Pobierz Genetyka człowieka 2 i więcej Prezentacje w PDF z Genetyka tylko na Docsity! Genetyka człowieka 2 Zaburzenia chromosomowe. Dziedziczenie wieloczynnikowe. Zaburzenia liczby i struktury chromosomów • Poliploidie, haploidia - u człowieka letalne • Aneuploidie - w większości letalne • Zaburzenia struktury • Translokacje • Inwersje • Delecje • Chromosomy koliste Trisomie autosomów • Trisomia 21 – zespół Downa • ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki • Częste poronienia samoistne (75%) • Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe • Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer • Odkrycie: 1958 - Marthe Gautier • niesłusznie przypisywane Jérôme Lejeune Trisomie autosomów • Trisomia 13 – zespół Patau • ~1/8000 – 1/120000 urodzeń • Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) • Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat • Trisomia 18 – zespół Edwardsa • 1/3000 – 1/8000 urodzeń • Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca • 5% szans na przeżycie 1 r. ż. Wiek matki a zespół Downa • W ok. 85% nondysjunkcja w oogenezie Wikimedia Commons Zaburzenia chromosomów płci - cięższe • XXY – zespół Klinefeltera • ~1/1000 chłopców • Długie ręce i nogi • 70% lekkie problemy rozwojowe i z uczeniem • Piersi (ginekomastia), żeński wzór owłosienia, bezpłodność Zaburzenia chromosomów płci - lekkie • XXX • Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów • Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost • ~1/1000 dziewczynek • bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) • XYY • Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp • ~1/1000 chłopców • Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu • Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe Geny i osobowość • Przypadek kariotypu XYY • Zaburzenie liczby chromosomów • Występuje u ~1/1000 mężczyzn • >80% nie ma żadnych objawów i nie szuka porady genetycznej • Badania z lat 60.-70. - postulowana korelacja z agresją, skłonnością do brutalnych zbrodni, itp. • Na podstawie badań osadzonych w jednym zakładzie psychiatrycznym dla niebezpiecznych przestępców (Wielka Brytania) Cechy wieloczynnikowe Różnorodność genetyczna człowieka • Projekt “1000 genomów” – poszukiwanie różnic w genomach różnych ludzi (2500 osób) • Dane (2015): • 84,7 mln. miejsc zmiennych (SNP) • 3,6 mln. indeli • 60 000 wariantów strukturalnych (duże delecje/insercje, rearanżacje) • Więcej nukleotydów, niż w całym genomie drożdży IGSR: The International Genome Sample Resource
Providing ongoing support for the 1000 Genomes Project data
About Data ortal Analysis Contact Browser
IGSR and the 1000 Genomes Project
Greenland Announcements
Finland Ń IGSR Sample Collection Principles
Iceland Sweden
Nowy © Russia 1000 Genomes Project Publications
United
Canada Kmgdom
Poland 5
Germany Ukraine OCTEM File formats
r: = Mongolia
orth United States NarE o o Takej | © mA Ni Software tools
cific O s China South korea © Pa
SZR Atlantic iraq pan tb Oc
te Ocean r
RE Algeria Libya Egypt Pakist
Mexico Saudi Arabia india
O © za ©. © g, © Download data
O O Mali_|cf Niger Sudan e
Venezuela O to” Ethiopia [© e User survey
co a
a r
DR Congo O
Indonesia P .
