Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Przygotuj się do egzaminów
Studiuj dzięki licznym zasobom udostępnionym na Docsity
Otrzymaj punkty, aby pobrać
Zdobywaj punkty, pomagając innym studentom lub wykup je w ramach planu Premium
Społeczność
Odkryj najlepsze uniwersytety w twoim kraju, według użytkowników Docsity
Bezpłatne poradniki
Pobierz bezpłatnie nasze przewodniki na temat technik studiowania, metod panowania nad stresem, wskazówki do przygotowania do prac magisterskich opracowane przez wykładowców Docsity
ale najczęściej występuje postać paranoidalna. ... niemendlowski model dziedziczenia schizofrenii, wykluczając model jednogenowy.
Typologia: Publikacje
1 / 115
Ta strona nie jest widoczna w podglądzie
Nie przegap ważnych części!
1. Wstęp
1.1. Schizofrenia Pierwsze próby zdefiniowania jednostki chorobowej, znanej jako schizofrenia (SCH), podjęto w XIX wieku. W roku 1899 niemiecki psychiatra, Emil Krapelin wprowadził pojęcie „ dementia praecox ” (z łac. otępienie wczesne) w odniesieniu do grupy schorzeń o wczesnym początku psychozy. W 1908 roku Eugen Beuler wprowadził pojęcie schizofrenia (łac. schizis = rozszczepianie), wskazując dezintegrację psychiczną jako wspólną cechę psychoz [ 1 ]. W 1911 roku Beuler opublikował monografię „Dementia praecox albo grupa schizofrenii”, gdzie opisał objawy chorobowe oraz wprowadził podział na podstawowe i dodatkowe symptomy. Wśród pierwszych wymienił: zaburzenia asocjacji myślenia, zaburzenia afektu, ambiwalencję, autystyczne wycofanie [ 2 ], a wśród objawów wtórnych złudzenia, omamy, urojenia, objawy katatoniczne, zaburzenia mowy i osobowości [ 1 ]. W 1950 roku Kurt Schneider wyróżnił grupę objawów o dużym znaczeniu diagnostycznym, określanych od jego nazwiska jako pierwszorzędowe symptomy Schneidera: nagłośnienie myśli, głosy dyskutujące, głosy komentujące, przeżycia oddziaływania cielesnego, odciąganie myśli, odsłonięcie myśli, spostrzeżenia urojeniowe, inne przeżycia oddziaływania na uczucia, dążenia i wolę [ 3 ]. Wówczas sądzono, że są to objawy wystarczające do zdiagnozowania schizofrenii, jednak późniejsze badania wykazały, że powyższe symptomy występują nie tylko w przebiegu schizofrenii, ale także innych schorzeń [ 4 , 5 ]. Od tego czasu definicja schizofrenii przeszła dużą ewolucję. Podejmowano próby wyznaczenia granic choroby i dokładnego zdefiniowania jej podtypów. Duże postęp osiągnięto w wyniku wprowadzenia podziału na objawy pozytywne, zwane też wytwórczymi oraz objawy negatywne.
Schizofrenia (ang. schizophrenia , SCH) jest poważnym, przewlekłym zaburzeniem psychicznym występującym u 0,5-1% populacji [ 6 ], zaliczanym do chorób złożonych [ 7 ] o skomplikowanym podłożu genetycznym i fenotypie. Dokładna etiopatogeneza schizofrenii nie została w pełni poznana. Współczesne klasyfikacje wyróżniają kilka podtypów choroby, ale najczęściej występuje postać paranoidalna. Dotychczas przeprowadzone badania sugerują wspólny udział czynników genetycznych oraz środowiskowych.
Obraz kliniczny choroby charakteryzuje duża złożoność oraz heterogenność objawów, które zmieniają się w czasie przebiegu choroby i w trakcie poszczególnych epizodów. Wśród typowych symptomów wyróżnia się: urojenia, omamy, dziwaczne i niespójne zachowanie,
dwubiegunowych oraz wykazali istotne różnice genetyczne między nimi. Zaburzenia afektywne nie są jednorodnymi schorzeniami, ale grupami zaburzeń o różnym przebiegu, rokowaniu i prawdopodobnie odmiennej, złożonej patogenezie oraz przyczynach [ 1 ].
