraz etycznej, zrozumienie przebiegu implantacji u człowieka oparte jest głównie na modelach zwierzęcych. Kluczowe jest zrozumienie hierarchicznych ścieżek zarządzających całym procesem, co pomoże zapobiec niepowodzeniom implantacji i zwiększyć odsetek uzyskiwanych ciąż. 1.4.1. Receptywność endometrium. U ssaków łożyskowych, endometrium staje się receptywne dla zaimplantowania blastocysty w czasie trwania okna implantacyjnego. U ludzi jest to okres trwający od 3 do 6 dni, przypadający na połowę fazy wydzielniczej. W cyklu miesiączkowym o długości 28 dni szacunkowo trwa od 20. do 24. dnia cyklu – to jest od 6 do 10 dni po piku LH (14). Kluczem dla receptywności endometrium są dynamiczne i precyzyjnie kontrolowane molekularne i komórkowe procesy napędzające wzrost blastocysty, wpływające na jej przyleganie do endometrium oraz kolejne przemiany. Poziom estrogenów determinuje długość okna implantacyjnego – niski poziom estrogenów wydłuża okno implantacyjne, podczas gdy wzrost poziomu zamyka okno wprowadzając endometrium w stadium refrakcji. Wysokie poziomy estrogenów w endometrium u ludzi, na przykład po stymulacji owulacji za pomocą cytrynianu klomifenu, mogą skutkować niepowodzeniem implantacji. Jak udowodniono, wysoka ekspresja aromatazy (hormonu odpowiedzialnego za konwersję androgenów w estrogeny) w komórkach endometrium, jest związana z gorszymi wynikami procedury zapłodnienia pozaustrojowego. Z kolei stosowanie inhibitorów aromatazy lub FSH w przebiegu stymulacji owulacji, co obniża poziom estrogenów, poprawia receptywność endometrium i zwiększa odsetek uzyskanych ciąż (15). Progesteron produkowany przez ciałko żółte odpowiada za przygotowanie endometrium do implantacji, jak również modyfikację odpowiedzi immunologicznej matki zapobiegającej odrzuceniu allogenicznego płodu. Powoduje on bezpośrednie hamowanie proporonnej odpowiedzi komórkowej typu Th poprzez pobudzenie syntezy czynnika blokującego indukowanego progesteronem ( progesterone-induced blocking factor , PIBF) we krwi krążącej i na poziomie trofoblastu, a także na drodze blokowania aktywności i proliferacji cytotoksycznych komórek T i komórek naturalnych zabójców ( natural killers – NK) (16).
Usunięcie IHH z macicy powoduje niepowodzenie implantacji z powodu braku proliferacji zrębu mediowanej progesteronem, angiogenezy i decydualizacji. Analiza mikromacierzy pokazuje, że mRNA IHH jest zsynchronizowane z wydzielaniem progesteronu podczas cyklu miesiączkowego. Co więcej, ekspresja IHH w endometrium jest zmniejszona u kobiet z endometriozą, co wynika z oporności na progesteron. BMP to największa rodzina morfogenów należących do nadrodziny transformujących czynników wzrostu beta ( transforming growth factor beta , TGF-beta). BMP2 ulega ekspresji w macicy w odpowiedzi na progesteron, z intensywną ekspresją w komórkach zrębu otaczających wszczepiony zarodek. Badania in vitro wykazały, że dodanie rekombinowanego BMP2 do niezróżnicowanych komórek zrębu znacznie przyspiesza decydualizację poprzez stymulowanie szlaku sygnałowego Smad, podczas gdy wyciszanie ekspresji BMP2 w tych komórkach skutecznie blokuje decydualizację. Eksperymenty z profilowaniem ekspresji genów zidentyfikowały Wnt4 jako dalszy cel decydualizacji indukowanej BMP2. Ulega on ekspresji w nabłonku gruczołowym w okresie przed implantacją, a następnie ponownie lokalizuje się w komórkach zrębu otaczających zaimplantowany zarodek, rozszerzając swoją ekspresję na doczesną. Warunkowe usunięcie Wnt4 w macicy powoduje, że samice myszy są niepłodne z powodu nieprawidłowej implantacji zarodka i decydualizacji. Oprócz Wnt4 wiele innych elementów szlaku sygnałowego Wnt (Wnt5a, Wnt7a, Wnt7b, Sfrp4 – białko hamujące Wnt) jest regulowanych przestrzennie w macicy w okresie perinatalnym i uważa się, że mają one kluczowe znaczenie dla implantacji. Odmienna ekspresja Wnts i ich cząsteczek hamujących podkreśla, że precyzyjnie regulowany system Wnt jest istotny dla przygotowania macicy do implantacji (13). 