Brazi Tenzapia "Guinea Twitter
"mm Angola
Bolivia
lewoz dł... Madagascar Indian
South Chie South oRewana Ocean ASUORA
Pacific Atlantic
Ocean Ocean South Africa
Argentna New
Zealand
Populations: O) - African; © - American; ©) -EastAsian; © - European; (© - South Asian;
The International Genome Sample Resource (IGSR) was established to ensure the ongoing usability of data generated by the 1000
Genomes Project and to extend the data set. More information is available about the IGSR. http :/ANWW. intern ation algen om | . O rg/
Metody badania • Mikromacierze - panele znanych SNP • zaleta: standaryzacja • Sekwencjonowanie • zaleta: wykrywanie alleli bardzo rzadkich Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Kassemann & Pääbo, 2002, J. Int. Med. 251:1-18 Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Kassemann & Pääbo, 2002, J. Int. Med. 251:1-18 Jak dziedziczą się cechy człowieka? • Mendlowskie - jeden gen = jedna cecha • znamy wiele chorób, które tak się dziedziczą, ale są to choroby rzadkie • tylko pojedyncze przykłady cech zmienności prawidłowej • Wieloczynnikowe - zależą od współdziałania wielu (setek, tysięcy) genów i środowiska • praktycznie wszystkie aspekty zmienności prawidłowej • większość często występujących chorób Cechy wieloczynnikowe
ENVIRONMENT
HAFMOPHNHILIA 00). 14 ALLA AE STROKI CARDIO LUNG MOTOR
e + e 5 e CANCER HI
PCZPA ANCER DISEASE DIABETES VASCULAR o k.. mm
żab BREAST DISEASE SKIN )CIDEN
FIBROSIS CANCER ASTHMA CANCER
Na przykład wzrost • W determinowaniu wzrostu człowieka bierze udział około 200 genów Defekty a zmienność prawidłowa • To, że mutacja jakiegoś pojedynczego genu całkowicie zaburza działanie jakiegoś systemu nie oznacza, że • jest on jedynym czynnikiem odpowiadającym za ten system • odgrywa on istotną rolę w prawidłowej (populacyjnej) zmienności tej cechy Cechy wieloczynnikowe • Częste choroby, odziedziczalna część ryzyka • np. nowotwory (nie dziedziczne) • choroby serca i układu naczyniowego • cukrzyca • choroby psychiczne • Prawidłowa zmienność fenotypowa • Za odziedziczalność muszą też odpowiadać częste warianty sekwencyjne (częste polimorfizmy) Cechy wieloczynnikowe a mendlowskie Mendlowskie Wieloczynnikowe Proste dziedziczenie, allele pojedynczych genów, wysoka penetracja Złożone dziedziczenie: wiele czynników (genetycznych i środowiskowych), każdy z nich osobno ma niską penetrację Mutacja powoduje chorobę Polimorfizymy genów wpływają na ryzyko (zwiększają albo zmniejszają) Badanie: analiza sprzężeń, sekwencjonowanie Badanie: metody statystyczne, głównie nieparametryczne Rzadkie choroby Wiele częstych chorób i cech prawidłowych Odziedziczalność • Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem • Odziedziczalność (H2): proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji • Niekiedy wyróżniana odziedziczalność sensu stricto (h2): rola addytywnych czynników genetycznych • Odziedziczalność GWAS: wyjaśniana przez polimorfizmy nukleotydowe w populacji Różnice między odziedziczalnością a ryzykiem indywidualnym • Mutacje BRCA1 i BRCA2 odpowiadają za ~5% przypadków raka piersi • odziedziczalność w populacji jest nieznaczna • Osoby z mutacjami: istotny wzrost ryzyka zachorowania Odziedziczalność - oszacowanie • badania bliźniąt • monozygotyczne (MZ) vs. dizygotyczne (DZ) • agregacja rodzinna • częstość objawów u krewnych I stopnia przewyższa obserwowaną u dalszych krewnych i osób niespokrewnionych Nieporozumienia dotyczące odziedziczalności • Nie jest to własność cechy ani osobnika, tylko populacji • zależy od struktury populacji, środowiska itp. • W populacji jednolitej genetycznie (klony) całość zmienności cechy jest spowodowana zmianami środowiska - 0% odziedziczalności • wzrost: odziedziczalność zależy od dobrobytu populacji (wysoka w populacjach dobrze odżywionych, niska w czasach głodu) Agregacja rodzinna • Czy cecha występuje częściej u krewnych osób mających tę cechę Agregacja rodzinna • Choroby afektywne (ostre cykliczne zaburzenia nastroju) • jednobiegunowa (epizody depresyjne) • dwubiegunowa (epizody maniakalne i depresyjne) Agregacja rodzinna • Przykładowe wartości λS • Choroby mendlowskie: • mukowiscydoza: 0,25/0,0004 = 500 • choroba Huntingtona: 0,5/0,0001 = 5000 • Choroby wieloczynnikowe • autyzm: ~ 110 • stwardnienie rozsiane: ~25 • schizofrenia: ~10 • cukrzyca typ I (IDDM): ~15 • cukrzyca typ II (NIDDM): ~3,5 Asocjacja • Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji • Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową? • Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną? • Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”?