Zaburzenie afektywne dwubiegunowe (ang. bipolar affective disorder , BP), nazywane także psychozą maniakalno-depresyjną oraz chorobą afektywną dwubiegunową, charakteryzują cykliczne, następujące po sobie zmiany w nastroju, od depresji po epizody patologicznie podwyższonej aktywności (manii/hipomanii). Schorzenie występuje u 0,5-1,5% populacji [ 12 ]. W przebiegu choroby u niektórych pacjentów obserwuje się obecność objawów psychotycznych [ 13 ]. Na podstawie ciężkości przebiegu epizodów podwyższonego nastroju wyróżniono dwa podtypy choroby [ 12 ]. U osób, u których występują ciężkie i poważne epizody manii, rozpoznaje się typ I. Z kolei w typie II faza maniakalna ma łagodniejszy przebieg i nazywana jest hipomanią. Prócz stanów depresji i manii (hipomanii) u niektórych pacjentów mogą występować stany mieszane. W stanie mieszanym chorzy doznają równocześnie objawów typowych dla obu biegunów. Przykładowo, obserwowany jest obniżony nastrój przy jednoczesnej dużej aktywności. Występowanie stanów mieszanych uważane jest za szczególnie dokuczliwe dla pacjenta, trudne w leczeniu oraz jest najbardziej niebezpieczne dla życia [ 1 , 14 ].
Schorzenie zwykle rozpoczyna się epizodem depresyjnym, co obserwowane jest zwłaszcza u kobiet. Epizod maniakalny może pojawić się dopiero po kilku latach. Nieleczony epizod depresyjny trwa około pół roku, natomiast maniakalny około czterech miesięcy. Nieleczone schorzenie powoduje znaczące skutki społeczne oraz ekonomiczne. Niekorzystne efekty obejmują: samobójstwa, rozpad małżeństwa, utratę pracy, bankructwo, nadużywanie oraz stopniowe uzależnienie od substancji psychoaktywnych [ 3 ].
Postawienie diagnozy zaburzeń afektywnych dwubiegunowych jest skomplikowanym procesem. Główne utrudnienie stanowi występowanie obu biegunów w różnych proporcjach i sekwencji w przebiegu choroby. Co więcej, epizod hipomanii nietrudno pomylić z poprawą stanu zdrowia oraz zwiększeniem aktywności po epizodzie depresji. Przeoczenie tego faktu skutkuje błędną diagnozą depresji nawracającej, co uniemożliwia prawidłowe leczenie oraz profilaktykę drugiego bieguna, aż do wystąpienia objawów maniakalnych u pacjenta [ 15 ].
1.3. Genetyczne podłoże i patogeneza schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
Przyczyny schizofrenii nie zostały w pełni poznane. Dotychczas wykazano, że na wystąpienie schizofrenii wpływają zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe. Można w tym przypadku mówić o genetycznej skłonności [ 6 ] do wystąpienia choroby.
Wśród czynników ryzyka, które nie ulegają dziedziczeniu wyróżnia się przedwczesne urodzenie oraz niską wagę urodzeniową [ 16 ], infekcje matki w okresie ciąży [ 17 ], niedotlenienie w okresie neurorozwoju [ 18 ], ekspozycję na promieniowanie jonizujące w dzieciństwie [ 19 ], urodzenie w okresie zimowym [ 20 ], niektóre rodzaje leków przyjmowanych przez matkę w okresie ciąży oraz podaż witaminy D [ 21 ]. Inni autorzy stwierdzili powiązanie między wystąpieniem schizofrenii a urodzeniem w określonej porze roku, temperamentem i charakterem [ 22 ]. Do środowiskowych zagrożeń zalicza się także niestabilną sytuację rodzinną oraz traumę w okresie dzieciństwa [ 23 ] a także emigrację [ 24 , 25 ].