1.4.2. Rola szczególnych molekuł prozapalnych. 1.4.2.1. Stan zapalny a płodność. Rozpoznanie stanu zapalnego sięga starożytności. Jak udokumentował Celsus w I wieku naszej ery, starożytni zaobserwowali, że reakcja tkanek na uszkodzenie spowodowała powstanie zaczerwienienia (wywołanego przekrwieniem), guza (obrzęku spowodowanego zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych i wycieku białka do przestrzeni śródmiąższowej), ocieplenia (związanego ze zwiększonym przepływem krwi i aktywnością metaboliczną komórkowych mediatorów zapalenia) i bólu (ze względu na podrażnienie zakończeń nerwowych). Dysfunkcja narządów dołączyła jako piąta cecha zapalenia w
pismach Rudolfa Virchowa w latach 50. XIX wieku. Pod koniec XIX wieku Elie Metchnikoff wprowadziła koncepcję fagocytozy, fundamentalnego aspektu odporności wrodzonej, po obejrzeniu pierwotniaków pochłaniających cząstki stałe i zbadaniu leukocytów krwi przyjmujących ciała obce. W 1908 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii medycyny przyznano wspólnie za to odkrycie Metchnikoff oraz Paulowi Ehrlichowi za jego pracę nad odpornością humoralną, która jest kluczowym elementem odporności adaptacyjnej (19). W rozważaniu na temat roli lokalnego stanu zapalnego w kontekście płodności kluczowe jest rozróżnienie pomiędzy ostrym stanem zapalnym a przewlekłym stanem zapalnym o umiarkowanym bądź niskim nasileniu. W ostrej fazie odpowiedzi zapalnej komórki układu odpornościowego migrują do miejsca uszkodzenia w starannie zaplanowanej sekwencji zdarzeń, którą ułatwiają rozpuszczalne mediatory, takie jak cytokiny, chemokiny i białka ostrej fazy. W zależności od stopnia obrażeń ta ostra faza może wystarczyć do usunięcia uszkodzenia i zainicjowania procesów gojenia. Przedłużające się stany zapalne, będące wynikiem długotrwałego narażenia na stymulację lub niewłaściwej reakcji przeciwko własnym tkankom, mogą prowadzić do fazy przewlekłej, w której może wystąpić uszkodzenie tkanki i zwłóknienie. Przewlekłe zapalenie przyczynia się do wielu chorób, w tym zapalenia stawów, astmy, miażdżycy, chorób autoimmunologicznych, cukrzycy i raka, a także starzenia. Zmiany w dynamice hematologicznej, białka fazy ostrej, czynniki dopełniacza i cytokiny są wspólne dla praktycznie wszystkich stanów zapalnych i można je zmierzyć za pomocą różnych technik, jednak poszczególne biomarkery nie zostały jeszcze specyficznie powiązane z określonymi zdarzeniami patologicznymi. Tak więc, chociaż czynniki te są czułymi wskaźnikami stanu zapalnego, nie są specyficzne w kontekście identyfikacji jego przyczyny. Profil molekuł obserwowany w danym stanie zapalnym zależy od nasilenia, czasu trwania i mechanizmów zaangażowanych w proces zapalny, a także zdolności układu odpornościowego danego organizmu do reagowania i adaptacji. Interakcje komórek we wrodzonych mechanizmach immunologicznych, nabytych mechanizmach immunologicznych oraz działania mediatorów zapalnych kierują aspektami ostrego i przewlekłego stanu zapalnego leżącego u podstaw chorób wielu narządów. Skoordynowana seria mechanizmów zapalenia przyczynia się do uszkodzenia tkanek, stresu oksydacyjnego, przebudowy macierzy pozakomórkowej, angiogenezy i zwłóknienia w różnych tkankach docelowych (20). W ostrej fazie zapalenia, bazofile i komórki tuczne uwalniają zgromadzone we własnych pęcherzykach cytoplazmatycznych mediatory. Reagenty te, uwalniane we