Znane są hipotezy wiążące zachorowanie na schizofrenię z wirusami oraz innymi czynnikami infekcyjnymi. Istnieje możliwość obecności wirusa w organizmie gospodarza w sposób bezobjawowy (latentny) przez całe lata. Następuje wówczas integracja wirusowego genomu z genomem jądrowym, powodując jednocześnie zmiany w komórkach bez ich uszkadzania. Dodatkowo na powierzchni wirusowego kapsydu znajdują się receptory wspólne z niektórymi neuroregulatorami. Przebieg w postaci remisji i zaostrzeń oraz sezonowość występowania stanowią wspólne cechy schizofrenii oraz chorób wirusowych. Neurowirusy, jak wirus grypy, cytomegalii, Borna, czy ludzkie endogenne retrowirusy HERV (ang. human endogenous retroviruses ) [ 1 ] mogą stanowić potencjalne czynniki zakaźne zaangażowane w rozwój SCH. Wyniki analiz z ostatnich lat wskazują na rolę HERV w patogenezie schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych [ 26 ]. Proces chorobowy związany jest prawdopodobnie z agregacją białek kodowanych przez wspomniane wirusy w regionie hipokampa. Co więcej, niektóre leki, na przykład klozapina, hamują replikację retrowirusów in vivo [ 27 ]. Przeprowadzono analizy asocjacji między markerami CD48 a pacjentami z diagnozą SCH oraz cukrzycy typu B w schizofrenii. Nie otrzymano statystycznie istotnych wyników, ale u młodszych pacjentów u których prócz schizofrenii występowała cukrzyca,
analizowano badając liczbę przypadków choroby wśród osób urodzonych w Holandii w latach 1944-5, w czasie wielkiego głodu [33]. Niedotlenienie płodu wpływa na ekspresję genów AKT1 , BDNF , DTNBP1 , GRM3, NOTCH4 , PRODH , RGS4 i NRG1, które zaangażowane są w rozwój mózgu. Dlatego też wymienione geny stanowią potencjalne czynniki odpowiedzialne za pojawianie się objawów schizofrenii [ 35 , 36 ]. Dzieci w okresie przed wystąpieniem objawów schizofrenii cierpiały z powodu zaburzeń zachowania, deficytów poznawczych, neuromotorycznych i językowych [ 34 ].
W latach 90-tych powstała koncepcja neurogenetyczno-lingwistyczna. Zaproponowany przez Crowa model wiązał dane filogenetyczne, neurolingwistyczne, genetyczne oraz kliniczne [ 37 ]. Zwrócił on uwagę, że zapadalność na schizofrenię nie maleje, pomimo zwiększonej śmiertelności oraz obniżonej płodności chorych. Wspomniane zjawisko sugeruje związek schizofrenii z procesem ewolucyjnie korzystnym. Na razie wspomniana hipoteza ma wartość czysto spekulatywną [ 3 ].
1.3.2. Genetyczne podłoże schizofrenii.
Schizofrenia występuje u około 1% populacji. Badania rodzin, bliźniąt oraz adopcyjne dowiodły, że czynniki genetyczne mają istotny udział w etiologii schorzenia. Odziedziczalność H, czyli odsetek wariancji fenotypu wyjaśniany przez czynniki genetyczne, jest szacowana na około 60%-90% [38-41]. Próby ustalenia dziedzicznego składnika etiologii choroby mają długą, ponad stuletnią historię.
Pierwsze koncepcje wiążące czynniki dziedziczne ze schizofrenią pochodzą z początku XX wieku. Początkowo zwracano uwagę na częstsze występowanie „ dementia praecox ” wśród rodzeństwa pacjentów w porównaniu z populacją ogólną [ 42 ]. W roku 1938 badanie na próbie tysiąca osób wykazało podwyższone ryzyko zachorowania wśród rodzeństwa oraz potomstwa pacjentów ze schizofrenią [ 43 ].
Badania rodzin, bliźniąt i adopcyjne wykazały wyraźną zależność pomiędzy ryzykiem zachorowania na schizofrenię a stopniem pokrewieństwa z pacjentem. W przypadku bliźniąt monozygotycznych, ryzyko wynosi prawie 50%. U bliźniąt dizygotycznych spada do 17%. U krewnych pierwszego stopnia ryzyko zachorowania wynosi od 6% do 13%. Wśród krewnych drugiego stopnia ryzyko wynosi mniej niż 5%, natomiast u krewnych trzeciego stopnia - około 2%. Gdy oboje rodzice chorowali na schizofrenię, to ryzyko zachorowania dziecka szacuje się na 46% (Rycina 1). Pomimo widocznej zależności między ryzykiem schorzenia a
stopniem pokrewieństwa, to u 63% chorych nie stwierdzono rodzinnego obciążenia schizofrenią [ 6 , 43 ].