komórek zapalnych w szpiku kostnym. Rodzina IL-1 może być wydzielana i wyrażana przez różne typy komórek, w tym monocyty i makrofagi. IL- 1 β jest jednym z bardziej znanych prozapalnych członków rodziny IL-1 i odgrywa ważną rolę w regulacji licznych odpowiedzi zapalnych. IL- 1 β reguluje w górę ekspresję genów i wydzielanie indukowanej syntazy tlenku azotu ( induced nitrile oxide synthase, iNOS) i cyklooksygenazy typu 2 ( cyclooxygenase - 2, COX-2), które działają w wytwarzaniu dalszych mediatorów zapalnych (np. prostaglandyna E2, PAF, tlenku azotu). IL- 1 β indukuje również ekspresję cząsteczek adhezyjnych, które zwiększają rekrutację komórek zapalnych. IL-2 zwiększa aktywność komórek NK, stymuluje produkcję cytokin zapalnych, takich jak IL-1 i IFN-γ, i zwiększa cytotoksyczność makrofagów. Przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego poprzez stymulowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T i B specyficznych dla antygenu (24). 1.4.2.2. Interleukina 18. Interleukina 18 (IL- 18 ) jest członkiem rodziny cytokin IL-1. IL-18 wykazuje unikalną funkcję, wiążąc się ze specyficznym receptorem wyrażanym na różnych typach komórek. IL-18 pierwotnie odkryto jako czynnik zwiększający produkcję IFN-gamma z komórek Th1 (wywołuje cytotoksyczność za pośrednictwem komórek odpornościowych). Po stymulacji, naiwne komórki T przekształcają się w receptor IL-18 (IL-18R) na którym ekspresji ulegają komórki Th1, które zwiększają produkcję IFN-gamma w odpowiedzi na stymulację IL-18. IL-18 jest prozapalną cytokiną, która ułatwia odpowiedź komórkową typu
pacjentek z endometriozą. Jedna z teorii mówi, że w przypadkach niepłodności idiopatycznej oraz u kobiet z endometriozą obniżona receptywność może być spowodowana przedwczesną aktywacją układu IL- 18 (18). Wysokie stężenia IL-18 są wykrywane w mięśniach gładkich tętnic spiralnych, a jej poziom koreluje ujemnie ze wskaźnikiem pulsacji tych tętnic. Korelacja między układem IL- 18 a angiopoetyną- 2 sugeruje wyjaśnienie tego związku. Angiopoetyna- 2 jest kluczowym czynnikiem angiogennym, silnie wyrażanym w komórkach endometrium. Bierze udział w przebudowie matczynej strony układu krwionośnego, ale obserwowano także, że promuje unaczynienie łożyska. U pacjentek, u których stwierdza się niskie poziomy IL-18, IL-18BP i mRNA angiopoetyny-2, naczynia macicy mogą zatem nie przejść wystarczającej przebudowy, co z kolei może wyrażać się wysokim wskaźnikiem pulsacji tętnic spiralnych (18). IL-18 odpowiada za aktywację macicznych komórek NK ( uterine NK, uNK ) oraz indukcję produkcji metaloproteinaz ( matrix metalloproteinases , MMP) (11). Podsumowując – z jednej strony, IL18 w wysokich stężeniach zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego i utraty ciąży w odpowiedzi na zapalenie wewnątrzmaciczne. Z drugiej strony zaś jest niezbędna na dla prawidłowej implantacji. Nie udowodniono związku jej występowania z ryzykiem wystąpienia wad reprodukcyjnych. (17). Postawiono hipotezę, że IL-18 wykrywana w macicy tuż przed pobraniem oocytów wskazuje na aktywność cytotoksycznych komórek NK, której towarzyszy rozregulowanie zarówno odporności typu 2, jak i aktywności MMP. Oba te czynniki są związane z niepowodzeniem implantacji (26). Ten zarys, choć wydaje się atrakcyjny, może być jednak zbyt uproszczony z uwagi na złożoność systemu IL-18. Wykazano, że IL-18 jest pozytywnie zaangażowana w proces implantacji u myszy i ludzi (27,28). IL-18 jest wysoce zależna od obecności (i nieobecności) innych cytokin (m.in. IL- 12 i IL-4). Obecność, ilość i stosunek tych cytokin określają, czy IL-18 przesuwa układ odpornościowy w kierunku różnicowania komórek Th-2, czy sprzyja proliferacji komórek Th- 1 (29). IL-18BP (głównie wyrażany w komórkach zrębu endometrium) może również zmniejszać aktywność IL-18 przez zmniejszenie odpowiedzi za pośrednictwem IFN-gamma. Ekspresja cytokin w jamie macicy nie odzwierciedla złożoności ogólnej wewnątrzkomórkowej sieci cytokin, lecz jeden rodzaj ekspresji w określonej fazie cyklu. Jednak niezależnie od podstawowej patologii, znacznie podniesiony poziom IL-18 może przewidywać niepowodzenie implantacji ze znacznym stopniem dokładności (silna ujemna wartość predykcyjna i swoistość) (28).