Rycina 1. Ryzyko zachorowania na schizofrenię w zależności do stopnia pokrewieństwa z osobą chorą. Na podstawie: [ 6 ].
Nieliniowy wzrost ryzyka zachorowania w zależności od stopnia pokrewieństwa sugeruje niemendlowski model dziedziczenia schizofrenii, wykluczając model jednogenowy. Najbardziej słuszny wydaje się schemat oddziaływań wielu czynników dziedzicznych, na co wskazują wyniki analiz asocjacyjnych w skali genomu GWAS (ang. Genome-Wide Association Studies ) [ 44 ].
Gen DISC1 (ang. disrupted in schizophrenia type 1 ) był pierwszym, który analizowano w kontekście dziedziczenia schizofrenii. Badania rozpoczęto od analizy wielopokoleniowej szkockiej rodziny, u której obserwowano liczne zaburzenia psychiczne. Stwierdzono w ich wyniku związek translokacji na chromosomie 11 ze schizofrenią, zaburzeniem schizoafektywnym, zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i jednobiegunowym [ 45 ].
U 30-60% chorych czynnikiem wywołującym epizod zaburzeń są przyczyny egzogenne. Czynniki te dzielone są na somatyczne oraz psychiczne. Wśród pierwszej grupy wyróżnia się między innymi: poród, zaburzenia hormonalne, urazy czaszki, zażywanie leków α- adrenolitycznych oraz doustnej antykoncepcji. Do czynników drugiej kategorii należą stresujące wydarzenia życiowe, takie jak rozwód, śmierć bliskiej osoby, zmiana miejsca pracy, emigracja, awans w pracy czy niepowodzenia materialne. Podobnie jak w przypadku schizofrenii wspomniane wydarzenia pełnią rolę zdarzeń wyzwalających dla pojawienia się epizodów depresji i manii (jak mediatory prowokujące w koncepcji uwrażliwienia SCH) [ 1 ].
A. Beck opracował kognitywny model depresji (tzw. triada depresyjna Becka ), w którym założono wpływ negatywnego postrzegania własnej osoby na wystąpienie stanów depresyjnych. Pierwotne zaburzenia myślenia, objawiające się obniżoną samooceną, prowadzą do pojawienia się nastroju depresyjnego i lęku (zaburzenia wtórne). Model ten zakłada wzajemne oddziaływanie oraz indukcję zaburzeń pierwotnych i wtórnych, co może prowadzić do myśli i tendencji samobójczych oraz ocen nihilistycznych. Koncepcja triady depresyjnej Becka leży u podstaw psychoterapii poznawczej i jest coraz szerzej stosowana w leczeniu depresji [ 1 , 58 , 59 ].
Pewne typy osobowości predysponują do wystąpienia zaburzeń afektywnych. W przypadku BP są to: ekstrawersja (towarzyskość, impulsywność, nadmierna śmiałość), syntonia (zdolność do rozumienia uczuć oraz pragnień innych ludzi) oraz cyklotymia (łagodne wahania nastroju i aktywności). U osób z zaburzeniem afektywnym jednobiegunowym takimi cechami są: introwersja (cecha osobowości polegająca na zwróceniu się do wewnątrz, ku własnym przeżyciom), schizotymia (osobowość, w której występuje oschłość, nieprzystępność, nerwowość, nieufność wobec ludzi i skłonność do izolacji) oraz osobowość melancholiczna.
1.3.4. Genetyczne podłoże zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
Wiele badań stawiało sobie za cel określenie genetycznego podłoża zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Podobnie jak w przypadku schizofrenii uważa się, że schorzenie to jest wynikiem działania wielu genów, z których każdy ma częściowy wpływ na wystąpienie choroby. Odziedziczalność BP szacowana jest na około 60-85% [ 60 ].
Badania rodzin wskazują wyraźnie, że choroba występuje około dziesięć razy częściej u krewnych chorych niż w populacji ogólnej. Dodatkowo, u krewnych osób badanych z BP występuje około trzykrotnie wyższe ryzyko wystąpienia zaburzenia afektywnego
jednobiegunowego [ 12 , 60 ]. Podtypy zaburzenia afektywnego dwubiegunowego mają częściowo odrębne podłoże genetyczne. Ryzyko wstąpienia typu II jest podwyższone u krewnych pacjentów z diagnozą II typu BP. Analogiczna sytuacja zachodzi w przypadku typu I [ 61 ]. Pomimo wspominanych różnic, oba rodzaje schorzenia są zbliżone pod względem etiologii [ 62 ].
Geny kandydujące w BP związane są z neuroprzekaźnictwem, zwłaszcza dopaminergicznym i glutaminergicznym. Należą do nich: DISC1 [ 63 ], TPH2 (ang. tryptophan hydroxylase 2 , hydrolaza tryptofanowa 2), TPH1 [ 64 ], NRG1 oraz DAOA [ 63 ]. Rytmy dobowe zaliczane są do istotnych procesów z punktu widzenia patogenezy BP. Ich zaburzenia, a głównie zaburzenia snu, mogą prowadzić do wystąpienia objawów klinicznych [ 65 ]. Zaproponowano związek wariantów genów CLOCK [ 66 ] oraz BMAL1 [ 60 ] ze schorzeniem BP. Dodatkowo, wyniki analiz GWAS, które przeprowadzono na populacji niemieckiej, wskazały na związek z BP genu DGKH [ 67 ]. Z kolei ustalenia międzynarodowego konsorcjum Wellcome Trust Case-Control ( http://www.wtccc.org.uk/) wskazują na istotną rolę genów PALB2 , DCNT5 oraz NDUFAB1 [ 68 ], a wyniki metaanalizy wskazują na rolę genów ANK3 oraz CACNA1C [ 69 ]. Inne badania potwierdziły również znaczenie genu NCAN [ 70 ] w patogenezie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.
1.4. Geny kandydujące analizowane w poniższej pracy
1.4.1. Gen DISC
Zgodnie z informacjami zawartymi w bazie danych Gene , sekwencja DISC występuje u człowieka w postaci 23 izoform, które oznaczone są literami alfabetu łacińskiego. Najdłuższa z nich, oznaczona jako L (ang. long ) koduje białko o długości 854 aminokwasów, natomiast najkrótsza Es (ang. extremely short ) koduje cząsteczkę złożoną z 369 aa. Wszystkie białka kodowane przez gen DISC1 zlokalizowane są w cytoplazmie oraz w mitochondriach. Na etapie rozwoju embrionalnego oraz w wieku dojrzałym, DISC1 jest zaangażowany w regulację neurogenezy hipokampa [ 71 ] oraz bierze udział w tworzeniu sieci mikrotubul. Ponadto bierze on rolę w regulacji aktywności GSK3B (ang. Glycogen synthase kinase 3 beta , syntaza 3B glikogenu) oraz poziomu CTNNB1 (ang. catenin (cadherin- associated protein), beta 1 ). Reguluje on również ścieżkę przekazywania sygnałów AKT- mTOR, wpływając tym samym na tempo wzrostu neuronów. Oddziałując z innymi białkami
kontrolną. Analizie można poddać nie tylko obecność/brak choroby, ale także cechy ilościowe takie jak ciśnienie, czy poziom cukru we krwi. Badania mają na celu powiązanie zmienności genetycznej z obserwowanym fenotypem. Umożliwia to określenie, czy dany allel ma charakter protekcyjny (tj. występuje częściej u kontroli), czy też wykazuje związek z ryzykiem. Badania prowadzone są na poziomie genów kandydujących oraz całego genomu.
1.5.1. Markery używane w analizach asocjacyjnych: SNP oraz CNVs
Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów SNP (ang. single nucleotide polymorphism ) są używane jako markery w analizach asocjacji genetycznych. Spośród wszystkich SNP analizowanego genu wybierane są markery pozwalające na jednoznaczne rozróżnienie między haplotypami występującymi w danym regionie, czyli tzw. SNPy „flagowe” (ang. tagging SNP ). Haplotyp oznacza zestaw ściśle sprzężonych genów, zachowujących się jak pojedyncze allele. W wyborze optymalnego zestawu markerów do późniejszych analiz pomagają wyspecjalizowane algorytmy, takie jak Tagger, zaimplementowany w programie Haploview [ 74 ].
Rycina 2. Markery używane w analizach asocjacji (SNP) oraz ich związek z haplotypami. Na podstawie: [ 75 ].
Oprócz analiz SNP, możliwe jest również badanie zmian liczby kopii większych obszarów genomu (CNV ang. copy number variation ). Powstają one na drodze mikroduplikacji lub mikrodelecji fragmentów genomu o wielkości od kilkuset do kilku tysięcy par zasad. Najnowsze badania wskazują na rolę CNV w genetycznej podatności na schizofrenię i BP, innych schorzeń neurorozwojowych, chorobę Leśniowskiego-Crohna oraz cukrzycę typu 2 [ 76 , 77 ].
1.5.2. Badanie genów kandydujących typu case-control
W analizach typu case-control porównywane są częstości występowania alleli u osób posiadających badaną cechę (ang. cases ) z grupą kontrolną (ang. control ), która rekrutowana jest spośród niespokrewnionych ze sobą członków populacji. Dysponując wiedzą o rozkładzie alleli określa się, czy ma on charakter protekcyjny, czy też związany jest ze wzrostem ryzyka zachorowania. Geny do analiz wybierane są pod kątem potencjalnego związku z koncepcją etiologii schorzenia. W najprostszej postaci dokonuje się obliczenia częstości asocjacji u osób chorych i kontroli oraz określa się, czy różnica jest statystycznie istotna [ 78 ]. Wśród innych metod wyliczania asocjacji wyróżnia się test Fischera lub test trendu Cohrena-Armitrage’a. Chociaż opisywane podejście jest w wielu przypadkach prawidłowe, to może uniemożliwić znalezienie istotnych związków z nowymi, nieopisanych wcześniej genami. Poszukiwanie nowych genów, które mogą mieć związek z daną cechą, odbywa się na drodze analiz asocjacyjnych na poziomie genomu (GWAS).
1.5.3. Analizy asocjacyjne na poziomie genomu
Analizy asocjacyjne na poziomie genomu pozwoliły na weryfikację wcześniejszych teorii dotyczących genetycznego podłoża chorób złożonych oraz potwierdzenie asocjacji poszczgólnych genów z chorobą. Dzięki dużej liczbie SNP wymaganych do analiz GWAS (setki tysięcy SNP na próbkę o równomiernej dystrybucji w genomie), możliwe jest uchwycenie znacznego odsetka zmienności w badanej populacji [ 79 ]. Prócz badań zmienności, analizy GWAS pozwalają również na znajdowanie nowych genów zaangażowanych w etiologię schorzeń złożonych, czego przykładem jest opublikowane w 2011 roku studium dotyczące migreny [ 80 ].
Aby uniknąć nieprawidłowości w wynikach , zalecane jest następujące postępowanie [ 81 , 82 ]:
Chociaż powszechne warianty genetyczne nie zostały potwierdzone w analizach GWAS, to nie można przekreślić ich roli w etiologii schizofrenii. Umiarkowany sukces GWAS w SCH może wskazywać na ogromną heterogenność tego schorzenia zarówno na poziomie genetycznym, jak i klinicznym, co jest zgodne z wynikami poszukiwań sub-fenotypów. Wiele genów kandydujących wydaje się mieć związek z etiologią więcej niż jednego schorzenia psychiatrycznego i w każdym z nich prowadzą do wystąpienia odmiennych objawów klinicznych. Niewiele chorób ma równie złożone podłoże genetyczne co schizofrenia i prawdopodobnie wiele czynników zostanie jeszcze odkrytych [ 45 ]. Co więcej wydaje się, że wyniki analiz GWAS wyjaśniają jedynie część zmienności genetycznej, która odpowiedzialna jest za wystąpienie oraz nasilenie schorzenia [ 44 ].
1.5.3.2. Najważniejsze wnioski z analiz GWAS w schorzeniu afektywnym dwubiegunowym.
W wyniku szeregu analiz GWAS przeprowadzonych na danych pochodzących od grupy pacjentów z diagnozą BP wyciągnięto następujące wnioski [ 90 ] :
Jest to schorzenie poligenowe, co może oznaczać niewielką rolę każdego z genów z osobna. Dlatego chorzy są nosicielami większej liczby alleli związanych z ryzykiem w porównaniu z osobami zdrowymi. Prawdopodobieństwo zachorowania rośnie proporcjonalnie do ilości tych alleli. Najlepsze wyniki analiz GWAS nie zawsze wskazują jako najbardziej istotne geny, które poprzednio analizowano. U części alleli obserwowane jest zjawisko heterogeniczności. W takich przypadkach różne allele danego genu mogą prowadzić do wystąpienia danego fenotypu. Heterogeniczność może stanowić istotny czynnik pojawienia się chorób złożonych, w tym schorzenia afektywnego dwubiegunowego, co zaobserwowano w przypadku genu ANK3 [ 91 , 92 ]. Analizy GWAS w BP, podobnie jak w przypadku innych fenotypów złożonych, wykazały że znalezione warianty są jedynie małym odsetkiem całkowitej zmienności genetycznej. Wspomniane zjawisko nosi nazwę brakującej dziedziczności [ 93 ]. Analizy GWAS należy więc traktować jako początek drogi wiodącej do zrozumienia złożonych fenotypów. Dopiero poprzez powiązanie analiz GWAS z badaniami środowiskowymi możliwe będzie uzyskanie pełniejszego obrazu. W analizach chorób złożonych można również używać subfenotypów, co daje obiecujące wyniki w badaniach nad
rakiem piersi [ 94 ]. Pozwala to na zmniejszenie heterogenności nie tylko fenotypu, ale również genotypu. Takie podejście zalecane jest również w analizach case-control [ 93 ].
1.5.3.3. GWAS w obu schorzeniach Analiza GWAS przeprowadzona na grupie 3322 pacjentów oraz 3587 osób kontrolnych z obszaru Europy wykazała, że tysiące powszechnie występujących alleli stanowi czynnik ryzyka dla schizofrenii oraz schorzenia afektywnego dwubiegunowego. Wspomniany komponent genetyczny, chociaż złożony z wielu genów, w niewielkim stopniu wpływa na wystąpienie objawów wspomnianych schorzeń. Nie znaleziono związku czynnika z innymi chorobami, które nie mają podłoża psychicznego [ 87 ]. W innym badaniu przeprowadzonym na grupie 741 pacjentów ze schizofrenią, 1575 z BP oraz 1938 z depresją, stwierdzono asocjację SNP rs6484218 z podtypem II schorzenia afektywnego dwubiegunowego. Marker ten jest zlokalizowany w sąsiedztwie genu ADM (ang. adrenomedullin ). Jednocześnie wykazano plejotropowe działanie genu NPAS3 , który łączono już wcześniej ze schizofrenią, w powiązaniu ze schorzenie afektywnym dwubiegunowym [ 95 ]. Analiza z 2011 roku potwierdziła, że loci istotne na poziomie wymaganym przez GWAS przekraczają tradycyjne granice między chorobami w przypadku ZNF804A , CACNA1C czy regionu MHC [71].
W 2009 roku, w czasopiśmie Molecular Psychiatry , opublikowano pracę sugerującą zasadność jednoczesnego przeprowadzania analiz całogenowych GAS (ang. gene-wide analyses ) oraz GWAS. Dodatkowe badania, które koncentrują się na genach a nie na SNP, mogą ułatwić identyfikację asocjacji w przypadku wystąpienia kilku sygnałów w wynikach GWAS [ 96 ].
1.5.4. Statystyczne wyzwania analiz asocjacyjnych
Wyniki analiz GWAS, które opisane zostały w poprzednich paragrafach, wymagały zgromadzenia danych od tysięcy pacjentów oraz osób kontrolnych. Dodatkowo wykonane zostało genotypowanie tysięcy markerów w celu maksymalnego pokrycia genomu. W każdym badaniu wskazano na jeden lub maksymalnie na kilka istotnych markerów. W trakcie analiz GWAS oraz asocjacji typu case-control konieczne jest przeprowadzenie szeregu obliczeń, co wymaga stosowania korekcji dla wielokrotnego testowania.
1.5.5. Zalety i ograniczenia metod
Właściwy dobór pacjentów oaz grupy kontrolnej wpływa w znaczący sposób na prawidłowość i wiarygodność wyników analiz asocjacyjnych na poziomie populacji. Z tego
